专利名称：一种药物组合物及其制备工艺和应用的制作方法
技术领域：
本发明属于动物保健和兽药领域，具体涉及一种含有阿莫西林的药物组合物及其制备工艺和应用。
背景技术：
抗生素在动物疾病预防与治疗过程中的大量不科学使用，导致了细菌对常用抗生素的敏感性越来越低。细菌则通过多种途径对抗生素产生耐药性，其中以产生β_内酰胺酶，水解青霉素、头孢类药物等中的内酰胺环为主。使用内酰胺酶抑制剂可大大提高某些β_内酰胺类抗生素的抗菌活性，并扩大抗菌谱。
王红宁教授于1999年至2011年间，在对我国西部地区规模化猪场的细菌耐药性检测中发现，细菌对四环素类、青霉素类、大环内酯类、氟喹诺酮类、氯霉素类药物的平均耐药率高达 91%、85. 8%,83. 8%,54. 15%、51. 8%
阿莫西林，即羟氨苄西林，是一种最常用的青霉素类β_内酰胺类广谱抗生素，为白色粉末，半衰期约为61. 3min。阿莫西林在酸性条件下稳定，胃肠道吸收率达90%，其杀菌作用强，能迅速穿透细胞膜，是目前用于治疗动物呼吸系统疾病、猪副嗜血杆菌病及产后感染的最佳药物之一。但阿莫西林容易受到体内内酰胺酶的攻击而水解，阿莫西林的有效血药浓度降低，导致各种细菌对阿莫西林的耐药性不断增加。因此，单用阿莫西林对治疗各种疾病越来越达不到预期的效果。克拉维酸钾为β -内酰胺酶抑制剂，可与β -内酰胺酶结合生成不可逆的结合物，本身抗菌活性较弱。克拉维酸钾配合阿莫西林可显著提高阿莫西林的抗菌活性及其对细胞膜的穿透能力，疗效可增加几倍甚至几十倍，并可使耐药菌株对药物恢复敏感。氨溴索为目前临床上使用最为广泛的祛痰剂，能刺激呼吸道界面活性剂的形成及调节浆液性与粘液性的分泌，可同时改进呼吸道纤毛区与无纤毛区的消除作用，降低痰液及纤毛的粘着力，进一步使痰容易咳出，且减轻咳嗽的现象。但其本身没有抗菌作用。发明人通过研究发现，氨溴索与阿莫西林、克拉维酸钾联用，可提高阿莫西林在支气管和肺部组织中的浓度，提高抗菌效果。但迄今尚未见有关三者联合的复方制剂的报道。
发明内容
本发明的目的是针对上述技术问题，提供一种抗菌效果更好、使用更方便的阿莫西林复方制剂；所述阿莫西林复方制剂对动物呼吸系统传染性疾病，如猪传染性胸膜肺炎、副猪嗜血杆菌病的治疗效果明显优于阿莫西林单方制剂；而且所述复方制剂配方合理、科学，与阿莫西林的单方制剂比较，提高了阿莫西林的生物利用度，减少了其用量，更加安全。为了达到上述目的，本发明采用如下技术方案
一种药物组合物，包括以下重量份的组分
阿莫西林5-15重量份,克拉维酸钾1-5重量份,盐酸氨溴索1-5重量份。本发明所述的药物组合物，还包括药学上可以接受的辅料75-93重量份。所述药学上可以接受的辅料优选无水葡萄糖。作为本发明的一种优选实施例，所述的药物组合物包括以下重量份的组分
阿莫西林10重量份，克拉维酸钾2. 5重量份，盐酸氨溴索2重量份。上述的药物组合物，还包括药学上可以接受的辅料85. 5重量份。所述药学上可以接受的辅料优选无水葡萄糖。本发明的另一个目的是提供上述药物组合物，在制备治疗动物呼吸道传染性疾病的药物中的应用。所述动物呼吸道传染性疾病包括猪传染性胸膜肺炎和副猪嗜血杆菌病。本发明还提供一种复方阿莫西林可溶性粉的制备方法，所述复方阿莫西林可溶性 粉由如下组分构成
阿莫西林5-15重量份，克拉维酸钾1-5重量份，盐酸氨溴索1-5重量份，无水葡萄糖75-93重量份。上述组分的优选构成为
阿莫西林10重量份，克拉维酸钾2. 5重量份，盐酸氨溴索2重量份，无水葡萄糖85. 5重量份。所述复方阿莫西林可溶性粉的制备方法包括如下步骤
(1)将所述重量份的阿莫西林、克拉维酸钾、盐酸氨溴索及无水葡萄糖分别过筛，备用；
(2)称取已过筛好的所述重量份的阿莫西林、克拉维酸钾、盐酸氨溴索及约三分之一所述重量份的无水葡萄糖按照等量递加原则充分混合均匀，得到混合物I ;
(3)再将剩余已过好筛的无水葡萄糖加入到所述混合物I中，充分混合均匀，出料，过筛，即得。本发明所述药物组合物，可以通过口服、非肠道、吸入式喷雾等多种方式给药，优选的是口服给药。口服用的药物组合物，可以是任一种可以接受的制剂，包括但不限于可溶性粉、水溶液、片剂、胶囊等，优选的是可溶性粉。口服用药物组合物，可以选用的药学上可以接受的辅料，包括无水葡萄糖、可溶性淀粉、乳糖等，优选的是无水葡萄糖。本发明所述的药物组合物，阿莫西林为β -内酰胺类抗菌药，克拉维酸钾为β -内酰胺酶抑制剂，盐酸氨溴索为肺部前体引药;三者合理配比，使所述药物组合物具有三重功效
1、克拉维酸钾抑制耐药细菌产生的β-内酰胺酶，减少耐药细菌对阿莫西林的分解，使耐药菌恢复对阿莫西林的敏感性；同时提高并维持阿莫西林的血药浓度；从而提高所述组合物的疗效；
2、盐酸氨溴索使阿莫西林在肺部富集，提高阿莫西林对肺部疾病治疗的效果；
3、盐酸氨溴索快速缓解动物，如猪因痰液过多引起的呼吸困难，促进机体恢复；
本发明所述药物组合物，与阿莫西林单方制剂相比，治疗效果更好，见效更快；同时可以避免养殖户盲目用药致抗生素滥用及药物浪费。本发明所述复方阿莫西林可溶性粉使用方便。口服给药后，经药代动学考察，阿莫西林半衰期较阿莫西林单方制剂延长，有效血药浓度维持时间长。本发明所述药物复合物和阿莫西林单方制剂的药代动力学对比研究
试验用动物30日龄的健康猪
试验用药物1) 10%复方阿莫西林可溶性粉
称取阿莫西林10kg、克拉维酸钾2. 5kg、盐酸氨溴索2kg及无水葡萄糖85. 5kg,分别过筛，备用。将阿莫西林IOkg与无水葡萄糖IOkg加入小型V型混合机混合5min,继续加入无水葡萄糖20kg混合5min得A料；将克拉维酸钾2. 5kg与无水葡萄糖2. 5kg加入小型V型混合机混合5min得B料；将盐酸氨溴索2kg与无水葡萄糖2kg加入小型V型混合机混合5min得C料，将A、B、C三者加入较大的V型混合机混合20min，得到混合物I ;将剩余无水葡萄糖51kg加入所述混合物I中，于二维混合机中充分混合30分钟，即得。2) 10%阿莫西林可溶性粉
阿莫西林IOkg与无水葡萄糖90kg混合均勻，即得。试验方法将40头30日龄健康猪随机分成4组，实验前禁食一夜，然后，1、2组分别给所述10%复方阿莫西林可溶性粉拌料内服，猪每IOOkg饲料添加本品50g。3、4组分别给所述10%阿莫西林可溶性粉拌料内服，猪每IOOkg饲料添加本品50g。给药后于O. 25、
O.5、1.0、1.5、2. 0、3. 0、4. 0、5. 0、7. O h各取猪耳静脉血约4 ml，置试管中，血样经处 理后用高效液相色谱(HPLC)法检测其中阿莫西林的浓度。试验结果所述10%复方阿莫西林可溶性粉和10%阿莫西林可溶性粉的血药浓度-时间曲线分别见附图I和2。所述10%复方阿莫西林可溶性粉的主要药代参数中，阿莫西林在猪体内达到最大血药浓度的时间(Tmax)为2. 0h，药峰浓度(Cmax)为11. 2-12. 8 μ g/ml，药物的半衰期(T1/2)为I. 4h。所述10%阿莫西林可溶性粉的主要药代参数中，阿莫西林在猪体内达到最大血药浓度的时间(Tmax)为I. 2h，药峰浓度(Cmax)为7. 9-9. I μ g /ml,药物的半衰期(T1/2)为O. 92h。试验结论试验结果证明，与阿莫西林单方制剂相比，复方阿莫西林可溶性粉延长了阿莫西林的半衰期，使有效血药浓度维持更长时间。本发明所述的兽用复方阿莫西林可溶性粉的制备方法工艺简单，容易实现。
图I是10%复方阿莫西林可溶性粉的血药浓度-时间曲线。图2是10%阿莫西林可溶性粉的血药浓度-时间曲线。
具体实施例方式以下结合具体实施例对本发明做详细说明。实施例I 5%复方阿莫西林可溶性粉I
(I)称取阿莫西林5kg、克拉维酸钾5kg、盐酸氨溴索5kg及无水葡萄糖85kg,分别过80目筛，备用。(2)取筛好的阿莫西林与克拉维酸钾于V型混合机中充分混合20分钟，取筛好的盐酸氨溴索加入上述混合物中于V型混合机充分混合20分钟。(3)再将筛好的无水葡萄糖加入到上述阿莫西林、克拉维酸钾及盐酸氨溴索的混合物中，于二维混合机中充分混合30分钟，出料，分装，得到所述5%复方阿莫西林可溶性粉。实施例2 5%复方阿莫西林可溶性粉II
(I)称取阿莫西林5kg、克拉维酸钾1kg、盐酸氨溴索Ikg及无水葡萄糖93kg,分别过80目筛，备用。(2)取筛好的阿莫西林5kg与无水葡萄糖5kg加入小型V型混合机混合5min，继续加入无水葡萄糖IOkg混合5min得A料；将克拉维酸钾Ikg与无水葡萄糖Ikg加入小型V型混合机混合5min得B料；将盐酸氨溴索Ikg与无水葡萄糖Ikg加入小型V型混合机混合5min得C料，将A、B、C三者加入较大的V型混合机混合20min，得到混合物I ;
(3)再将筛好的剩余的无水葡萄糖加入到上述混合物I中，于较大的V型混合机中充分混合30分钟，出料，分装，得到所述5%复方阿莫西林可溶性粉II。实施例3 5%复方阿莫西林可溶性粉III
(O称取阿莫西林5kg、克拉维酸钾5kg、盐酸氨溴索Ikg及玉米淀粉89kg,分别过80目筛，备用。(2)取筛好的阿莫西林与克拉维酸钾于V型混合机中充分混合20分钟，取筛好的盐酸氨溴索加入上述混合物中于V型混合机充分混合20分钟。
(3)再将筛好的玉米淀粉加入到上述阿莫西林、克拉维酸钾及盐酸氨溴索的混合物中，于二维混合机中充分混合30分钟，出料，分装，得到所述5%复方阿莫西林可溶性粉III。实施例4 5%复方阿莫西林可溶性粉IV
(I)称取阿莫西林5kg、克拉维酸钾1kg、盐酸氨溴索5kg及无水葡萄糖89kg,分别过80目筛，备用。(2)取筛好的阿莫西林5kg与无水葡萄糖5kg加入小型V型混合机混合5min，继续加入无水葡萄糖IOkg混合5min得A料；将克拉维酸钾Ikg与无水葡萄糖Ikg加入小型V型混合机混合5min得B料；将盐酸氨溴索5kg与无水葡萄糖5kg加入小型V型混合机混合5min得C料，将A、B、C三者加入较大的V型混合机混合20min，得到混合物I ;
(3)再将筛好的剩余的无水葡萄糖加入到上述混合物I中，于较大的V型混合机中充分混合30分钟，出料，分装，得到5%复方阿莫西林可溶性粉IV。
实施例5 10%复方阿莫西林可溶性粉I
(O称取阿莫西林10kg、克拉维酸钾5kg、盐酸氨溴索5kg及无水葡萄糖80kg,分别过80目筛，备用。(2)取筛好的阿莫西林IOkg与无水葡萄糖IOkg加入小型V型混合机混合5min，继续加入无水葡萄糖20kg混合5min得A料；将克拉维酸钾5kg与无水葡萄糖5kg加入小型V型混合机混合5min得B料；将盐酸氨溴索5kg与无水葡萄糖5kg加入小型V型混合机混合5min得C料，将A、B、C三者加入较大的V型混合机混合20min，得到混合物I ;
(3)再将筛好的剩余的无水葡萄糖加入到上述混合物I中，于较大的V型混合机中充分混合30分钟，出料，分装，得到10%复方阿莫西林可溶性粉I。实施例6 10%复方阿莫西林可溶性粉II
(I)称取阿莫西林10kg、克拉维酸钾5kg、盐酸氨溴索Ikg及玉米淀粉84kg,分别过80目筛，备用。(2)取筛好的阿莫西林与克拉维酸钾于V型混合机中充分混合20分钟，取筛好的盐酸氨溴索加入上述混合物中于V型混合机充分混合20分钟。(3)再将筛好的玉米淀粉加入到上述阿莫西林、克拉维酸钾及盐酸氨溴索的混合物中，于二维混合机中充分混合30分钟，出料，分装，得到10%复方阿莫西林可溶性粉II。实施例7 10%复方阿莫西林可溶性粉III
(O称取阿莫西林10kg、克拉维酸钾1kg、盐酸氨溴索5kg及无水葡萄糖84kg,分别过80目筛，备用。
(2)取筛好的阿莫西林与克拉维酸钾于V型混合机中充分混合20分钟，取筛好的盐酸氨溴索加入上述混合物中于V型混合机充分混合20分钟。(3)再将筛好的无水葡萄糖加入到上述阿莫西林、克拉维酸钾及盐酸氨溴索的混合物中，于二维混合机中充分混合30分钟，出料，分装，得到10%复方阿莫西林可溶性粉III。实施例8 10%复方阿莫西林可溶性粉IV
(O称取阿莫西林10kg、克拉维酸钾1kg、盐酸氨溴索Ikg及无水葡萄糖88kg,分别过80目筛，备用。(2)取筛好的阿莫西林IOkg与无水葡萄糖IOkg加入小型V型混合机混合5min，继续加入无水葡萄糖20kg混合5min得A料；将克拉维酸钾Ikg与无水葡萄糖Ikg加入小 型V型混合机混合5min得B料；将盐酸氨溴索Ikg与无水葡萄糖Ikg加入小型V型混合机混合5min得C料，将A、B、C三者加入较大的V型混合机混合20min，得到混合物I ;
(3)再将筛好的剩余的无水葡萄糖加入到上述混合物I中，于较大的V型混合机中充分混合30分钟，出料，分装，得到10%复方阿莫西林可溶性粉IV。实施例9 5%复方阿莫西林可溶性粉V
(I)称取阿莫西林5kg、克拉维酸钾2kg、盐酸氨溴索2kg及无水葡萄糖91kg,分别过80目筛，备用。(2)取筛好的阿莫西林与克拉维酸钾于V型混合机中充分混合20分钟，取筛好的盐酸氨溴索加入上述混合物中于V型混合机充分混合20分钟。(3)再将筛好的无水葡萄糖加入到上述阿莫西林、克拉维酸钾及盐酸氨溴索的混合物中，于二维混合机中充分混合30分钟，出料，分装，得到5%复方阿莫西林可溶性粉V。实施例10 5%复方阿莫西林可溶性粉VI
(I)称取阿莫西林5kg、克拉维酸钾2. 5kg、盐酸氨溴索2kg及无水葡萄糖90. 5kg,分别过80目筛，备用。(2)取筛好的阿莫西林5kg与无水葡萄糖5kg加入小型V型混合机混合5min，继续加入无水葡萄糖IOkg混合5min得A料；将克拉维酸钾2. 5kg与无水葡萄糖2. 5kg加入小型V型混合机混合5min得B料；将盐酸氨溴索2kg与无水葡萄糖2kg加入小型V型混合机混合5min得C料，将A、B、C三者加入较大的V型混合机混合20min，得到混合物I ;
(3)再将筛好的剩余的无水葡萄糖加入到上述混合物I中，于二维混合机中充分混合30分钟，出料，分装，得到本发明的复方阿莫西林可溶性粉。实施例11 10%复方阿莫西林可溶性粉V
(O称取阿莫西林10kg、克拉维酸钾4kg、盐酸氨溴索2kg及无水葡萄糖84kg,分别过80目筛，备用。(2)取筛好的阿莫西林与克拉维酸钾于V型混合机中充分混合20分钟，取筛好的盐酸氨溴索加入上述混合物中于V型混合机充分混合20分钟。(3)再将筛好的无水葡萄糖加入到上述阿莫西林、克拉维酸钾及盐酸氨溴索的混合物中，于二维混合机中充分混合30分钟，出料，分装，得到10%复方阿莫西林可溶性粉V。实施例12 10%复方阿莫西林可溶性粉VI
(O称取阿莫西林10kg、克拉维酸钾2. 5kg、盐酸氨溴索2kg及无水葡萄糖85. 5kg,分别过80目筛，备用。
(2)取筛好的阿莫西林IOkg与无水葡萄糖IOkg加入小型V型混合机混合5min，继续加入无水葡萄糖20kg混合5min得A料；将克拉维酸钾2. 5kg与无水葡萄糖2. 5kg加入小型V型混合机混合5min得B料；将盐酸氨溴索2kg与无水葡萄糖2kg加入小型V型混合机混合5min得C料，将A、B、C三者加入较大的V型混合机混合20min，得到混合物I ;
(3)再将筛好的剩余的无水葡萄糖加入到上述混合物I中，于较大的V型混合机中充分混合30分钟，出料，分装，得到10%复方阿莫西林可溶性粉VI。对比例
通过以下动物药效实验，说明本发明所述复方阿莫西林的疗效 I.受试动物
随机选取有气喘、咳嗽、腹式呼吸症状、且自体内离出胸膜肺炎放线杆菌、副猪嗜血杆 菌的仔猪150头，体重在30 50kg。2.受试药物
1)本发明实施例12制备的10%复方阿莫西林可溶性粉VI；
2)10%阿莫西林可溶性粉将阿莫西林10份与90粉无水葡萄糖混合均匀即得；
3)无水葡萄糖粉(江西元旺实业有限公司)。3.试验方法
将入选的150头患病猪按体重随机分为三组，每组50头。对临床症状的严重程度进行等级评价。各组给药方式和剂量详见表1，连续给药7天，最后一天记录每头猪的体重，并再次对临床症状的严重程度进行等级评价，计算各组平均增重(kg)以及治愈率。结果见表I。表I
miI动物I剂量/给药方式I平均增I临床症状严I临床症状严重I治愈率
_( )__重(kg)重(Id) 程度(7d) (%)_
空白组(无水品~拌料内服，猪每IOOkg饲料添加本品O. 54 ~~28. 7
葡萄糖)__50g混匀连续使用7天_____
复方阿莫西&~拌料内服，猪每IOOkg饲料添加本品1.37 ~-76. I
林可溶性粉_50g混匀连续使用7天_____
阿莫西林可50 拌料内服，猪每IOOkg饲料添加本品I. 22 +++ + 62.4溶性粉|50g混勻连续使用7天______
注其中按临床的严重程度分4个等级评价(_为正常、+为轻度、++中度、+++较严重)
4.试验结果
本试验结果经统计分析后显示，与对照组比较，所述10%复方阿莫西林可溶性粉VI和10%阿莫西林可溶性粉都可极显著提高治愈率，显著改善临床症状严重程度，但治疗结束时，复方阿莫西林可溶性粉组的临床症状全部消失，治愈率明显高于阿莫西林可溶性粉组，且体重平均增重高于阿莫西林可溶性粉组。5.试验结论
与同剂量的阿莫西林单方制剂相比，本发明所述的复方阿莫西林可溶性粉的疗效更好，显示克拉维酸钾和盐酸氨溴索对阿莫西林起到了协同增效的作用。
权利要求
1.ー种药物组合物，包括以下重量份的组分 阿莫西林5-15重量份,克拉维酸钾1-5重量份,盐酸氨溴索1-5重量份。
2.根据权利要求I所述的药物组合物，其特征在于还包括药学上可以接受的辅料75-93重量份。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于所述药学上可以接受的辅料为无水葡萄糖、乳糖、元明粉、可溶性淀粉。
4.根据权利要求I所述的药物组合物，其特征在于包括以下重量份的组分 阿莫西林10重量份，克拉维酸钾2. 5重量份，盐酸氨溴索2重量份。
5.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于还包括药学上可以接受的辅料85. 5重量份。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于所述药学上可以接受的辅料为无水葡萄糖、乳糖、元明粉、可溶性淀粉。
7.权利要求I至6任一所述的药物组合物，在制备治疗动物呼吸道传染性疾病的药物中的应用。
8.根据权利要求3所述的应用，其特征在于；所述动物呼吸道传染性疾病包括猪传染性胸膜肺炎、副猪嗜血杆菌病。
9.一种复方阿莫西林可溶性粉的制备方法，其特征在于所述复方阿莫西林可溶性粉的配方组成为 阿莫西林5-15重量份，克拉维酸钾1-5重量份，盐酸氨溴索1-5重量份，无水葡萄糖75-93重量份； 所述制备方法包括如下步骤 (1)将所述重量份的阿莫西林、克拉维酸钾、盐酸氨溴索及无水葡萄糖分别过筛，备用； (2)称取已过筛好的所述重量份的阿莫西林、克拉维酸钾、盐酸氨溴索及约三分之一所述重量份的无水葡萄糖按照等量递加原则充分混合均匀，得到混合物I ; (3)再将已过好筛的剩余的无水葡萄糖加入到所述混合物I中，充分混合均匀，出料，过筛，即得。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于所述复方阿莫西林可溶性粉的配方组成为 阿莫西林10重量份，克拉维酸钾2. 5重量份，盐酸氨溴索2重量份，无水葡萄糖85. 5重量份。
全文摘要
本发明公开了一种药物组合物，包括以下重量份的组分阿莫西林5-15重量份，克拉维酸钾1-5重量份，盐酸氨溴索1-5重量份；还公开求了所述药物组合物无在制备治疗动物呼吸道传染性疾病，尤其是猪传染性胸膜肺炎、副猪嗜血杆菌病的药物中的应用。本发明还公开了一种复方阿莫西林可溶性粉的制备方法，所述复方阿莫西林可溶性粉的配方组成为阿莫西林5-15重量份，克拉维酸钾1-5重量份，盐酸氨溴索1-5重量份，无水葡萄糖75-93重量份；以等量递增原则将上述各原料混合均匀，即得。本发明所述的药物组合物，配方合理、科学，与阿莫西林的单方制剂比较，可提高阿莫西林的生物利用度，减少耐药，提高疗效。
文档编号A61K31/137GK102846605SQ201210274070
公开日2013年1月2日 申请日期2012年8月3日 优先权日2012年8月3日
发明者虞枫, 张文武, 温福华, 程玉祥 申请人:九江大成制药有限公司