甘氨酸转运子-1抑制剂的制作方法

专利名称：：甘氨酸转运子-1抑制剂的制作方法
技术领域：
：本发明提供是甘氨酸转运子1(以下称作GIyT-I)抑制剂和因此可用于治疗可通过抑制GIyTl而治疗的疾病如与精神分裂症有关的认知病症,ADHD(注意力欠缺机能亢进病症),MCI(轻度认知损害),和类似疾病的化合物。还提供了包含这些化合物的药物组合物和用于制备这些化合物的方法。
背景技术：
：甘氨酸是哺乳动物CNS中的一种主要的抑制性神经转运者,而且用作内原性强制共激动剂与谷氨酸盐用于活化N-曱基-D-门冬氨酸盐(NMDA)受体。甘氨酸的突触作用通过位于神经元和神经胶质膜中的高亲合性转运子的活性而终止。1型甘氨酸转运子(GIyTl)在兴奋突触水平上涉及甘氨酸再摄取过程。GIyTl的阻断增加在兴奋突触上的甘氨酸浓度,因此增强NMDA神经转运。因为精神分裂症与前额皮层和海马之类的大脑区域中的NMDA受体的功能不良有关,GIyTl的抑制剂可复原正常NMDA转运和这样减少精神分裂症症状。除了精神分裂症,GIyTl抑制剂可用于其特征在于受损的NMDA转运,如泛认知欠缺(包括MCI)和阿耳茨海默氏疾病的其他病况。现有的精神分裂症疗法仅在治疗该疾病的正面症状方面是有效力的。主要靶向骄胝体多巴胺体系的现有药物不能改善负面症状,包括平坦情感,不合群以及认知欠缺。因此,用于精神分裂症的新型治疗需要具体地改善与该疾病有关的负面症状和认知欠缺。本发明满足该要求和相关要求。本发明的综述-方面,本发明涉及具有结构式(I)的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>(I)其中n是整数l至3;R^和R"独立地选自氢,烷基,卣代烷基,烷氧基,由代烷氧基，芳基,杂芳基,环烷基,或杂环基,其中前述环视需要被独立地选自烷基,面代，卣代烷基,烷氧基,卣代烷氧基,羟基,氰基,单取代氨基,或二取代氨基的Ra,Rb,或Re取代;或W和I^在连接到同一碳上时可共同形成氧代基团;或R^和R在连接到同一碳上时,可共同形成环烷基或单环饱和杂环基,得到螺环,其中环烷基或单环饱和杂环基可视需要被独立地选自烷基,烷氧基,氟,氟烷基,氟烷氧基,羟基,单取代氨基,或二取代氨基的Rd,Re,或Rf取代;或R^和R在连接到哌。秦环的碳原子2和5或3和6位上时,可共同形成-d-C3-亚烷基链，其中亚烷基链中的一个碳原子视需要被替换为"^11-,-0-，-3(0)11-(其中11是氢或烷基和11是0-2)和进一步其中亚烷基链中的一个或两个氢原子可视需要用一个或两个烷基取代；113,114和115独立地是氢,烷基,氟,或氟烷基;和A—和A一独立地是芳基,杂芳基,环烷基,或杂环基,其中每一前述环视需要被Rg，Rh或W取代,其中Rg是烷基,-OC-R、其中W是芳基或杂芳基),卣代,卣代烷基,卣代烷氧基,烷基硫代,氰基，烷氧基,氨基,单取代氨基,二取代氨基,磺酰基,酰基,羧基,烷氧基羰基,羟基烷基,烷氧基烷基,氨基烷基:羟基烷氧基,烷氧基烷氧基,氨基烷氧基,氨基磺酰基,氨基羰基,或酰基氨基和Rh和R'独立地选自烷基,闺代,自代烷基,自代烷氧基,烷基硫代,氰基,烷氧基,氨基,单取代氨基,二取代氨基,磺酰基,酰基,羧基,烷氧基羰基,羟基烷基,烷氧基烷基,氨基烷基,鞋基烷氧基,烷氧基烷氧基,氨基烷氧基,氨基磺酰基,氨基羰基,酰基氨基,芳基,杂芳基,环烷基,或杂环基,其中R^Rh或r;中的芳族或脂环族环视需要被独立地选自烷基,卣代,卣代烷基,卣代烷氧基,烷基硫代,氰基,烷氧基,氨基,单取代氨基,二取代氨基,磺酰基,酰基,羧基，烷氧基羰基,羟基烷基,烷氧基烷基,氨基烷基,羟基烷氧基,烷氧基烷氧基,氨基烷氧基,氨基磺酰基,氨基羰基,或酰基氨基的RJ,Rk或Ri取代;或其药物可接受盐，前提是具有结构式(1)的化合物不是2-(4-二苯曱基哌嗪-1-基)乙酸,2-(4-((4-氯苯基)(苯基)曱基)哌嗪-l-基)乙酸,2-((2R,SS)-4-((RH4-(lH-四唑-S-基)苯基)(3-羟基苯基)曱基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)乙酸,或2-((211,58)-4-((11)-(4-氰基苯基)(3-羟基苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-l-基)乙酸。在一些实施方案中,具有结构式(I)的化合物具有下式结构R5R4C02H.N、R1r、2其中W和r独立地选自氲,烷基,卣代烷基,烷氧基,卣代烷氧基。芳基,杂芳基,环烷基,或杂环基,其中前述环视需要被独立地选自烷基,卣代,卣代烷基,烷氧基,卣代烷氧基,轻基,氰基,单取代氨基,或二取代氨基的Ra,Rb,或Re取代;或Ri和R2在连接到同一碳上时可共同形成氧代基团;或Ri和R在连接到同一碳上时,可共同形成环烷基或单环饱和杂环基,得到螺环,其中环烷基或单环饱和杂环基可视需要被独立地选自烷基，烷氧基,氟,氟烷基,氟烷氧基,羟基,单取代氨基,或二取代氨基的Rd,Re,或Rf取代;或R^和R^在连接到哌溱环的碳原子2和5或3和6位上时,可共同形成-d-C3-亚烷基链，其中亚烷基链中的一个碳原子视需要被替换为-NR-,-O-,-S(O)n-(其中R是氢或烷基和n是0-2)和进一步其中亚烷基链中的一个或两个氬原子可视需要用一个或两个烷基取代；R^R^和RS独立地是氢,烷基,氟,或氟烷基;和A—和A一独立地是芳基,杂芳基,环烷基,或杂环基,其中每一前述环视需要被R8,Rh或R^取代,其中Rg是烷基,囟代,卣代烷基,卣代烷氧基,烷基硫代,氰基,烷氧基,氨基，单取代氨基,二取代氨基,磺酰基,酰基,羧基,烷氧基羰基,羟基烷基,烷氧基烷基氨基烷基,羟基烷氧基,烷氧基烷氧基,氨基烷氧基,氨基磺酰基,氨基羰基,或酰基氨基和Rh和R^虫立地选自烷基，卣代，卣代烷基,卣代烷氧基,烷基硫代,氰基,烷氧基,氨基,单取代氨基,二取代氨基,磺酰基,酰基,羧基,烷氧基羰基,羟基烷基,烷氧基烷基，氨基烷基,羟基烷氧基,烷氧基烷氧基,氨基烷氧基,氨基磺酰基,氨基羰基,酰基氨基,芳基,杂芳基,环烷基,或杂环基,其中芳族或脂环族环在Rg,Rh和W视需要被独立地选自烷基,卣代,卣代烷基,卣代烷氧基,烷基硫代，氰基,烷氧基,氨基,单取代氨基，二取代氨基,磺酰基，酰基,羧基,烷氧基羰基,鞋基烷基,烷氧基烷基,氨基烷基,羟基烷氧基:烷氧基烷氧基,氨基烷氧基,氨基磺酰基，氨基羰基,或酰基氨基的RJ,Rk或R'取代;或其药物可接受盐,前提是具有结构式(I)的化合物不是2-(4-二苯曱基哌嗪-l-基)乙酸,2-(4-((4-氯苯基)(苯基)曱基)哌嗪-l-基)乙酸,2-((2R,SS)-4-((R)-(4-(lH-四唑-S-基)苯基)(3-羟基苯基)甲基)-2,5-二曱基哌嗪-1-基)乙酸，或2-((2R,5S)-4-((R)-(4-氰基苯基)(3-羟基苯基)曱基)-2,5-二甲基哌嗪-l-基)乙酸。在一些实施方案中,在具有结构式(I)的化合物中,R^和R、虫立地选自氢,烷基,面代烷基,烷氧基,面代烷氧基,芳基,杂芳基,环烷基,或杂环基,其中前述环视需要被独立地选自烷基,卣代,卣代烷基,烷氧基,卣代烷氧基,羟基,氰基,单取代氨基,或二取代氨基的Ra,Rb,或Re取代;或W和R在连接到同一碳上时,可共同形成环烷基或单环饱和杂环基,得到螺环,其中环烷基或单环饱和杂环基可视需要被独立地选自烷基，烷氧基,氟,氟烷基,氟烷氧基,羟基,单取代氨基,或二取代氨基的Rd,Re,或Rf取代;或Ri和R气在连接到。底。秦环的碳原子2和5或3和6位上时，可共同形成-d-C3-亚烷基链，其中亚烷基链中的一个碳原子视需要被替换为^11-,-0-,-3(0)11-(其中11是氬或烷基和11是0-2)和进一步其中亚烷基链中的一个或两个氢原子可视需要用一个或两个烷基取代；RE^和RS独立地是氬,烷基,氟,或氟烷基;和A一和A一独立地是芳基,杂芳基,环烷基,或杂环基,其中每一前述环视需要被Rg,Rh或I^取代,其中Rg是烷基,-CEC-RS(其中RS是芳基或杂芳基),卣代,卣代烷基，卣代烷氧基,烷基硫代，氰基,烷氧基,氨基,单取代氨基,二取代氨基，磺酰基,酰基,羧基,烷氧基羰基,羟基烷基,烷氧基烷基,氨基烷基羟基烷氧基,烷氧基烷氧基,氨基烷氧基,氨基磺酰基，氨基羰基,或酰基氨基和Rh和Ri独立地选自烷基,面代,面代烷基,面代烷氧基,烷基硫代,氰基,烷氧基,氨基,单取代氨基,二取代氨基,磺酰基,酰基,羧基,烷氧基羰基,羟基烷基,烷氧基烷基,氨基烷基,羟基烷氧基,烷氧基烷氧基,氨基烷氧基,氨基磺酰基,氨基羰基,酰基氨基,芳基,杂芳基,环烷基，或杂环基,其中Rg,Rh和R1中的芳族或脂环族环视需要被独立地选自烷基,囟代,卣代烷基，卣代烷氧基,烷基硫代,氰基,烷氧基,氨基,单取代氨基,二取代氨基,磺酰基,酰基,羧基,烷氧基羰基,羟基烷基,烷氧基烷基,氨基烷基,羟基烷氧基,烷氧基烷氧基,氨基烷氧基,氨基磺酰基,氨基羰基,或酰基氨基的RJ,Rk或Ri取代。在一些实施方案中,在具有结构式(I)的化合物中,Ri和R2独立地选自氬,烷基,卤代烷基,烷氧基,卤代烷氧基,芳基，杂芳基,环烷基,或杂环基,其中前述环视需要被独立地选自烷基，卣代,卣代烷基,烷氧基,卣代烷氧基,羟基,氰基,单取代氨基,或二取代氨基的Ra,Rb,或Re取代;或W和R在连接到同一碳上时,可共同形成环烷基或单环饱和杂环基,得到螺环,其中环烷基或单环饱和杂环基可视需要被独立地选自烷基,烷氧基,氟,氟烷基,氟烷氧基,羟基,单取代氨基,或二取代氨基的Rd,Re,或Rf取代;或R^和R在连接到哌。秦环的碳原子2和5或3和6位上时，可共同形成-d-C3-亚烷基链，其中亚烷基链中的一个碳原子视需要被替换为-NR-,-O-,-S(O)n-(其中R是氢或烷基和n是0-2)和进一步其中亚烷基链中的一个或两个氬原子可视需要用一个或两个烷基取代；113,114和115独立地是氢,烷基,氟,或氟烷基;和A一和A一独立地是芳基,杂芳基,环烷基,或杂环基,其中每一前述环视需要被Rg,Rh或W取代,其中Rg是烷基,卣代,卣代烷基,卣代烷氧基,烷基疏代,氰基,烷氧基,氨基,单取代氨基,二取代氨基,磺酰基,酰基,羧基,烷氧基羰基,羟基烷基,烷氧基烷基,氨基烷基,羟基烷氧基,烷氧基烷氧基,氨基烷16氧基,氨基磺酰基,氨基羰基,或酰基氨基和Rh和R^独立地选自烷基,卤代,卣代烷基，鹵代烷氧基,烷基硫代,氰基,烷氧基,氨基,单取代氨基,二取代氨基,磺酰基,酰基,羧基，烷氧基羰基,轻基烷基,烷氧基烷基,氨基烷基,羟基烷氧基,烷氧基烷氧基,氨基烷氧基,氨基磺酰基,氨基羰基,酰基氨基,芳基,杂芳基，环烷基,或杂环基,其中Rg,Rh和I^中的芳族或脂环族环视需要被独立地选自烷基,面代,面代烷基,面代烷氧基,烷基硫代,^,烷氧基,氨基:单取代氨基,二取代氨基,磺酰基,酰基,羧基,烷氧基羰基,鞋基烷基,烷氧基烷基,氨基烷基,鞋基烷氧基,烷氧基烷氧基,氨基烷氧基,氨基磺酰基,氨基羰基,或酰基氨基的RJ,Rk或R3取代;前提是，如果(i)R^和I^是曱基,RS,R"和RS是氢,和A—是3-羟基苯基,那么A一不是4-氰基苯基或4-lH-四唑-5-基苯基和(ii)Ri,R气RS，R^和RS是氢和A一是苯基,那么A一不是苯基或4-氯苯基。第二方面,本发明涉及药物组合物,包含具有结构式(I)的化合物，其药物可接受盐或具有结构式(I)的化合物和其药物可接受盐的混合物;和药物可接受赋形剂。在一个实施方案中,n是l。第三方面,本发明涉及一种治疗可通过抑制病人的GIyTl受体而治疗的疾病的方法，该方法包括将包含具有结构式(I)的化合物的药物组合物向病人纟会药其中:n是l至3的整数；W和I^独立地选自氪,烷基,卣代烷基,烷氧基,自代烷氧基,芳基，杂芳基,环烷基,或杂环基,其中前述环视需要被独立地选自烷基，面代，卣代烷基,烷氧基,自代烷氧基,羟基,氰基,单取代氨基,或二取代氨基的Ra,Rb,或Re取代;或Ri和R2在连接到同一碳上时可共同形成氧代基团;或W和R在连接到同一碳上时,可共同形成环烷基或单环饱和杂环基,得到螺环,其中环烷基或单环饱和杂环基可视需要被独立地选自烷基,烷氧基,氟，氟烷基,氟烷氧基,羟基,单取代氨基,或二取代氨基的Rd,Re,或Rf17取代;或Ri和R在连接到哌。秦环的碳原子2和5或3和6位上时,可共同形成-d-CV亚烷基链，其中亚烷基链中的一个碳原子视需要被替换为-NR-,-O-,-S(O)n-(其中R是氪或烷基和n是0-2)和进一步其中亚烷基链中的一个或两个氳原子可视需要用一个或两个烷基取代；RR"和RS独立地是氲,烷基,氟,或氟烷基;和A^和A一独立地是芳基,杂芳基,环烷基,或杂环基,其中每一前述环视需要被Rg,Rh或lV取代,其中Rg是烷基,-CEC-R、其中W是芳基或杂芳基),卣代,卣代烷基,卣代烷氧基,烷基硫代,氰基,烷氧基，氨基,单取代氨基,二取代氨基,磺酰基,酰基,羧基,烷氧基羰基,羟基烷基，烷氧基烷基,氨基烷基,羟基烷氧基,烷氧基烷氧基,氨基烷氧基,氨基磺酰基,氨基羰基,或酰基氨基和Rh和R/独立地选自烷基卣代,囟代烷基,卣代烷氧基,烷基硫代,氰基,烷氧基，氨基,单取代氨基,二取代氨基,磺酰基,酰基,羧基,烷氧基羰基,羟基烷基,烷氧基烷基,氨基烷基羟基烷氧基,烷氧基烷氧基,氨基烷氧基,氨基磺酰基,氨基羰基,酰基氨基,芳基,杂芳基,环烷基,或杂环基,其中Rg,Rh和Ri中的芳族或脂环族环视需要被独立地选自烷基,卣代,卣代烷基,卣代烷氧基,烷基硫代,氰基,烷氧基,氨基,单取代氨基,二取代氨基,磺酰基,酰基,羧基,烷氧基羰基,羟基烷基，烷氧基烷基,氨基烷基,羟基烷氧基,烷氧基烷氧基,氨基烷氧基,氨基磺酰基,氨基羰基,或酰基氨基的RJ,Rk或W取代;或其药物可接受盐,或具有结构式(I)的化合物和其药物可接受盐的混合物和药物可接受赋形剂。在一些实施方案中,在以上方法中,具有结构式(I)的化合物是其中R1和R、虫立地选自氬,烷基,卣代烷基，烷氧基,卣代烷氧基,芳基,杂芳基,环烷基,或杂环基,其中前述环视需要用独立地选自烷基,卣代,卣代烷基,烷氧基，卣代烷氧基，羟基,氰基，单取代氨基,或二取代氨基的Ra,Rb,或Re取代；或R^和R在连接到同一碳上时,可共同形成环烷基或-单环饱和杂环基,得到螺环,其中环烷基或单环饱和杂环基可视需要被独立地选自烷基,烷氧基,氟,氟烷基,氟烷氧基,羟基,单取代氨基,或二取代氨基的Rd,R或Rf取代;或R^和R气在连接到哌溱环的碳原子2和5或3和6位上时,可共同形成-d-Cg-亚烷基链，其中亚烷基链中的一个碳原子视需要被替换为-NR-,-O-,-S(O)n-(其中R是氬或烷基和n是0-2)和进一步其中亚烷基链中18的一个或两个氢原子可视需要用一个或两个烷基取代；113,114和115独立地是氬,烷基,氟,或氟烷基;和A—和A一独立地是芳基,杂芳基,环烷基,或杂环基,其中每一前述环视需要被R气Rh或W取代,其中Rg是烷基,卣代,卣代烷基,卤代烷氧基，烷基硫代，氰基,烷氧基,氨基,单取代氨基,二取代氨基,磺酰基,酰基,羧基,烷氧基羰基,羟基烷基,烷氧基烷基,氨基烷基,羟基烷氧基,烷氧基烷氧基，氨基烷氧基,氨基磺酰基,氨基羰基，或酰基氨基和Rh和R'独立地选自烷基,卤代,卣代烷基,囟代烷氧基,烷基硫代，氰基,烷氧基,氨基,单取代氨基,二取代氨基,磺酰基,酰基,羧基,烷氧基羰基,羟基烷基,烷氧基烷基,氨基烷基,羟基烷氧基,烷氧基烷氧基,氨基烷氧基,氨基磺酰基,氨基羰基,酰基氨基,芳基,杂芳基,环烷基,或杂环基,其中Rg,Rh和I^中的芳族或脂环族环视需要被独立地选自烷基,面代,面代烷基,面代烷氧基,烷基硫代,氰基,烷氧基,氨基:单取代氨基,二取代氨基,磺酰基,酰基,羧基,烷氧基羰基,羟基烷基,烷氧基烷基,氨基烷基,羟基烷氧基,烷氧基烷氧基,氨基烷氧基,氨基磺酰基,氨基羰基,或酰基氨基的R』,Rk或Ri取代。在一些实施方案中,在以上方法中，具有结构式(I)的化合物是其中n是l。在一个实施方案中，疾病是ADHD(注意力欠缺机能亢进病症),MCI(轻度认知损害),或与精神分裂症有关的认知病症。第四方面,本发明涉及一种制造具有结构式(I)的化合物的方法n是整数l至3;Ri和R"独立地选自氢,烷基,卣代烷基,烷氧基,卣代烷氧基,芳基,杂芳基,环烷基,或杂环基,其中前述环视需要被独立地选自烷基,卣代,卣代烷基,烷氧基，卣代烷氧基,羟基,氰基,单取代氨基,或二取代氨基的Ra,Rb,或IT取代;或其中:W和R在连接到同一碳上时，可共同形成环烷基或单环饱和杂环基，得到螺环,其中环烷基或单环饱和杂环基可视需要被独立地选自烷基,烷氧基,氟,氟烷基,氟烷氧基,鞋基,单取代氨基,或二取代氨基的Rd,Re,或Rf取代;或Ri和I^,在连接到哌溱环的碳原子2和5或3和6位上时,可共同形成-d-CV亚烷基链，其中亚烷基链中的一个碳原子视需要被替换为-NR-,-O-,-S(O)n-(其中R是氩或烷基和n是0-2)和进一步其中亚烷基链中的一个或两个氢原子可视需要用一个或两个烷基取代；113,114和115独立地是氬,烷基,氟,或氟烷基;和A—和A一独立地是芳基,杂芳基,环烷基,或杂环基,其中每一前述环视需要被Rg,Rh或W取代,其中Rg是烷基，-C^C-R、其中W是芳基或杂芳基)，卣代，卣代烷基,卣代烷氧基,烷基硫代,氰基,烷氧基,氨基,单取代氨基,二取代氨基,磺酰基,酰基,羧基,烷氧基羰基,羟基烷基,烷氧基烷基,氨基烷基,羟基烷氧基,烷氧基烷氧基,氨基烷氧基,氨基磺酰基,氨基羰基,或酰基氨基和Rh和W独立地选自烷基,面代,面代烷基,面代烷氧基,烷基硫代,氰基，烷氧基,氨基,单取代氨基,二取代氨基,磺酰基,酰基,羧基,烷氧基羰基,羟基烷基,烷氧基烷基,氨基烷基,羟基烷氧基,烷氧基烷氧基,氨基烷氧基,氨基磺酰基，氨基羰基,酰基氨基,芳基,杂芳基,环烷基,或杂环基,其中Rg,Rh和R1中的芳族或脂环族环视需要被独立地选自烷基,卣代,卣代烷基,卤代烷氧基,烷基硫代,氰基,烷氧基,氨基,单取代氨基,二取代氨基,磺酰基,酰基,羧基,烷氧基羰基,羟基烷基,烷氧基烷基,氨基烷基,羟基烷氧基,烷氧基烷氧基,氨基烷氧基,氨基磺酰基，氨基羰基,或酰基氨基的RJ,Rk或R^取代；包括酯基团:a)在酸小R5R3其中R是烷基和I^,R",RR气RA—和A一基团定义如上；(b)视需要改变任何Ri,RRRRS,Ar1和A一基团以提供具有结构式(I)的化合物；(c)视需要形式得自以上步骤(a)和/或(b)的具有结构式(I)的化合物的酸加成盐；(d)视需要分离得自以上步骤(a),(b),和/或(c)的具有结构式(I)的化合物的立体异构体；前提是，如果(i)I^和I^是甲基,RR"和RS是氲,和A—是3-羟基苯基,那么A一不是4-氰基苯基或4-lH-四唑-5-基苯基和(ii)I^,RRRA和RS是氢和A—是苯基,那么A一不是苯基或4-氯苯基；在以上方法的一些实施方案中,具有结构式(I)的化合物是其中R^和R4虫立地是氢或烷基；RR和RS是氢;和A—和A一独立地是苯基,每一环视需要用Rg或Rh取代,其中Rg和Rh独立地是烷基,由代,面代烷基,自代烷氧基,烷基硫代,烷氧基,烷基羰基,或烷氧基羰基。在以上方法的一些实施方案中，具有结构式(I)的化合物是这样的,其中R^和R"独立地是氬或烷基；R3,R4,和R5是氢;和A—和A一独立地是苯基,每一环视需要用Rg或Rh取代,其中Rg和Rh独立地是烷基,面代,由代烷基,自代烷氧基，烷基硫代,烷氧基,烷基羰基,或烷氧基羰基和携带RA—和A一基团的碳上的立体化学是(R)。详细描述定义除非另有所述,用于说明书和权利要求的以下术语为本申请而定义和具有以下含义"烷基"是指具有1至6个碳原子的线性饱和单价烃基团或具有3至6个碳原子的支链饱和单价烃基团,如,曱基,乙基,丙基,2-丙基,丁基(包括所有异构体形式),戊基(包括所有异构体形式),和类似物。"脂环族"是指非芳族环如,环烷基或杂环基环。"亚烷基"是指具有1至6个碳原子的线性饱和二价烃基团或具有3至6个碳原子的支链饱和二价烃基团，除非另有所述,如,亚甲基,亚乙基,亚丙基,l-曱基亚丙基,2-曱基亚丙基,亚丁基,亚戊基,和类似物。"烷基硫代"是指-SR基团，其中R定义如上的烷基,如,曱基硫代,乙基^L代,和类似物。"烷基磺酰基"是指-S02R基团,其中R定义如上的烷基,如,甲基磺酰基乙基磺酰基,和类似物。"氨基"是指-NH2。"烷基氨基"是指-NHR基团,其中R定义如上的烷基,如，甲基氨基,乙基氨基,丙基氨基,或2-丙基氨基,和类似物。"烷氧基"是指-OR基团,其中R定义如上的烷基,如,曱氧基,乙氧基,丙氧基,或2-丙氧基,n-，异，或叔丁氧基,和类似物。"烷氧基羰基"是指-C(O)OR基团,其中R定义如上的烷基,如，曱氧基羰基,乙氧基羰基,和类似物。"烷氧基烷基"是指用至少一个定义如上的烷氧基基团,优选1或2个烷氧基基团取代的具有1至6个碳原子的线性单价烃基团或具有3至6个碳的支链单价烃基团,如,2-甲氧基乙基,1-,2-,或3-甲氧基丙基,2-乙氧基乙基,和类似物。"烷氧基烷基氧基"或"烷氧基烷氧基"是指-OR基团，其中R定义如上的烷氧基烷基,如,甲氧基乙氧基,2-乙氧基乙氧基,和类似物。"氨基烷基"是指用至少一个,优选一个或两个-NRR，取代的具有l至6个碳原子的线性单价烃基团或具有3至6个碳的支链单价烃基团，其中R是氢,烷基,或-CORa,其中Ra是烷基,每一定义如上,和R'选自氬,烷基,羟基烷基,烷氧基烷基,芳基,芳烷基，杂芳基,杂芳烷基,或卣代烷基,分别如本文所定义,如,氨基甲基,甲基氨基乙基,2-乙基氨基-2-曱基乙基,l,3-二氨基丙基,二甲基氨基甲基,二乙基氨基乙基,乙酰基氨基丙基,和类似物。"氨基烷氧基"是指-OR基团,其中R定义如上的氨基烷基,如,2-氨基乙氧基,2-二甲基氨基丙氧基,和类似物。"氨基羰基"是指-CONRR'基团,其中R是独立地氳,烷基,羟基烷基,烷氧基烷基,或氨基烷基,分别如本文所定义,和R'是氢,烷基,环烷基,环烷基烷基,芳基,芳烷基,杂芳基,杂芳烷基,杂环基,杂环基烷基，羟基烷基,烷氧基烷基,或氨基烷基,分别如本文所定义,如,-CONH2，甲基氨基羰基,2-二甲基氨基羰基,和类似物。"氨基磺酰基"是指-S02NRR'基团,其中R是独立地氬，烷基,羟基烷基,烷氧基烷基,或氨基烷基,分别如本文所定义,和R'是氢,烷基,环烷基,环烷基烷基,芳基,芳烷基,杂芳基,杂芳烷基,杂环基,杂环基烷基，羟基烷基,烷氧基烷基,或氨基烷基,分别如本文所定义,如,-S02NH2,甲基氨基磺酰基,2-二甲基氨基磺酰基,和类似物。"酰基"是指-COR基团，其中R是烷基,卣代烷基,环烷基,环烷基烷基，芳基,芳烷基,杂芳基,杂芳烷基,杂环基,或杂环基烷基,分别如本文所定义,如,乙酰基,丙酰基,苯曱酰基,吡啶基羰基，和类似物。如果R是烷基,该基团在本文中也称作烷基羰基。"酰基氨基"是指-NHCOR基团,其中R是烷基，卤代烷基,环烷基,环烷基烷基,芳基,芳烷基,杂芳基,杂芳烷基,杂环基,或杂环基烷基,分别如本文所定义,如,乙酰基氨基,丙酰基氨基,和类似物。"芳基"是指具有6至10个环原子的单价单环或双环芳族烃基团如,苯基或萘基。"芳烷基"是指-(亚烷基)-R基团,其中R是芳基定义如上。"环烷基"是指具有3至IO个碳原子的环状饱和单价烃基团,其中一个或两个碳原子可被替换为氧代基团，如,环丙基,环丁基,环戊基,或环己基,和类似物。环烷基烷基"是指-(亚烷基)-R基团,其中R定义如上的环烷基;如,环丙基甲基，环丁基曱基,环戊基乙基,或环己基曱基,和类似物。"羧基"是指-COOH。"中心哌。秦基环"是指结构式(I)中的环和:接照以上所示编号。"二取代氨基"是指-NRR'基团，其中R和R'独立地是烷基,环烷基，环烷基烷基,酰基,磺酰基,芳基,芳烷基,杂芳基.,杂芳烷基,杂环基,杂环基烷基,羟基烷基,烷氧基烷基,或氨基烷基,分别如本文所定义,如,二曱基氨基,苯基曱基氨基,和类似物。"卤代"是指氟,氯,溴，或碘,优选氟或氯。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>"卣代烷基"是指用一个或多个卣素原子,优选一个至五个卣素原子,优选氟或氯取代的定义如上的烷基基团，包括用不同卤素取代的那些,如,-CH2C1,-CF3,-CHF2,-CH2CF3,-CF2CF3,-CF(CH3)3,和类似物。如果烷基^又用氟取代,它在本申请中称作氟烷基。"卣代烷氧基"是指-OR基团，其中R定义如上的卤代烷基如,-OCF3，-OCHF2,和类似物。如果R是其中烷基仅用氟取代的卤代烷基,它在本申请中称作氟烷氧基。"羟基烷基"是指用一个或两个羟基基团的具有1至6个碳原子的线性单价烃基团或具有3至6个碳的支化单价烃基团,前提是,如果存在两个羟基基团，它们不都在相同碳原子上。代表性例子包括,但不限于,羟基甲基,2-羟基乙基,2-羟基丙基,3-羟基丙基,l-(羟基曱基)-2-甲基丙基,2-羟基丁基,3-羟基丁基,4-羟基丁基,2,3-二羟基丙基,l-(羟基甲基)-2-羟基乙基,2,3-二羟基丁基,3,4-二羟基丁基和2-(羟基曱基)-3-羟基丙基,优选2-羟基乙基,2,3-二羟基丙基,和l-(羟基甲基)-2-羟基乙基。"羟基烷氧基"或"羟基烷基氧基"是指-OR基团,其中R定义如上的羟基烷基。"杂环基"是指具有5至8个环原子的饱和或不饱和单价单环基团,其中一个或两个环原子是选自N,O,或S(O)n的杂原子,其中n是整数0至2,剩余环原子是C。杂环基环视需要稠合至(一个)本文所定义的芳基或杂芳基环上,前提是芳基和杂芳基环是单环。稠合至单环芳基或杂芳基环上的杂环基环在本申请中也称作"双环杂环基"环。另外,杂环基环中的一个或两个环碳原子可视需要被替换为-CO-基团。更具体地术语杂环基包括,但不限于,p比啶基,哌啶基,高哌啶基,2-氧代吡咯烷基,2-氧代哌啶基,吗啉代,哌嗪基,四氢吡喃基,硫代吗啉代,和类似物。如果杂环基环是不饱和的,它可包含一个或两个环双键,前提是,该环不是芳族的。如果杂环基基团包含至少一个氨原子,它在本文中也称作杂环氨基和是杂环基基团的子组。如果杂环基基团是饱和环和不稠合至如上所述的芳基或杂芳基环上,它在本文中也称作饱和单环杂环基。"杂环基烷基"是指-(亚烷基)-R基团，其中R定义如上的杂环基环如,四氢呋喃基曱基,哌。秦基曱基,吗啉基乙基,和类似物。"杂芳基"是指具有5至10个环原子的单价单环或双环芳族基团,其中一个或多个,优选一个,两个,或三个,环原子是选自N,O,或S的杂原子,剩余环原子是碳。代表性例子包括,但不限于,P比咯基,噻吩基,噻唑基,咪唑基,呋喃基/引哚基,异吲哚基/恶唑基,异喁唑基,苯并噻唑基,苯并嗜唑基,喹啉基，异喹啉基,吡啶基,嘧啶基,吡嗪基,哒嗪基,三唑基，四唑基,和类似物。"杂芳烷基"是指-(亚烷基)-R基团,其中R定义如上的杂芳基。"单取代氨基"是指-NHR基团,其中R是烷基,环烷基,环烷基烷基,酰基磺酰基,芳基,芳烷基,杂芳基，杂芳烷基,杂环基，杂环基烷基,羟基烷基,烷氧基烷基,或氨基烷基,分别如本文所定义,如,曱基氨基,2-苯基氨基,鞋基乙基氨基,和类似物。"螺"化合物是具有通过仅一个原子连接的环的双环化合物,所述连接原子也称作螺原子,最通常季碳("螺碳")。代表性例子包括,但不限于，和类似物。本发明还包括具有结构式(I)的化合物的前药。术语前药意味着表示共价键接的载体,当该前药向哺乳动物患者给药时,它能够释放结构式(I)的活性成分。活性成分的释放体内发生。前药可通过本领域熟练技术人员已知的技术制备。这些技术一般改变给定化合物中的合适的官能团。但这些改性的官能团体内或通过常规操作而再生原始官能团。具有结构式(I)的化合物的前药包括其中羟基,氨基,羧酸,或类似基团被改性的化合物。前药的例子包括,但不限于酯(如，乙酸酯，曱酸酯,和苯曱酸酯衍生物),氨基曱酸酯(如,具有结构式(I)的化合物中的羟基或氨基官能团的N,N-二甲基氨基羰基)),酰胺(如,三氟乙酰基氨基,乙酰基氨基,和类似物),和类似物。具有结构式(I)的化合物的前药也在本发明的范围内。本发明还包括具有结构式(I)的化合物的受保护的衍生物。例如,如果具有结构式(I)的化合物包含基团如羟基,羧基,硫醇或包含氮原子的任何基团,这些基团可用合适的保护基团保护。对合适的保护基团的详尽列举可在T.W.Greene,有才几合成中的保护基团，JohnWiley&Sons,Inc.(1999)中找到,其公开内容在此作为参考并入本发明。具有结构25式(I)的化合物的受保护衍生物可通过本领域熟知的方法而制备。化合物的"药物可接受盐"是指药学上可接受的和具有母化合物的所需药学活性的盐。这些盐包括酸加成盐,与在有机酸如氲氯酸,氪溴酸,硫酸,硝酸,磷酸,和类似物形成;或与有酸如形式酸，乙酸,丙酸,己酸,环戊烷丙酸，乙醇酸,丙酮酸,乳酸,丙二酸,丁二酸,苹果酸,马来酸,富马酸,酒石酸,柠檬酸,苯曱酸，3-(4-羟基苯曱酰基)苯曱酸，肉桂酸,扁桃酸，曱烷磺酸,乙烷磺酸,1,2-乙烷二磺酸,2-羟基乙烷磺酸，苯磺酸，4-氯苯磺酸,2-萘磺酸,4-曱苯磺酸,樟脑磺酸,葡庚糖酸,4,4'-亚甲基二-(3-羟基-2-基-l-羧酸),3-苯基丙酸,三曱基乙酸,叔丁基乙酸,月桂基硫酸,葡萄糖酸,谷氨酸,羟基萘甲酸,水杨酸,硬脂酸,己二烯二酸,和类似物形成;或当存在于母化合物中的酸性质子被替换为金属离子,如,碱金属离子,石咸土离子，或铝离子；或与有机石成如乙醇胺,二乙醇胺,三乙醇胺,氨丁三醇,N-曱基葡糖胺,和类似物配位时所形成的盐。可以理解,药物可接受盐是非毒性的。关于合适的药物可接受盐的其他信息可在Remmgton'sDrugScience,17th.,MackPublishingCompany,Easton,PA1985中冲戈到，在jt匕4乍为参考并入本发明。本发明化合物可具有非对称中心。包含非对称取代的原子的本发明化合物可被分离成光学活性或外消旋形式。本领域熟知如何制备光学活性形式,如通过物质的拆分。所有手性,非对映体,外消旋形式在本发明范围内，除非具体指出了特定立体化学或异构体形式。某些具有结构式(I)的化合物可作为互变异构体和/或几何异构体而存在。作为各个形式和其混合物的所有可能互变异构体和顺式和反式异构体在本发明范围内。另外,本文所用的术语烷基包括所述烷基基团的所有可能的异构体形式,即使仅给出了少数例子。另外,如果环状基团如芳基,杂芳基,杂环基是取代的,它们包括所有的位置异构体,即使仅给出了少数例子。另外,具有结构式(I)的化合物的所有的多形体形式和水合物在本发明范围内。"氧代"或"羰基"是指=(0)基团。"可有可无的"或"视需要"是指,随后描述的事件或情形可但不必发生，和描述包括其中该事件出现的情形和其中不发生该事件的情形。例如,"视需要用烷基基团取代的杂环基基团"是指烷基可但不必存在,和该描述包括其中杂环基基团用烷基基团取代的情形和其中杂环基基团不用烷基取代的情形。"药物可接受载体或赋形剂"是指一般安全，非毒性和不会在生物学上或以其他方式不受欢迎的可用于制备药物组合物的载体或赋形剂，和包括可接受兽医使用以及人药物使用的载体或赋形剂。用于说明书和权利要求的"A药物可接受载体/赋形剂"包括一种和一种以上的这些赋形剂。"磺酰基"是指-S02R^团,其中R是烷基,卤代烷基,芳基,芳烷基,杂芳基,杂芳烷基,杂环基,杂环基烷基,分别如本文所定义，如,甲基磺酰基,苯基磺酰基,节基磺酰基,吡啶基磺酰基,和类似物。本申请的权利要求和说明书中对基团111和112的定义中的词语''...,其中前述环视需要用独立地选自...的Ra,Rb,或Re取代"和在权利要求和在说明书中针对结构式(I)和(IA)-(IF)的化合物的用于其他基团[如,A—和A一基团]的类似词语是指,该环可以是单-,二,或三取代的,除非另有所指。疾病的"治疗"或"治疗作用"包括(1)防止疾病，即暴露于或易暴露于该疾病^旦尚未经历或显示该疾病的症一大的哺乳动物不会发生疾病的临床症^大；(2)抑制疾病，即，阻止或减少疾病或其临床症状的发展;或(3)减轻疾病，即,造成疾病或其临床症状的减退。"治疗有效量"是指当向哺乳动物给药用于治疗疾病时足以影响对疾病的这种治疗的具有结构式(I)的化合物的量。"治疗有效量"根据该化合物,疾病和其严重性以及被治疗的哺乳动物的年龄,重量,等而变化。代表性本发明化合物在以下表1-8中给出表1给出了代表性具有结构式(I)的化合物,其中Ri,RRRA和RS是氢，A—和A一是苯基，其中A一如下所示被Rg和Rh取代。<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>和被命名为(R)-2-(4-(苯基(3-(三氟曱基)苯基)甲基)哌嗪-1-基)乙酸；2-(4-((3-溴苯基)(苯基)曱基)哌嗪-l-基)乙酸；2-(4_(苯基(3-(三氟曱基)苯基)曱基)哌嗪-l-基)乙酸；2-(4-((3,5-二氯苯基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)乙酸；(S)-2-(4-(苯基(3-(三氟曱基)苯基)曱基)哌嗪-l-基)乙酸；2-(4-((4-溴苯基)(苯基)曱基)哌嗪-l-基)乙酸；2-(4-二苯甲基哌嗪-1-基)乙酸；2-(4-((4-氯苯基)(苯基)曱基)哌嗪-l-基)乙酸二盐酸盐；2-(4-(苯基(4-(三氟曱基)苯基)曱基)哌嗪-1-基)乙酸二盐酸盐;2-(4-((2-溴苯基)(苯基)曱基)哌嗪-l-基)乙酸二盐酸盐；2_(4-((3-联苯)(苯基)甲基)哌。秦-l-基)乙酸二盐酸盐；(S)-2-(4-((4-溴苯基)苯基)甲基)哌嗪-1-基)乙酸二盐酸盐；(R)—2-(4-((4-溴苯基)(苯基)曱基)哌嗪-l-基)乙酸二盐酸盐；(S)-2-(4-((3-溴苯基)(苯基)曱基)哌嗪-l-基)乙酸二盐酸盐;和(R)-2-(4-((3-溴苯基)(苯基)曱基)哌嗪-l-基)乙酸二盐酸盐。表2给出了代表性的具有结构式(I)的化合物，其中Ri是(R)-曱基,RRRA和RS是氢，A一和A一是苯基,其中A一如下用Rg和Rh取代。表2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>和^皮命名为2-((R)-2-甲基-4-(苯基(3-(三氟甲基)苯基)甲基)哌嗪-l-基)乙酸;2-((R)-4-((3-溴苯基)(苯基)甲基)-2-曱基哌嗪-l-基)乙酸；.(R)-2-(4-二苯甲基-2-曱基哌。秦-l-基)乙酸二盐酸盐；2-((R)-4-((R)-(3-碘苯基)(苯基)曱基)-2-曱基哌嗪-l-基)乙酸二盐酸盐；2-((R)-4-((R)-(3-溴苯基)(苯基)曱基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酸二盐酸盐；2-((R)-4-((SH3-溴苯基)(苯基)曱基)-2-甲基哌嗪-l-基)乙酸二盐酸盐；2-((R)-2-甲基-4-(联苯-3-基-苯基-甲基)-哌嗪-l-基)-乙酸二盐酸盐；2-((R)-2-曱基-4-((S)-苯基(3-(三氟甲基)苯基)甲基)哌嗪-l-基)乙酸二盐酸盐；2-((R)-2-曱基-4-((R)-苯基(3-(三氟曱基)苯基)曱基)哌嗪-l-基)乙酸二盐酸盐；2-((R)-4-((4-氯笨基)(苯基)曱基)-2-甲基哌嗪-l-基)乙酸二盐酸盐；2-((JR)-2-曱基-4-(联苯-4-基-苯基-甲基)-哌嗪-l-基)-乙酸二盐酸盐；2-((R)-4-((4-溴苯基)(苯基)曱基)-2-甲基哌嗪-l-基)乙酸二盐酸盐；2-((R)-4-((4-氰基苯基)(苯基)曱基)-2-曱基哌嗪-l-基)乙酸；2-((R)-4-((3-氯苯基)(苯基)曱基)-2-曱基哌。秦-l-基)乙酸二盐酸盐；[(R)-4-((R)-联苯-3-基-苯基-曱基)-2-甲基-哌嗪-l-基]-乙酸；2-((R)-2-曱基-4-((3-(甲基硫代)苯基)(苯基)曱基)哌嗪-l-基)乙酸；2-((R)-4-((S)-(2-溴苯基)(苯基)曱基)-2-曱基哌嗪-l-基)乙酸；2-((R)-4-((R)-(2-溴苯基)(苯基)曱基)-2-曱基哌嗪-1-基)乙酸；2-((R)-2-甲基-4-((11)-苯基(111-曱苯基)曱基)哌嗪-1-基)乙酸；2-((R)-4-((R)-(3-异丙基苯基)(苯基)曱基)-2-曱基哌嗪-l-基)乙酸；2-((R)-4-((4-氟苯基)(苯基)曱基)_2-甲基哌嗪-1-基)乙酸；2-((R)-4-((3-氟苯基)(苯基)曱基)-2-甲基哌嗪-l-基)乙酸；2-((R)-2-曱基-4-((R)-苯基(3-(噻吩-2-基)苯基)曱基)哌嗪-l-基)乙酸；2-((R)-2-曱基-4-((R)-(3-(甲基硫代)苯基)(苯基)曱基)哌嗪-l-基)乙酸；2-((R)-2-甲基-4-((S)-(3-(甲基硫代)苯基)(苯基)曱基)哌嗪-l-基)乙酸；2-((R>2-甲基4-((R)-(4-(曱基硫代)苯基)(苯基)甲基)哌嗪-l-基)乙酸；2-((R)-4-((S)-(2-氟苯基)(苯基)甲基)-2-曱基哌嗪-1-基)乙酸；2-((R)-4-((R)-(2-氟苯基)(苯基)曱基)-2-曱基哌嗪-1-基)乙酸；2-((R)-2-曱基-4-((S)-苯基(3-(三氟曱氧基)苯基)曱基)哌嗪-l-基)乙酸；31酸;2-((R)-2-曱基-4-((R)-苯基(3-(三氟甲氧基)苯基)曱基)哌嗪-l-基)乙酸；[(R)-4-((R)-联苯-4-基-苯基-甲基)-2-曱基-哌嗪-l-基]-乙酸；{(R)-2-甲基-4-[(11)-(2'-曱基-联苯-4-基)-苯基-曱基]-哌嗪-l-基]-乙酸；{(R)-2-甲基-4-[(11)-(3'-甲基-联苯-4-基)-苯基-甲基]-哌嗪-l-基]-乙酸；((R)-2-曱基-4-[(R)-(4'-甲基-联苯-4-基)-苯基-甲基]-哌嗪-l-基]-乙酸；2-((R)-4-((S)-(2,4-二氟苯基)(苯基)曱基)-2-曱基哌嗪-1-基)乙酸；2-((R)-4-((R)-(2,4-二氟苯基)(苯基)甲基)-2-曱基哌嗪-l-基)乙酸；2-((R)-4-((S)-(4-氟苯基)(苯基)曱基)-2-曱基哌嗪-1-基)乙酸；2-((R)4-((R)-(4-氟苯基)(苯基)曱基)-^在乙基哌嗪-l-基)乙酸；1((RM-((S)-P-氟苯基)(苯基)甲基)-l曱基哌嗪-l-基)乙酸；2-((R)-4-((R)-(3-氟苯基)(苯基)曱基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酸；2-((R)-2-甲基-4-((R)-苯基(4-(2-苯基乙炔基)苯基)甲基)哌嗪-l-基)乙2-((11)-2-甲基-4-((11)-苯基(3-(2-他啶-3-基乙炔基)苯基)甲基)哌嗪-1-基)乙酸;和2画((11)-2-曱基-4-((11)-苯基(3-(2-败啶-4-基乙炔基)苯基)甲基)哌。秦-1-基)乙酸。表3给出了代表性的具有结构式(I)的化合物,其中R^是R气rS,rA和R5是氢,Ar1和A一是苯基,其中A如下用Rg和Rh取代。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>Cpd#R1R2RgRn*<3上的立体化学58H3S-CH3HH(无)2HCi59H3R-CH3HH(无)2HC160和62,作为两个对映2R-CH35S-CH3HH(无)2HC1体(都是反式二甲基)的混合物622S-CH35R-CH3HH(无)2HC163H3R-CH34-苯基H和#皮命名为(S)-2-(4-二苯甲基-3-曱基哌嗪-l-基)乙酸二盐酸盐;(R)-2-(4-二苯甲基-3-甲基哌。秦-l-基)乙酸二盐酸盐;禾口^皮命名为(S)-2-(4-二苯甲基-2-甲基哌嗪-l-基)乙酸二盐酸盐；和2-((S)-2-曱基_4-(苯基(3-(三氟甲基)苯基)甲基)哌噪-l-基)乙酸二盐酸盐。表4给出了代表性的具有结构式(I)的化合物,其中RR^和RS是氢,Ar1和A一是苯基,其中A一用Rg取代和Rh如下所示和Rb和R1和112如下所示。表4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>2-((2,5-反式)-4-二苯甲基-2,5-二甲基哌嗪-l-基)乙酸二盐酸盐；2-((2,5-顺式)-4-二苯曱基-2,5-二甲基哌嗪-l-基)乙酸二盐酸盐;和2-((R)-3-甲基-4-(苯基(4-二苯基)曱基)哌嗪-l-基)乙酸。表5给出了代表性的具有结构式(I)的化合物，其中W如下所示,RRR^和RS是氢,A—和A一是苯基,其中A—用Rg取代和A一用Rh取代,如下所示。表5<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>和被命名为(R)-2-(4-(二(3-氯苯基)曱基)-2-甲基哌嗪-l-基)乙酸；(R)j一(t(二(3_氟苯基)曱基)—2_甲基哌嗪-1-基)乙酸；2-(4-((3-(三氟甲基)苯基)(4-(三氟曱基)苯基)甲基)哌嗪-l-基)乙酸；2-(4-((4-氟苯基)(3-(二苯基)甲基》-(/2)-2-曱基哌嗪-1-基)乙酸二盐酸(R)-2-(4-(二(4-氯苯基)甲基)-2-甲基哌嗪-l-基)乙酸二盐酸盐；2-((R)-4-((3-溴苯基)(4-氟苯基)甲基)-2-甲基哌嗪-l-基)乙酸二盐酸盐；(尺)_2_(4_(二(4_氟苯基)曱基)-3_甲基哌。秦-1-基)乙酸二盐酸盐；(11)-2-(4-(二(4-氟苯基)甲基)-2-曱基哌嗪-l-基)乙酸；(R)-2-(4-(二(3-(三氟曱基)苯基)甲基)-2-曱基哌嗪-l-基)乙酸;和2-(4-(二(3-(三氟甲基)苯基)曱基)哌嗪-1-基)乙酸。表6给出了代表性的具有结构式(I)的化合物，其中W是(R)-甲基,R2,R3,R4和R5是氢,A一和Ar2。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>禾口一皮命名为2-((R)_2-甲基_4-(噻吩_2-基(3-(三氟曱基)苯基)甲基)哌嗪-l-基)乙酸；2-((R)-2-甲基-4-((R)-噻吩-2-基(3-(三氟曱基)苯基)甲基)哌嗪-l-基)乙酸；2-((R)-2-曱基-4-((R)-噻吩-2-基(3-(三氟化曱基)苯基)甲基)哌嗪-l-基)乙酸;和2-((R)-4-(环丙基(3-(三氟曱基)苯基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酸二盐酸盐。表7给出了代表性的具有结构式(I)的化合物,其中RS和R^是氢,A—和Ar2分别是4-Cl苯基和Ri,R2,和R4。<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>和被命名为(R)-2-(4-(二(4-氯苯基)甲基)-2-曱基哌嗪-1-基)乙酸；(S)-2-((R)-4-(二(4-氯苯基)在乙基)-3-曱基哌嗪-l-基)丙酸；2-(4-(二(4-氯苯基)曱基)-3-氧代哌嗪-l-基)乙酸；(S)-2-((R)-4-(二(4-氯苯基)甲基)-2-曱基哌嗪-l-基)丙酸；(R)-2-((R)-4-(二(4-氯苯基)甲基)-2-曱基哌嗪-l-基)丙酸；2-(4-(二(4-氯苯基)甲基)-2-氧代哌嗪-l-基)乙酸；2-((2R,6S)-4-(二(4-氯苯基)曱基)-2,6-二曱基哌嗪-l-基)乙酸二盐酸2-(4-(二(4-氯苯基)曱基)-2,2-二甲基哌嗪-1-基)乙酸二盐酸盐；2-(4-(二(4-氯苯基)曱基)哌溱-l-基)丙酸二盐酸盐；(R)-2-(4-(二(4-氯苯基)甲基)-2-异丙基哌嗪-l-基)乙酸二盐酸盐;和2-(4-(二(4-氯苯基)甲基)哌嗪-l-基)乙酸二盐酸盐。1、5和被命名为2-(4-(苯基(3-(三氟曱基)苯基)甲基)-1,4-二氮烯-1-基)-乙酸。实施方案(A)在一个实施方案中,具有结构式(I)的化合物的结构表示为结构式(IA):「C02H、N,丄R3(IA)#巾W和R独立地选自氢,烷基,由代烷基,烷氧基,面代烷氧基,芳基,杂芳基,环烷基,或杂环基,其中前述环视需要被独立地选自烷基，卣代，卣代烷基,烷氧基,自代烷氧基,羟基,氰基,单取代氨基,或二取代氨基的Ra,Rb,或Re取代；A^和A一独立地是芳基,杂芳基,环烷基,或杂环基,其中每一前述环视需要被Rg,Rh或W取代,其中Rg是烷基,卣代,面代烷基,卣代烷氧基,烷基硫代,氰基,烷氧基,氨基,单取代氨基,二取代氨基,磺酰基,酰基,羧基,烷氧基羰基,羟基烷基,烷氧基烷基,氨基烷基,羟基烷氧基,烷氧基烷氧基,氨基烷氧基,氨基磺酰基,氨基羰基,或酰基氨基和Rh和R'独立地选自烷基,囟代,囟代烷基,卣代烷氧基,烷基硫代,氰基,烷氧基,氨基,单取代氨基,二取代氨基,磺酰基，酰基,羧基,烷氧基羰基,羟基烷基,烷氧基烷基,氨基烷基,羟基37烷氧基,烷氧基烷氧基,氨基烷氧基，氨基磺酰基,氨基羰基,酰基氨基,芳基,杂芳基,环烷基,或杂环基，其中Rg,Rh和Ri中的芳族或脂环族环视需要被独立地选自烷基,卣代,卣代烷基,囟代烷氧基,烷基硫代,氰基,烷氧基,氨基单取代氨基,二取代氨基,磺酰基,酰基,羧基,烷氧基羰基,鞋基烷基,烷氧基烷基,氨基烷基,羟基烷氧基,烷氧基烷氧基,氨基烷氧基,氨基磺酰基,氨基羰基,或酰基的RJ，Rk或R3取代;和其他基团在本发明综述中定义。在该组(A)内，一组化合物是这样的，其中R^和R^独立地选自氢,烷基,卣代烷基,烷氧基,或卣代烷氧基,前提是,Ri和R2中的至少一个不是氢。在该组(A)内，另一组化合物是这样的,其中R^和I^独立地选自氢,烷基,卤代烷基,烷氧基,或卤代烷氧基。在该组(A)内，另一组化合物是这样的,其中R^和R、虫立地选自氲，曱基,乙基,丙基,三氟曱基,2,2,2-三氟乙基,甲氧基，乙氧基,丙氧基,三氟甲氧基,二氟曱氧基,或2,2,2-三氟乙氧基。在该组(A)内，另一组化合物是这样的,其中R^和R是氩。在该组(A)内，另一组化合物是这样的,其中Ri是氢和R"是烷基。在该组(A)内，另一组化合物是这样的，其中Ri是氢和R"是曱基。在该组(A)内，另一组化合物是这样的,其中R^是氪和R是甲基,乙基,丙基,三氟曱基,2,2,2-三氟乙基,曱氧基,乙氧基，丙氧基,三氟曱氧基,二氟甲氧基,或2,2,2-三氟乙氧基和位于用羧基曱基基团取代的哌嗪氮原子的邻位碳原子上。在该组(A)内，另一组化合物是这样的,其中R^是氢和I^是甲基,乙基,丙基,三氟曱基,2,2,2-三氟乙基,曱氧基,乙氧基,丙氧基,三氟曱氧基,二氟曱氧基，或2,2,2-三氟乙氧基和位于用羧基曱基基团取代的哌嗪氮原子的邻位碳原子上和携带R"基团的碳原子上的立体化学是(R)。在该组(A)内，另一组化合物是这样的，其中R^是氢和RZ是曱基和位于用羧基曱基基团取代的哌。秦氮原子的邻位碳原子上和携带W基团的碳原子上的立体化学是(R)。在该组(A)内，另一组化合物是这样的,其中W是氬和R是曱基,乙基,丙基,三氟曱基,2,2,2-三氟乙基,曱氧基,乙氧基,丙氧基,三氟曱氧基,二氟甲氧基,或2,2,2-三氟乙氧基和位于用羧基曱基基团取代的哌嗪氮原子的邻位碳原子上和携带RZ基团的碳原子上的立体化学是(S)。在该组(A)内，另一组化合物是这样的，其中Ri和R独立地选自曱基,乙基，丙基,三氟甲基,2,2,2-三氟乙基,甲氧基,乙氧基，丙氧基,三氟甲氧基,二氟甲氧基,或2,2,2-三氟乙氧基。在该组(A)内，另一组化合物是这样的,其中R^和R、虫立地选自甲基,乙基,丙基,三氟曱基,2,2,2-三氟乙基,曱氧基,乙氧基,丙氧基,三氟曱氧基,二氟曱氧基,或2，2,2-三氟乙氧基其中Ri位于用羧基曱基基团取代的哌嗪氮原子的邻位碳原子上和R"位于携带W基团的碳原子的对位碳上。在该组(A)内，另一组化合物是这样的,其中R^和RS独立地选自甲基,乙基，丙基,三氟甲基,2,2,2-三氟乙基,甲氧基,乙氧基,丙氧基,三氟曱氧基,二氟甲氧基,或2,2,2-三氟乙氧基其中W位于用羧基曱基基团取代的哌嗪氮原子的邻位碳原子上和R"位于携带W基团的碳原子的对位碳上和携带R^和I^基团的碳原子上的立体化学是(R,S),(R,R),(S,R)或(S,S)。在该组(A)内，另一组化合物是这样的,其中I^是氢和I^是芳基,杂芳基,环烷基,或杂环基,其中前述环视需要被独立地选自烷基,卣代,卣代烷基,烷氧基,面代烷氧基,羟基,氰基,单取代氨基,或二取代氨基的Ra,Rb,或IT取代。(B)在另一实施方案中,具有结构式(I)的化合物的结构表示为结构式(IB):W和I^共同形成氧代基团；A—和A一独立地是芳基,杂芳基,环烷基,或杂环基,其中每一前述环视需要被Rg，Rh或R,代,其中Rg是烷基,卣代,面代烷基,卣代烷氧基,烷基硫代，氰基,烷氧基,氨基,单取代氨基,二取代氨基,磺酰基,酰基,羧基,烷氧基羰基,羟基烷基,烷氧基烷基,氨基烷基，羟基烷氧基,烷氧基烷氧基,氨基烷其中:39氧基,氨基磺酰基，氨基羰基,或酰基氨基和Rh和R^独立地选自烷基,卤代,卤代烷基,卤代烷氧基,烷基硫代,氰基,烷氧基,氨基,单取代氨基,二取代氨基，磺酰基,酰基,羧基,烷氧基羰基,羟基烷基,烷氧基烷基,氨基烷基,羟基烷氧基,烷氧基烷氧基,氨基烷氧基,氨基磺酰基,氨基羰基，酰基氨基,芳基，杂芳基,环烷基,或杂环基,其中Rg,Rh和Ri中的芳族或脂环族环视需要被独立地选自烷基,面代,面代烷基,面代烷氧基,烷基硫代,氰基,烷氧基,氨基:单取代氨基,二取代氨基,磺酰基,酰基,羧基,烷氧基羰基，羟基烷基,烷氧基烷基,氨基烷基,羟基烷氧基,烷氧基烷氧基,氨基烷氧基，氨基磺酰基,氨基羰基,或酰基的RJ,Rk或W取代;和其他基团在本发明综述中定义。在该组(B),—组化合物是这样的,其中氧代基团位于被羧基甲基基团取代的哌漆氮原子的邻位碳原子上。(C)在另一实施方案中,具有结构式(I)的化合物的结构表示为结构式(IC):R1和W被连接到相同碳原子上和组合形成环烷基视需要用独立地选自烷基,烷氧基,氟,氟烷基，氟烷氧基,羟基,单取代氨基,或二取代氨基的Rd,R^或Rf取代；A一和A—独立地是芳基,杂芳基,环烷基,或杂环基,其中每一前述环视需要被Rg,Rh或W取代,其中W是烷基,卣代,面代烷基,卣代烷氧基,烷基硫代,氰基,烷氧基,氨基,单取代氨基,二取代氨基,磺酰基,酰基,羧基,烷氧基羰基,羟基烷基,烷氧基烷基,氨基烷基,鞋基烷氧基,烷氧基烷氧基,氨基烷氧基,氨基磺酰基,氨基羰基,或酰基氨基和Rh和Ri独立地选自烷基,卤代,卣代烷基,面代烷氧基,烷基硫代,氰基,烷氧基,氨基,单取代氨基,二取代氨基,磺酰基,酰基,羧基,烷氧基羰基,羟基烷基,烷氧基烷基,氨基烷基,羟基其中:烷氧基,烷氧基烷氧基,氨基烷氧基,氨基磺酰基,氨基羰基,酰基氨基,芳基,杂芳基,环烷基，或杂环基,其中Rg,Rh和I^中的芳族或脂环族环视需要被独立地选自烷基,面代,面代烷基,自代烷氧基,烷基硫代,氰基,烷氧基,氨基单取代氨基,二取代氨基,磺酰基,酰基,羧基,烷氧基羰基,羟基烷基,烷氧基烷基,氨基烷基,羟基烷氧基,烷氧基烷氧基,氨基烷氧基,氨基磺酰基,氨基羰基,或酰基的RJ,Rk或Ri取代;和其他基团在本发明综述中定义。在该组(C)内，一组化合物是这样的，其中R^和R^且合形成环丙基,环丁基，环戊基,或环己基环,视需要用独立地选自烷基,羟基,或氟的Rd或R6取代。(D)在另一实施方案中，具有结构式(I)的化合物的结构表示为结构式(ID):「C02HrN、、N,〖R3(ID)其中Ri和f^被连接到相同碳原子上和组合形成单环饱和杂环基，视需要用独立地选自烷基,烷氧基,氟,氟烷基,氟烷氧基,羟基,单取代氨基,或二取代氨基的Rd,ir或Rf取代；A—和A一独立地是芳基,杂芳基,环烷基,或杂环基,其中每一前述环视需要被Rg,Rh或Ri取代,其中Rg是烷基,卣代,面代烷基,卣代烷氧基,烷基硫代,氰基,烷氧基,氨基,单取代氨基,二取代氨基,磺酰基,酰基,羧基,烷氧基羰基,羟基烷基,烷氧基烷基,氨基烷基,羟基烷氧基,烷氧基烷氧基,氨基烷氧基,氨基磺酰基,氨基羰基,或酰基氨基和Rh和R^独立地选自烷基,卤代，卣代烷基,自代烷氧基,烷基硫代,氰基,烷氧基,氨基,单取代氨基,二取代氨基,磺酰基,酰基,羧基,烷氧基羰基,鞋基烷基,烷氧基烷基,氨基烷基,羟基烷氧基,烷氧基烷氧基,氨基烷氧基,氨基磺酰基,氨基羰基,酰基氨基,芳基,杂芳基，环烷基,或杂环基,其中Rg,Rh和Ri中的芳族或脂环族环视需要被独立地选自烷基，由代,自代烷基,面代烷氧基,烷基硫代,氰基,烷氧基,氨基,41单取代氨基,二取代氨基,磺酰基,酰基,羧基,烷氧基羰基,羟基烷基,烷氧基烷基,氨基烷基,羟基烷氧基,烷氧基烷氧基，氨基烷氧基,氨基磺酰基,氨基羰基,或酰基的RJ,Rk或W取代;和其他基团在本发明综述中定义。在该组(D)内，一组化合物是这样的，其中R^和R^且合形成四氢呋喃基,四氲吡喃基,哌啶基，或吡咯烷基,其中每一环视需要被独立地选自一个或两个烷基,羟基,或氟的Rd或Re取代。(E)在另一实施方案中,具有结构式(I)的化合物的结构表示为结构式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>其中1^和112被连接到哌溱环的碳原子2和5或3和6位上时，和组合形成-(:1-。2-亚烷基链,其中亚烷基链中的一个或两个氢原子可视需要用一个或两个烷基取代；A^和A一独立地是芳基,杂芳基,环烷基,或杂环基,其中每一前述环视需要被Rg,Rh或R/取代,其中Rg是烷基,卣代,齒代烷基,卣代烷氧基,烷基硫代,氰基,烷氧基,氨基,单取代氨基，二取代氨基,磺酰基,酰基,羧基,烷氧基羰基,羟基烷基,烷氧基烷基,氨基烷基,羟基烷氧基,烷氧基烷氧基，氨基烷氧基,氨基磺酰基,氨基羰基,或酰基氨基和Rh和R/独立地选自烷基,卤代,卤代烷基,面代烷氧基,烷基硫代,氰基,烷氧基,氨基,单取代氨基,二取代氨基,磺酰基,酰基,羧基,烷氧基羰基,羟基烷基,烷氧基烷基,氨基烷基,羟基烷氧基,烷氧基烷氧基，氨基烷氧基,氨基磺酰基,氨基羰基,酰基氨基，芳基,杂芳基,环烷基,或杂环基,其中Rg，Rh和R'中的芳族或脂环族环视需要被独立地选自烷基,面代,自代烷基,面代烷氧基,烷基硫代,氰基,烷氧基,氨基:单取代氨基,二取代氨基,磺酰基,酰基，羧基,烷氧基羰基,羟基烷基,烷氧基烷基,氨基烷基,羟基烷氧基,烷氧基烷氧基,氨基烷氧基,氨基磺酰基,氨基羰基,或酰基的RJ，Rk或R3取代;和其他基团在本发明综述中定义。(F)在另一实施方案中,具有结构式(I)的化合物的结构表示为结构式(IF):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>其巾R/和I^被连接到哌。秦环的碳原子2和5或3和6位上时和组合形成-d-CV亚烷基链，其中亚烷基链中的一个碳原子被替换为-忖!1-,-0-,-3(0)11-(其中11是氲或烷基和11是0-2)和进一步其中亚烷基链中的一个或两个氢原子可视需要用一个或两个烷基取代；A—和A一独立地是芳基,杂芳基,环烷基,或杂环基,其中每一前述环视需要被Rg,Rh或W取代,其中Rg是烷基,囟代,卣代烷基,卣代烷氧基,烷基硫代,氰基,烷氧基,氨基，单取代氨基,二取代氨基,磺酰基,酰基,羧基，烷氧基羰基,羟基烷基，烷氧基烷基,氨基烷基,羟基烷氧基,烷氧基烷氧基，氨基烷氧基,氨基磺酰基,氨基羰基,或酰基氨基和Rh和Ri独立地选自烷基,卤代,卤代烷基,卤代烷氧基,烷基硫代,氰基,烷氧基,氨基,单取代氨基,二取代氨基,磺酰基,酰基,羧基,烷氧基羰基,羟基烷基,烷氧基烷基,氨基烷基,羟基烷氧基,烷氧基烷氧基,氨基烷氧基,氨基磺酰基，氨基羰基,酰基氨基，芳基,杂芳基,环烷基,或杂环基,其中Rg,Rh和R1中的芳族或脂环族环视需要被独立地选自烷基，面代,面代烷基,面代烷氧基,烷基硫代,氰基,烷氧基,氨基:单取代氨基,二取代氨基,磺酰基,酰基,羧基,烷氧基羰基,羟基烷基,烷氧基烷基,氨基烷基,羟基烷氧基,烷氧基烷氧基,氨基烷氧基,氨基磺酰基,氨基羰基,或酰基的RJ,Rk或R^取代;和其他基团在本发明综述中定义。在该组(F)内，一组化合物是这样的,其中R^和R被连接到哌。秦环的碳原子2和5或3和6位上时,和组合形成-CrC2-亚烷基,其中一个碳被替换为-NR-(其中R是氢或烷基)。(a)在以上的实施方案(A)-(F)和其中所包含的组中，一组化合物是这样的,其中R是氩。在该组内，一组化合物是这样的,其中携带R基团的碳原子上的立体化学是(S)。在该组内，一组化合物是这样的,其中携带W基团的碳原子上的立体化学是(R)。(b)在以上的实施方案(A)-(F)和其中所包含的组中，另一组化合物是这样的,其中113是烷基,优选曱基或乙基。在该组内，一组化合物是这样的,其中携带W基团的碳原子上的立体化学是(S)。在该组内，一组化合物是这样的,其中携带W基团的碳原子上的立体化学是(R)。(c)在以上的实施方案(A)-(F)和其中所包含的组中，另一组化合物是这样的,其中W是氟。在该组内，一组化合物是这样的,其中携带113基团的碳原子上的立体化学是(S)。在该组内，一组化合物是这样的,其中携带R3基团的碳原子上的立体化学是(R)。(d)在以上的实施方案(A)-(F)和其中所包含的组中，另一组化合物是这样的,其中W是氟烷基,优选二氟曱基或三氟甲基。在该组内,一组化合物是这样的,其中携带W基团的碳原子上的立体化学是(S)。在该组内,一组化合物是这样的,其中携带R基团的碳原子上的立体化学是(R)。(i)在实施方案(A)-(F),(a)-(d)和其中所包含的组中，和将组(A)-(F)与(a)-(d)组合而形成的组中，一组化合物是这样的,其中A—和A一是苯基，每一苯基视需要如上定义被取代。在该实施方案(i)内，一组化合物是这样的,其中A—和A一是苯基。在该实施方案内，另一组化合物是这样的,其中A—是苯基和A一是用选自烷基,卤代，囟代烷基，卣代烷氧基,优选曱基,氟,氯,三氟曱基,三氟甲氧基或2,2,2-三氟乙氧基的Rg取代的苯基。在该实施方案(i)内，另一组化合物是这样的,其中A—是苯基和A—是用选自烷基,卤代,卤代烷基,卤代烷氧基,优选曱基，氟,氯,三氟曱基,三氟曱氧基或2,2,2-三氟乙氧基的Rg取代的苯基和RS位于苯基环的3-位上,连接到-CR3Ari基团上的碳原子在1-位。在该实施方案(i)内，另一组化合物是这样的,其中A—用选自烷基,卣代,卣代烷基，面代烷氧基,优选甲基,氟,氯,三氟甲基，三氟曱氧基或2,2,2-三氟乙氧基的Rg取代的苯基,优选Rg位于苯基环的3-位和A一是被选自烷基,卤代,卣代烷基,卣代烷氧基,优选甲基,氟,氯,三氟曱基,三氟曱氧基或2,2,2-三氟乙氧基的Rh取代的苯基,优选Rh位于3-位苯基环。(ii)在实施方案(A)-(F),(a)-(d)和其中所包含的组中，和将组(A)-(F)与(a)-(d)组合而形成的组中，另一组化合物是这样的，其中A—是苯基和Ar2是杂芳基,每一环视需要如上定义被取代。在该实施方案(ii)内，一组化合物是这样的,其中A^是苯基和A一是吡啶基,嘧啶基,哒嗪基/比嗪基,或噻吩基,每一Ari和A一视需要如上定义被取代。在该实施方案(ii)内，另一组化合物是这样的,其中A—是苯基和A一是视需要用独立地选自烷基，卣代,卣代烷基,卣代烷氧基,优选甲基,氟,氯,三氟甲基,三氟曱氧基或2，2,2-三氟乙氧基的Rg或Rh取代的吡啶基,嘧啶基,哒漆基,吡。秦基,或噻吩基。在该实施方案(ii)内，另一组化合物是这样的,其中A—是视需要用独立地选自烷基,卣代,卣代烷基,囟代烷氧基，优选曱基,氟,氯,三氟曱基,三氟甲氧基或2，2，2-三氟乙氧基的Rg或Rh取代的苯基和A一是吡啶基,嘧啶基,哒嗪基,吡嗪基,或噻吩基，优选噻吩基。(iii)在以上实施方案(A)-(F),(a)匿(d)和其中所包含的组中，和将组(A)-(F)与(a)-(d)组合而形成的组中，另一组化合物是这样的,其中A一是苯基和A一是杂环基,每一A—和A一视需要如上定义被取代，前提是,A一不是被稠合至五元杂芳基环上的嘧啶-4(3H)-酮和视需要如上定义纟皮取代。在该实施方案(iii)内，一组化合物是这样的,其中Ari是苯基和A一是四氢吡喃基,哌啶基，或四氳呋喃基,每一A—和A—视需要如上定义被取代。在该实施方案(iii)内，一组化合物是这样的,其中A—是苯基和A是视需要用独立地选自烷基,卣代,卣代烷基,卣代烷氧基,优选曱基,氟,氯,三氟甲基,三氟甲氧基或2,2,2-三氟乙氧基的Rg或Rh取代的四氬吡喃基,哌啶基:或四氲p夫喃基。在该组内，另一组化合物是这样的,其中A—是视需要用独立地选自烷基,卣代,卣代烷基,卣代烷氧基，优选甲基,氟,氯,三氟曱基,三氟曱氧基或2,2,2-三氟乙氧基的Rg或Rh取代的苯基和A—是四氢吡喃基,哌啶基,或吹喃基。(iv)在实施方案(A)-(F)，(a)-(d)和其中所包含的组中,和将组(A)-(F)与(a)-(d)组合而形成的组中，另一组化合物是这样的，其中A—是苯基和Ar2是环烷基,每一Ar1和A一视需要如上定义被取代。在该实施方案(1V)内，一组化合物是这样的,其中A一是苯基和A一是环戊基或环己基,每一A一和A一视需要如上定义被取代。在该实施方案(iv)内，一组化合物是这样的,其中A—是苯基和A一是环戊基或环己基，每一A一和A一视需要用独立地选自烷基,卣代,卣代烷基,卣代烷氧基,优选曱基,氟,氯,三氟曱基,三氟曱氧基或2,2,2-三氟乙氧基的Rg或Rh取代。在该实施方案(iv)内，一组化合物是这样的,其中A—是苯基和A是环丙基,A—视需要如上定义被取代。在该实施方案(iv)内，一组化合物是这样的,其中A^是苯基和A一是环丙基,A—视需要用独立地选自烷基,囟代,面代烷基,卣代烷氧基,优选甲基:氟,氯,三氟甲基,三氟甲氧基或2,2,2-三氟乙氧基的Rg或Rh取代。(v)在实施方案(A)-(F),(a)-(d)和其中所包含的组中，和将组(A)-(F)与(a)-(d)组合而形成的组中，另一组化合物是这样的，其中Ari和A一是杂芳基视需要如上定义被取代。在该实施方案(v)，一组化合物是这样的,其中A—和A—分别是视需要用独立地选自烷基,卣代,卣代烷基,卣代烷氧基,优选甲基，氟,氯,三氟甲基:三氟曱氧基或2,2,2-三氟乙氧基的Rg或Rh取代的杂芳基。(vi)在实施方案(A)-(F),(aHd)和其中所包含的组中，和将组(A)-(F)与(a)-(d)组合而形成的组中，另一组化合物是这样的，其中A—是杂芳基和A一是环烷基每一Ar1和A一视需要如上定义被取代。(vii)在实施方案(A)-(F),(a)-(d)和其中所包含的组中,一组化合物是这样的,其中A—是杂环基和A一是杂芳基每一A一和A—视需要如上定义被取代。(viii)在实施方案(A)-(F),(a)-(d)和其中所包含的组中，一组化合物是这样的,其中A—是环烷基和A一是杂环基每一A—和A一视需要如上定义被取代。(ix)在实施方案(A)-(F),(a)-(d)和其中所包含的组中，一组化合物是这样的,其中A—是环烷基和A一是环烷基每一A—和A一视需要如上定义被取代。以上实施方案，包括包含在其中的各个组和子组如,每一包含在基团(A)至(F)内的组和子组的所有组合，可独立地与包含在组(a)-(d)和(i)-(ix)内的每一组和子组和通过将组(a)-(d)和(i)-(ix)组合而形成的每一组进4t组合。(G)在另一实施方案中，本发明涉及具有结构式(I)的化合物,其中Ar1和A一是视需要用Rg,Rh或W取代的苯基,其中Rg是烷基，卣代,卣代烷基,卤代烷氧基,烷基硫代,氰基,烷氧基，氨基,单取代氨基,二取代氨基,磺酰基,酰基,羧基,烷氧基羰基,羟基烷基,烷氧基烷基,氨基烷基,羟基烷氧基,烷氧基烷氧基,氨基烷氧基,氨基磺酰基,氨基羰基,或酰基氨基和Rh和Ri独立地选自烷基,卣代,卣代烷基,囟代烷氧基,烷基硫代,氰基，烷氧基,氨基,单取代氨基,二取代氨基,磺酰基,酰基,羧基,烷氧基羰基,羟基烷基,烷氧基烷基,氨基烷基,羟基烷氧基,烷氧基烷氧基,氨基烷氧基,氨基磺酰基,氨基羰基,酰基氨基,芳基,或环烷基,其中Rg,Rh和I^中的芳族或脂环族环视需要被独立地选自烷基,面代,由代烷基,面代烷氧基,烷基硫代,氰基,烷氧基,氨基,单取代氨基,二取代氨基,磺酰基,酰基,羧基,烷氧基羰基,羟基烷基,烷氧基烷基,氨基烷基,鞋基烷氧基,烷氧基烷氧基,氨基烷氧基,氨基磺酰基,氨基羰基,或酰基氨基的RJ,Rk或Ri取代。(H)在另一实施方案中，本发明涉及具有结构式(I)的化合物,其中Ar1和A一是视需要用Rg,Rh或R'取代的苯基,其中W是烷基,卣代,囟代烷基,卤代烷氧基,烷基硫代,氰基，烷氧基，氨基,单取代氨基,二取代氨基,磺酰基,酰基,羧基,烷氧基羰基,羟基烷基,烷氧基烷基,氨基烷基,羟基烷氧基,烷氧基烷氧基,氨基烷氧基,氨基磺酰基,氨基羰基,或酰基氨基和Rh和R/独立地选自烷基,卣代,面代烷基,囟代烷氧基,烷基硫代,氰基,烷氧基,氨基,单取代氨基,二取代氨基,磺酰基,酰基,羧基,烷氧基羰基,鞋基烷基,烷氧基烷基,氨基烷基,羟基烷氧基,烷氧基烷氧基,氨基烷氧基,氨基磺酰基,氨基羰基,酰基氨基,芳基,杂芳基,环烷基,或杂环基,其中Rg,Rh和R冲的芳族或脂环族环视需要被独立地选自烷基,囟代，卣代烷基,卣代烷氧基,烷基硫代,氰基,烷氧基,氨基,单取代氨基,二取代氨基,磺酰基,酰基,羟基烷基,烷氧基烷基,氨基烷基,羟基烷氧基,烷氧基烷氧基,氨基烷氧基,氨基磺酰基,氨基羰基,或酰基氨基的R」,Rk或Ri取代,前提是,Rh和W不是取代的或未取代的四p坐。(I)在另一实施方案中，本发明涉及具有结构式(I)的化合物,其中Ar1是苯基和A一是视需要用Rg,Rh或R'取代的杂芳基或杂环基,其中Rg是烷基:面代,卣代烷基,自代烷氧基,烷基硫代,氰基,烷氧基,氨基,单取代氨基,二取代氨基,磺酰基,酰基,羟基烷基,烷氧基烷基,氨基烷基,羟基烷氧基,烷氧47基烷氧基,氨基烷氧基,氨基磺酰基,氨基羰基，或酰基氨基和Rh和Ri独立地选自烷基,卣代,卣代烷基,卣代烷氧基,烷基硫代,氰基,烷氧基,氨基,单取代氨基,二取代氨基,磺酰基,酰基,羟基烷基,烷氧基烷基,氨基烷基,羟基烷氧基,烷氧基烷氧基,氨基烷氧基,氨基磺酰基,氨基羰基,酰基氨基,芳基，杂芳基，环烷基,或杂环基,其中Rg,Rh和R/中的芳族或脂环族环视需要被独立地选自烷基,卣代,卣代烷基,卣代烷氧基,烷基硫代,氰基,烷氧基,氨基:单取代氨基，二取代氨基,磺酰基,酰基,羟基烷基,烷氧基烷基,氨基烷基，羟基烷氧基，烷氧基烷氧基,氨基烷氧基,氨基磺酰基,氨基羰基,或酰基氨基的RJ,Rk或W取代,前提是，Rh和Ri都不是取代的或未取代的四唑。(J)在另一实施方案中，本发明涉及具有结构式(I)的化合物,A—和Ar2独立地是芳基,杂芳基,环烷基,或杂环基，其中每一前述环视需要被Rg，R11或W取代,其中Rg是烷基,囟代,卣代烷基，由代烷氧基,烷基硫代,氰基,烷氧基,氨基,单取代氨基,二取代氨基,磺酰基,酰基,羧基,烷氧基羰基,羟基烷基,烷氧基烷基,氨基烷基,羟基烷氧基,烷氧基烷氧基,氨基烷氧基,氨基磺酰基,氨基羰基,或酰基氨基和Rh和R'独立地选自烷基,面代,面代烷基,囟代烷氧基,烷基硫代,氰基,烷氧基,氨基,单取代氨基,二取代氨基，磺酰基,酰基,羧基,烷氧基羰基,羟基烷基,烷氧基烷基,氨基烷基,羟基烷氧基,烷氧基烷氧基,氨基烷氧基,氨基磺酰基,氨基羰基,酰基氨基,芳基,杂芳基,环烷基,或杂环基,其中Rg,Rh和R/中的芳族或脂环族环视需要被独立地选自烷基,卣代,卣代烷基,卣代烷氧基,烷基硫代,氰基,烷氧基,氨基,单取代氨基,二取代氨基,磺酰基,酰基,羧基,烷氧基羰基,羟基烷基,烷氧基烷基,氨基烷基,羟基烷氧基,烷氧基烷氧基,氨基烷氧基,氨基磺酰基，氨基羰基,或酰基氨基的R',Rk或Ri取代;前提是(i)如果Ar是被一个或多个羟基或烷氧基取代的苯基,那么Ar不是通过双环环的苯基部分连接的苯基或双环杂芳基,其中苯基或双环杂芳基环是取代的或未取代的四唑基；(11)如果A一是被一个或多个羟基或烷氧基取代的苯基,那么A—不是用杂环或杂芳基环取代的苯基,其中杂环或杂芳基环被羧基,烷氧基羰基取代,或是取代的或未取代的四唑环；(iii)如果Ar1是用烷基,取代的或未取代的杂芳基或杂环基取代的五其中杂;基、或杂环基环包^至少一个氮^原子;和'、土、(iv)如果A—是取代的或未取代的苯基和A一是在N-3氮上被Rh取代的或未取代的嘧啶-4(3H)-酮和通过C-2环碳连接到-CRS-碳上,那么它不稠合至五元杂芳基环上。在以上实施方案(G)-(J)内，具有结构式(I)的化合物的其他组是这样的，其中Ri,R2，R3,A一和Ar2定义如包含在(A)至(F),(a)-(d),和(i)-(ix)及其组合内的《且和子纟且。(J)在另一实施方案中,本发明涉及具有结构式(I)的化合物「C02H#巾W和I^独立地是氬或烷基;和A—和A一独立地是苯基,每一环视需要用Rg或Rh取代,其中Rg和Rh独立地是烷基,面代,由代烷基,面代烷氧基,烷基硫代,烷氧基,烷基羰基,或烷氧基羰基。在该组内的一个实施方案中,I^和R"是氬。在该组内的另一实施方案中，Ri和I^中的至少一个不是氢。在该组内的一个实施方案中，具有结构式(I)的化合物具有以下结构之一其中W是氲或甲基和Rg和Rh独立地是氢,烷基,卣代,卣代烷基,或卣代烷氧基，前提是,在化合物(a)中,Rg不是氬。在该组内的另一实施方案中,具有结构式(I)的化合物具有结构(a)-(e)之一,其中W基团被连接到苯基环的3-位上和Rg和Rh独立地是甲基,氯,三氟甲基,或三氟曱氧基。在该组内的另一实施方案中，具有结构式(I)的化合物具有结构(a)-(e)之一,其中Rg基团被连接到苯基环的3-位上和Rg和Rh独立地是甲基,氯,三氟曱基,或三氟甲氧基和在+C上的立体化学是(R)。在该组的另一实施方案中，具有结构式(1)的化合物具有结构(a)-(e)之一,其中Rg基团被连接到苯基环的3-位上。在该组内的另一实施方案中,具有结构式(I)的化合物具有结构(a)-(e)之一:其中Rg基团被连接到苯基环的3-位上和在T上的立体化学是(R)。(K)在另一实施方案中,本发明涉及具有结构式(I)的化合物W和I^独立地是氬或烷基；113是氢,烷基,氟，或氟烷基;和Ar1和Ar2独立地是苯基,每一环视需要用Rg,Rh或W取代,其中W是烷基，卣代,卣代烷基,卣代烷氧基,烷基硫代,氰基,烷氧基,氨基,单取代氨基,二取代氨基,磺酰基,酰基，羧基,烷氧基羰基,羟基烷基,烷氧基烷基,氨基烷基,羟基烷氧基,烷氧基烷氧基，氨基烷氧基,氨基磺酰基,氨基羰基,或酰基氨基和Rh和R'独立地选自烷基,面代,面代烷基，卣代烷氧基,烷基硫代,氰基,烷氧基,氨基,单取代氨基,二取代氨基,磺酰基，酰基,羧基,烷氧基羰基,#巾:羟基烷基,烷氧基烷基,氨基烷基,羟基烷氧基，烷氧基烷氧基,氨基烷氧基，氨基磺酰基,氨基羰基,酰基氨基,芳基,杂芳基,环烷基,或杂环基,其中Rg,Rh和lT中的芳族或脂环族环视需要被独立地选自烷基,卣代,卣代烷基囟代烷氧基,烷基硫代,氰基,烷氧基,氨基,单取代氨基,二取代氨基,磺酰基酰基,羧基,烷氧基羰基，羟基烷基,烷氧基烷基,氨基烷基,羟基烷氧基,烷氧基烷氧基,氨基烷氧基，氨基磺酰基,氨基羰基,或酰基氨基的RJ,Rk或R^取代,前提是,如果I^,RRS和R"是氢,Rg，Rh或I^不独立地选自烷基，面代，卣代烷基,由代烷氧基,烷基硫代，烷氧基,烷基羰基,或烷氧基羰基。在该组内的一个实施方案中,RS和R^是氬,Rg是氲或卣代,和Rh是氰基:杂芳基(只是四唑基)或苯基，每一环视需要用RJ,Rk或R^取代。在该组内的另一实施方案中,RS和R^是氲,Rg是氢或卤素,和Rh是氰基:杂芳基(除了四唑基)或苯基,每一环视需要用烷基取代。在该组内的另一实施方案中，具有结构式(I)的化合物具有以下结构其中W是氢或曱基,Rg是氰基,杂芳基或苯基,每一环视需要被烷基取代和Rh是烷基,卣代,卣代烷基,或卣代烷氧基。在该组内的另一实施方案中,具有结构式(I)的化合物具有结构(a)-(e)之一,其中Rg基团被连接到苯基环的3-位上和Rh是甲基,氯,三氟曱基,或三氟甲氧基。在该组内的另一实施方案中，具有结构式(I)的化合物具有结构(a)-(e)之一,其中Rg基团被连接到苯基环的3-位上和在*C上的立体化学是(R)。(L)在另一实施方案中,本发明涉及具有结构式(I)的化合物,其中W和R、虫立地选自氬,烷基,卣代烷基,烷氧基,卣代烷氧基，芳基,杂芳基,环烷基,或杂环基,其中前述环视需要用独立地选自烷基,卣代，卣代烷基,烷氧基,卣代烷氧基,羟基,氰基,单取代氨基,或二取代氨基的Ra，Rb，或Re取代;或R^和R在连接到同一碳上时,可共同形成环烷基或单环饱和杂环基,得到螺环,其中环烷基或单环饱和杂环基可视需要被独立地选自烷基,烷氧基,氟,氟烷基,氟烷氧基,羟基,单取代氨基,或二取代氨基的Rd,Re,或Rf取代;或R^和R在连接到哌。秦环的碳原子2和5或3和6位上时,可共同形成-CrCV亚烷基链，其中亚烷基链中的一个碳原子视需要被替换为-NR-,-O-,-S(O)n-(其中R是氢或烷基和n是0-2)和进一步其中亚烷基链中的一个或两个碳原子可视需要用一个或两个烷基取代;和A—和A一独立地是芳基,杂芳基,环烷基,或杂环基,其中每一前述环视需要被Rg,Rh或W取代,其中Rg是烷基,卣代,卣代烷基,卣代烷氧基,烷基硫代,氰基,烷氧基,氨基,单取代氨基,二取代氨基，磺酰基,酰基,羧基，烷氧基羰基,羟基烷基,烷氧基烷基,氨基烷基,羟基烷氧基,烷氧基烷氧基,氨基烷氧基,氨基磺酰基,氨基羰基,或酰基氨基和Rh和W独立地选自烷基,卤代,囟代烷基,自代烷氧基,烷基硫代,氰基,烷氧基,氨基,单取代氨基,二取代氨基,磺酰基,酰基,羧基,烷氧基羰基,羟基烷基,烷氧基烷基,氨基烷基,羟基烷氧基,烷氧基烷氧基,氨基烷氧基,氨基磺酰基,氨基羰基,酰基氨基,芳基,杂芳基,环烷基,或杂环基,其中Rg,Rh和Ri中的芳族或脂环族环视需要被独立地选自烷基,面代,面代烷基,面代烷氧基,烷基硫代,氰基,烷氧基,氨基:单取代氨基,二取代氨基,磺酰基,酰基,羧基,烷氧基羰基,鞋基烷基,烷氧基烷基,氨基烷基,羟基烷氧基,烷氧基烷氧基,氨基烷氧基,氨基磺酰基,氨基羰基,或酰基氨基的RJ,Rk或W取代,前提是具有结构式(I)的化合物不是2-(4-二苯甲基哌嗪-l-基)乙酸,2-(4-((4-氯苯基)(苯基)曱基)哌嗪-l-基)乙酸,2-((2R,5S)-4-((RH4-(lH-四唑-5-基)苯基)(3-羟基苯基)曱基)-2,5-二曱基哌嗪-1-基)乙酸,或2-((211,53)-4-((11)-(4-氰基苯基)(3-羟基苯基)甲基)-2,5-二曱基哌嗪-1-基)乙酸。在该实施方案内，一组化合物是这样的,其中Ri和R独立地选自氢,烷基,卣代烷基,烷氧基，面代烷氧基,芳基,杂芳基,环烷基，或杂环基，其中前述环视需要被独立地选自烷基,面代,面代烷基,烷氧基,面代烷氧基,鞋基,!^,单取代氨基,或二取代氨基的Ra,Rb,或Re取代。在该实施方案内，一组化合物是这样的,其中如果A一和A一是苯基,在携带A一和A一基团的碳原子上的立体化学(即-CR3Ar1A一)是(R)。在该实施方案内，另一组化合物是这样的,其中如果Ar1和A一独立地是苯基或环烷基,前提是,A—和A一基团中的至少一种是环烷基,携带Ar1和A一基团的碳原子上的立体化学(即-CR3Ar1A一)是(R)。在该实施方案内，一组化合物是这样的,其中如果A—和A一独立地是苯基或杂芳基,提供Ar1和A一基团中的至少一种是苯基,携带A一和A一基团的碳原子上的立体化学(即-CR3A一Ar2)是(S)。在该实施方案内，另一组化合物是这样的,其中I^和R"是氢。在该实施方案内，另一组化合物是这样的,其中R1和R4虫立地选自氬,烷基,卣代烷基,烷氧基,或卤代烷氧基,前提是,R^和R，的至少一个不是氢。在该实施方案内，另一组化合物是这样的,其中W是氢和R是烷基。在该实施方案内，一组化合物是这样的,其中R"是曱基。在该实施方案内，另一组化合物是这样的,其中W和I^被连接到相同碳原子上和组合形成视需要用独立地选自烷基,烷氧基,氟,氟烷基,氟烷氧基,羟基,单取代氨基,或二取代氨基的Rd,Re或Rf取代的环烷基。在该实施方案内，另一组化合物是这样的,其中R^和I^被连接到相同碳原子上和组合形成视需要用独立地选自烷基,烷氧基,氟,氟烷基,氟烷氧基,羟基,单取代氨基,或二取代氨基的Rd,Re或Rf取代的单环饱和杂环基。在该实施方案内，另一组化合物是这样的,其中W和R被连接到哌溱环的碳原子2和5或3和6位上时,和组合形成-Qj-C2-亚烷基链,其中亚烷基链中的一个或两个碳原子可视需要用一个或两个烷基取代。在该实施方案内，另一组化合物是这样的,其中RS和RS是氬,R^,R和R"虫立地是氢或烷基,和A—和A—是视需要用Rg,Rh或R^取代的苯基,前提是J^,R气和I^中的至少一个不是氩。在该实施方案内，另一组化合物是这样的,其中R和RS是氬,I^,R和R"独立地是氢或烷基,A—是视需要用Rg,Rh或R'取代的苯基和A—是环烷基,前提是I^,R和R"中的至少一个不是氬。在该实施方案内，另一组化合物是这样的,其中RS和RS是氢,Ri,R和R"独立地是氢或烷基,A—是苯基和A一是杂芳基,每一环视需要用Rg,Rh或Ri取代,前提是R^R和RA中的至少一个不是氢。一般合成方案本发明化合物可通过以下给出的反应方案中所描绘的方法制造。用于制备这些化合物的起始原料和试剂可购自商业供应商如AldrichChemicalCo.，(Milwaukee,Wis.),Bachem(Torrance，Calif.),或Sigma(St丄oms,Mo.)或通过本领域熟练技术人员已知的方法按照参考文"f牛^口FieserandFieser'sReagentsforOrganicSynthesis,Volumesl匿17(JohnWiley和Sons,1991);Rodd'sChemistryofCarbonCompounds,Volumes1-5andSupplementals(ElsevierSciencePublishers,1989);OrganicReactions,Volumesl-40(JohnWiley和Sons,1991),March'sAdvanced.OrganicChemistry,(JohnWiley禾口Sons,第四片反)禾口Larock'sComprehensiveOrganicTransformations(VCHPublishersInc.，1989)中给出的工艺而制备。这些方案仅是对可用于合成本发明化合物的一些方法的说明，而已参考本公开内容的本领域熟练技术人员可想到对这些方案的各种变型。反应的起始原料和中间体,和最终产物可根据需要使用常规技术,包括但不限于过滤,蒸馏,结晶，色谱和类似技术进行分离和纯化。这些材料可使用常规方式，包括物理常数和光谱数据来表征。除非另有规定,本文所述的反应在大气压下在温度范围约-78摄氏度至约150摄氏度,更优选约0摄氏度至约125摄氏度下和最优选在约室温(或环境)温度,如,约20摄氏度下进行。其中A—,A,R^I^,R,I^和RS在本发明综述中定义的具有结构式(I)的化合物可按照以下方案A所说明和描述的进行制备。方案A<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>将具有结构式1的化合物(其中LG是合适的离去基团如卣代,甲苯磺酸盐，曱磺酸盐,三氟曱磺酸盐,和类似物,和A一,A一,和R^在本发明综述中定义)用具有结构式2(其中R1和W在本发明综述中定义)的哌嗪处理,得到结构式3的化合物。反应在合适的有机溶剂如乙腈,甲苯,和类似物(有或没有碱如三乙胺或二异丙基乙胺)中进行和在合适的温度70至150摄氏度下力口热进行。具有结构式l的化合物是市售的或可容易地通过本领域熟知的方法制备。例如,具有结构式1的化合物(其中LG是卣代)可这样制备:将结构式A一COA一的酮化合物与合适的还原剂如硼氬化钠,和类似物,在合适的有机醇溶剂如甲醇，乙醇，和类似物中反应，提供相应具有结构式A一C(OH)A一的醇,用卣素化剂如亚硫酰氯,草酰氯，三苯基膦/碳四溴化物,和类似物处理，提供具有结构式1的化合物，其中LG是面代。另外,A—C(OH)A一可用曱磺酰氯，曱苯磺酰氯,三氟曱磺酸酐在本领域熟知的条件下处理以提供具有结构式1的化合物,其中LG分别是曱磺酸盐，甲苯磺酸盐,或三氟甲磺酸盐。结构式A—COA一的化合物是市售的或它们可通过本领域熟知的方法制备。例如,将Ar乂其中A—是芳基或杂芳基环)用A一COCl在Fridel-Crafts酰基化反应条件下酰化。结构式A—C(OH)Ar2的化合物是市售的或也可通过将结构式A—CHO的醛用结构式AMgX(其中X是囟代)的Grignard试剂在本领域熟知的条件下处理而制备。结构式A—COA一和A—C(OH)Ar2的化合物如(2-溴苯基)(苯基)甲酮,4-溴二苯酮,2-氟二苯酮,2,4-二氟二苯酮,(4-氟苯基)-(苯基)曱酮,2-(三氟甲基)二苯酮,3-(三氟曱基)-二苯酮,4-(三氟曱基)-二苯酮,3,4-二氯二苯酮，4-氯-二苯酮,2-羟基二苯酮,2,4-二羟基二苯酮,3-羟基二苯酮,5-氯-2-羟基-4-曱基二苯酮,4-羟基二苯酮,2-羟基-5-曱基-二苯酮,3-苯曱酰基苯曱酸,4-苯曱酰基苯甲酸,4-苯曱酰基联苯,4-吗啉代-二苯酮,4-氨基-3-硝基二苯酮,3-硝基-二苯酮,2-氯-5-硝基-二苯酮,4-硝基-二苯酮,2-氨基-5-硝基-二苯酮,2-氨基-二苯酮,3,4-二氨基-二苯酮,2-氨基-5-氯-二苯酮,4-氨基二苯酮,4-(二甲基氨基)-二苯酮,2-羟基-4-曱氧基-二苯酮,4-曱氧基-二苯酮>甲基二苯酮,3-甲基-二苯酮,(2,4-二甲基-苯基)(苯基)曱酮,4-甲基二苯酮,3-氯-二苯酮,3,4-二氟二苯酮,4-氰基二苯酮,(3-碘羟节环己酸基)-(苯基)甲酮,3,4-二氲-2H-l,5-苯并二氧庚环-7-基(苯基)甲酮,3,4-二羟基二苯酮,4-氟二苯酮,2-苯甲酰基苯甲酸,2-苯甲酰基-萘,4-氯-3-硝基-二苯酮,3,4-二曱基二苯酮,2,5-二氟-二苯酮,1,4-二苯甲酰基苯,4-乙基二苯酮,3,5-二(三氟甲基)-二苯酮,3-氨基-二苯酮,2-曱氧基二苯酮,1-萘基苯基酮,2,3-二氟-二苯酮,3,5-二氟二苯酮,2-氟-5-(三氟甲基)二苯酮,4_氟_3—(三氟-甲基)二苯酮,4-苯曱酰基-4'-溴联苯,6-苯甲酰基-2-萘酚,2-氨基-4-甲基二苯酮,5-氯-2-(甲基氨基)二苯酮，2,5-二甲基-二苯酮,2-苯甲酰基苯甲酸甲基酯,4-,基氧基二苯酮,5-氯-2-羟基二苯酮,2-(3-苯甲酰基苯基)丙腈,2-氟-3-(三氟曱基)-二苯酮,4-(二乙基氨基)-二苯酮>溴二苯酮,2-氰基-二苯酮,4-乙氧基-2-羟基二苯酮,2-氯二苯酮,(4-氯苯基H苯基)甲醇,(3-氯苯基)(苯基)曱醇,(4-溴苯基)(苯基)甲醇,(3-三氟曱基苯基)(苯基)甲醇,(4-三氟-曱基苯基)(苯基)甲醇，4，4'-二氟二苯基甲醇,4,4'-二氯二苯基曱醇,2-甲基二苯基曱醇,4-氯二苯基曱醇,4-曱基二苯基甲醇,4,4'-二(二曱基氨基)二苯基曱醇,4,4'-二甲氧基-二苯基甲醇,4,4'-二甲氧基二苯基曱醇,2-(三氟甲基)二苯基甲醇，3-(三氟甲基)-二苯基甲醇,4-曱氧基二苯基甲醇,4-(三氟曱基)二苯基曱醇,4,4'-二甲基二苯基曱醇,和二[3,5-二(三氟甲基)苯基]-曱醇,二(4-二乙基碘羟苄环己酸基)-曱醇可购自LancasterSynthesisLtd.;FlukaChemieGmbH;AldrichChemicalCompany,Inc.;AlfaAesar,AJohnsonMattheyCompany;AcrosOrganicsUSA;Maybridge;orVWRInternational。将化合物3用溴乙酸酯(其中R是烷基,优选曱基,乙基,叔丁基,和类似物)处理,提供结构式4的化合物。反应在石咸如三乙胺,DIEA5和类似物的存在下和在合适的有才几溶剂如乙腈，四氢呋喃,DMF,二氯甲烷,和类似物中进行。4中的酯基团的酸性或碱性水解随后得到具有结构式(I)的化合物。具有结构式4的化合物可在转化成具有结构式(I)的化合物之前被进一步改性。例如,具有结构式4(其中A—或A一用卣代基团取代)的化合物可与炔基,芳基,或杂芳基硼酸在Suzuki偶联反应条件下反应以提供相应结构式4的化合物,其中AP或AP分别用炔基,芳基,或杂芳基环取代。反应通常在普通钯催化剂如Pd(PPh3)4,Pd(PPH3)2Cl2,Pd2dba3,Pd(dppf)Cl2,CH2Cl2和类似物和弱》咸如Na2C03和类似物的存在下,在溶剂水和合适的有才几溶剂如乙腈,p-二^恶烷,DMF,THF和类似物的混合物中进行。反应通常被加热至70-130摄氏度温度范围(油浴或微波照射)。4中的酯基团的酸性水解随后得到具有结构式(I)的化合物。另外,以上转化可在偶联反应条件下进行。在Stille反应条件下,化合56物4(其中A一或A一用囟代基团取代)用炔基,芳基，杂芳基三丁基锡(或三甲基锡)衍生物处理以提供具有结构式4的化合物，其中Ar1或A一分别用炔基芳基，或杂芳基环取代。反应通常在普通钯催化剂如Pd(PPh3)4,Pd(PPh3)2Cl2,Pd2dba3,Pd(dppf)Cl2,CH2Cl^p类似物的存在下,和有或没有其他的配体如tBii3P,Ph3P，Ph3As,和类似物的情况下,在合适的有机溶剂如甲苯，乙腈,p-二嗜烷,DMF，THF和类似物中进行。反应温度范围为20至150摄氏度(室温,油浴或微波照射)。4中的酯基团的酸性水解随后得到具有结构式(I)的化合物。另夕卜，以上转化可在Negishi或Sonogashira(其中A—或A一用端烷炔取代)偶联反应条件下进行。具有结构式(I)的化合物可被转化成其他具有结构式(I)的化合物。例如,具有结构式(I)的化合物(其中A—或A一用单取代的或二取代氨基取代,如本发明综述中定义)可由相应具有结构式(I)的化合物(其中A一或A一用硝基基团取代)通过首先将硝基基团还原成氨基基团并随后在本领域熟知的条件下烷基化,芳基化,磺酰基化或酰基化该氨基基团而制备。单取代氨基可根据需要通过将单取代氨基进行烷基化,芳基化,磺酰基化,或酰基化而转化成二取代氨基。反应通常在碱如叔丁醇钾,和类似物,和催化剂如18-冠-6的存在下在合适的溶剂如四氢呋喃,和类似物中进行。具有结构式(I)的化合物(其中A—或A一用烷氧基,卣代烷氧基,羟基烷氧基,或氨基烷氧基取代)可通过将相应具有结构式(I)的化合物(其中Ar或A一用羟基取代)用与烷基由,烷氧基自化物,氨基烷基囟或面代烷基在碱存在下处理而制备。本领域熟练技术人员可以iU只到，以上转化也可根据该转化的可行性在合成工艺的较早阶段进行。另夕卜,具有结构式(I)的化合物,其中A—,A一,R^R气RI^和RS在本发明综述中定义，可按照以下方案B所说明和描述进行制备。方案B<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>另外,具有结构式(I)的化合物(其中Ari,A一,R^,I^和RS在本发明综述中定义)可这样制备:将具有结构式1的化合物与具有结构式5的化合物反应,得到具有结构式4的化合物,随后转化成具有如上所述结构式(I)的化合物。反应在碱如三乙胺，二异丙基乙胺,和类似物的存在下在合适的有机溶剂中进行。具有结构式5的化合物可由市售哌。秦如上所述而制备。实用性NMDA受体对各种各样的CNS过程是重要的,和在人或其他物种的各种疾病状态下发挥作用。GIyTl转运子的作用影响NMDA受体周围的甘氨酸的局部浓度。选择性GIyTl抑制剂减慢甘氨酸从突触上的去除，造成突触甘氨酸水平上升。这又增加在NMDA受体上的甘氨酸结合位的占用率，这样在谷氨酸盐从预突触末端释》文之后增加NMDA受体的活化。因为需要某些量的甘氨酸用于NMDA受体的有效运行,局部浓度的任何变化可影响以NMDA为媒的神经转运。NMDA-为媒的神经转运的变化发生在某些神经精神病学病症如痴呆,抑郁和精神病,例如精神分裂症，和学习与记忆病症,例如注意力欠缺病症和瓜独症。因此，本发明化合物可用于治疗与谷氨酸盐能神经转运功能障碍有关的各种神经病学和精神病病症，包4舌一种或多种以下病况或疾病:精神分裂症或精神病，包括精神分裂症(妄想狂,无组织的，紧张症或未分化),精神分裂症样病症,分裂情感性精神病病症,妄想病症,短暂精神病症,共享精神病症，由于一般医学病况的精神病症和物质诱导的或药物i秀导的(苯环利定,氯胺酮和其他可分离麻醉剂,苯丙胺和其他精神刺激剂和可卡因)精神病症,与情感病症相关的精神病,短暂反应性精神病,分裂情感性精神病,"精神分裂症范围"病症如精神分裂症或精神分裂症类型个性病症,或与精神病有关的疾病(如严重抑郁,噪狂抑郁(双极)病症,阿耳茨海默氏疾病和创后压迫综合症),包括精神分裂症和其他精神病的正面和负面症状;认知病症，包括痴呆(与阿耳茨海默氏疾病,局部缺血,多梗塞痴呆,创伤,血管问题或中风，帕金森氏疾病，杭廷顿氏舞蹈病，Pick's疾病,Creutzfeldt-Jacob疾病，产期4氐氧症,其他一般医学病况或物质滥用有关);谑妄,健忘病症或与年龄相关的认知下降;焦虑病症，包括急性压迫病症,广场恐怖,泛焦虑病症,强迫性-强制病症,恐慌发作,恐慌病症,创后压迫病症,分离焦虑病症,it会恐怖症,特定恐怖症,物质i秀导的焦虑病症和由于一般医学病况的焦虑;与物质有关的病症和成瘾行为(包括物质诱导的儋妄,持续痴呆,纟争续健忘病症,精神病症或焦虑病症;耐量,对物质，包括醇,苯丙胺，大麻,可卡因，迷幻剂,吸入剂,尼古丁,类阿片，苯环利定,镇静剂,安眠剂或抗焦虑药的依赖性或戒除);双极病症,心情病症，包括抑郁病症;抑郁，包括单极抑郁,季节性抑郁和产后抑郁,经前综合症(PMS)和经前焦虑病症(PDD),由于一jt殳医学病况的心情病症,和物质i秀导的心情病症;学习病症,普遍发展病症，包括孤独症病症，注意力病症，包括注意力-欠缺才几能亢进病症(ADHD)和传导病症;NMDA受体有关的病症如孤独症,抑郁，良性忽—见,儿童学习病症和密闭头损伤;运动病症，包括运动不能和严才各运动不能综合症(包括帕金森氏疾病，药物诱导的帕金森病,脑炎后帕金森病,渐进性I核上麻痹,多个体系萎缩症,皮质基退化,帕金森病-ALS痴呆复合体和基础神经节钙化),药物诱导的帕金森病(如神经抑制药诱导的帕金森病,神经抑制药恶性综合症,神经抑制药诱导的急性张力障碍,神经抑制药诱导的急性静坐不能,神经抑制药诱导的延迟运动障碍和药物诱导的体位震颤),GillesdeIaTourette's综合症,癲痫症,肌肉痉挛和与肌肉痉挛性或虚弱，包括震颤有关的病症;运动障碍[包括震颤(如静止震颤,体位震颤和；意图震颤),舞蹈病(如Sydenham's舞蹈病,杭廷顿氏舞蹈病，良性遗传舞蹈病,神经棘红细胞增多症,症状舞蹈病，药物诱导的舞蹈病和偏身颤搐),肌阵挛(包括泛肌阵挛和焦点肌阵挛),痉挛(包括简单痉挛,复合痉挛和症状痉挛)，和张力障碍(包括一般性张力障碍如脑梗张力障碍,药物诱导的张力障碍,症状张力障碍和发作性张力障碍,和焦点张力障碍如眼睑痉挛,职业性张力障碍,痉挛性发音困难,痉挛性斜颈,轴张力障碍,张力障碍书写者的痉挛和偏瘫张力障碍);尿失禁;神经元损害包括眼镜损害,视网膜病或眼的斑点退化,耳鸣,听力损害和丧失,和大脑水肿;呕吐;和睡眠病症，包〗舌失眠和嗜眠发作。在以上的病症中,对精神分裂症,双极病症,抑郁，包括单极抑郁,季节性抑郁和产后抑郁，经前综合症(PMS)和经前焦虑病症(PDD),学习病症,普遍发展病症，包括孤独症病症,注意力病症，包括注意力-欠缺/机能亢进病症,孤独症病症，包括Tourette's病症，焦虑病症，包括恐怖症和创后压迫病症,认知与痴呆有关的病症,AIDS痴呆，阿耳茨海默氏,帕金森氏,杭廷顿氏舞蹈病,痉挛性,肌阵挛,肌肉痉挛,耳鸣和听力损害和丧失是特别重要的。在一个特定实施方案中，本发明提供了一种用于治疗认知病症的方法，包括:向需要的患者给药有效量本发明化合物。特殊认知病症是痴呆，儋妄,1*忘病症和与年龄有关的^人知下降。目前,精神病症的诊断和统计手册(DSM-IV-TR)(2000,AmericanPsychiatricAssociation,WashingtonDC)的第四版的文本修订版提供包括认知病症(包括痴呆,儋妄,健忘病症和与年龄有关的认知下降)的诊断工具。本文所用的术语"i人知病症"包括对例如描述于DSM-IV-TR的那些智力病症的治疗。熟练技术人员可以认识到，智力病症有可选择的命名法,疾病分类学和分类体系，而且这些体系涉及医学和科学进展。因此术语"认知病症"意味着包括描述于其他诊断源的类似病症。在另一具体实施方案中，本发明提供了一种用于治疗焦虑病症的方法,包括:向需要的患者给药有效量本发明化合物。特殊焦虑病症是泛焦虑症，强迫性-强制病症和恐慌发作。目前，精神病症的i貪断和统计手册(DSM-IV-TR)(2000,AmericanPsychiatricAssociation,WashingtonDC)的笫四版的文本^ff订版提供包括焦虑病症如泛焦虑症,强迫性强制病症和恐慌发作的诊断工具。本文所用的术语''焦虑病症"包括对例如描述于DSM-IV-TR的那些智力病症的治疗。熟练4支术人员可以iU只到，智力病症有可选择的命名法,疾病分类学和分类体系，而且这些体系涉及医学和科学进展。因此术语"焦虑病症"意味着包括描述于其他诊断源的类似病症。在另一具体实施方案中,本发明提供了一种用于治疗精神分裂症或精神病的方法，包括:向需要的患者给药有效量本发明化合物。特殊精神分裂症或精神病病理学是妄想狂,无组织的，紧张症或未分类精神分裂症和物质诱导的精神病症。目前，精神病症的i貪断和统计手册(DSM-IV-TR)(2000,AmericanPsychiatricAssociation,WashingtonDC)的第四版的文本修订版提供包括妄想狂,无组织的，紧张症或未分类精神分裂症和物质诱导的精神病症的诊断工具。本文所用的术语"精神分裂症或精神病"包括对例如描述于DSM-IV-TR的那些智力病症的治疗。熟练技术人员可以认识到,智力病症有可选择的命名法，疾病分类学和分类体系，而且这些体系涉及医学和科学进展。因此术语"精神分裂症或精神病"意味着包括描述于其他诊断源的类似病症。在另一具体实施方案中,本发明提供了一种用于治疗与物质有关的病症和成瘾行为的方法,包括:向需要的患者给药有效量本发明化合物。特殊与物质有关的病症和成瘾行为是持续性痴呆,持续健忘病症,精神病症或由物质滥用，和耐量,对滥用物质的依赖或戒除的耐受性而引起的焦虑病症。目前，精神病症的诊断和统计手册(DSM-IV-TR)(2000,AmencanPsychiatricAssociation,WashingtonDC)的第四版的文本修订版提供包括持续痴呆,持续健忘病症,精神病症或由物质滥用；和对滥用物质的依赖或戒除的耐受性而引起的焦虑病症的分析工具。本文所用的术语"与物质有关的病症和成瘾行为"包括对例如描述于DSM-IV-TR的那些智力病症的治疗。熟练技术人员可以认识到，智力病症有可选择的命名法,疾病分类学和分类体系，而且这些体系涉及医学和科学进展。因此术语"与物质有关的病症和成瘾行为"意p未着包括描述于其他诊断源的类似病症。测试本发明化合物的GIyTl抑制性活性可使用描述于以下工作实施例1的体外和体内分析而测试。给药和药物组合物一般来说,本发明化合物以治疗有效量通过起着相似用途的试剂所用的任何被接受的给药模式而给药。具有结构式(I)的化合物的治疗有效量可以是约0.01至约500mg/kg患者体重/天,可以单个或多剂量给药。优选,剂量水平是约0.1至约250mg/kg/天;更优选约0.5至约100mg/kg/天。合适的剂量水平可以是约0.01至约250mg/kg/天,约0.05至约100mg/kg/天,或约0.1至约50mg/kg/天。在该范围内，剂量可以是约0.05至约0.5,约0.5至约5或约5至约50mg/kg/天。对于口服给药,组合物优选以包含约1.0至约1000毫克活性成分，尤其约1.0,5.0,10,15,20,25,50,75,100,150,200,250,300,400,500,600,750,800,900,和1000毫克活性成分的片剂形式提供。本发明化合物,即,活性成分的实际量取决于许多因子如所要治疗的疾病的严重性,患者的年龄和相对健康,所用的化合物的效力,给药路径和形式,和其他因子。一般来说,本发明化合物作为药物组合物通过任何一种以下路径而给药口服,体系(如,经皮肤,鼻内或通过栓剂),或不经肠道(如,肌内,静脉内或皮下)给药。优选的给药方式是使用可根据痛苦度调节的适宜的每日给药方案而口服。组合物可以是片剂,丸剂,胶嚢,半固体,粉末,持续释放配方:溶液，悬浮液,酏剂，气溶胶,或任何其他合适的组合物的形式。61对配方的选自取决于各种因子如药物给药模式(如,对于口服给药,片剂,丸剂或胶嚢的配方是优选的)和药物物质的生物可利用率。最新，已尤其针对具有不好生物可利用率的药物开发出药物配方,其原则是通过增加表面积即，降低颗粒尺寸而增加生物可利用率。例如,U.S.Pat.No.4,107,288描述了一种具有颗粒尺寸10至l,000nm的药物配方,其中活性材料;f皮7K载在大分子的交联基质上。U.S.Pat.No.5,145,684描述了药物配方的生产,其中药物物质在表面改性剂的存在下被粉碎成纳米颗粒(平均颗粒尺寸400nm)并随后分散在液体介质中,得到具有显著高生物可利用率的药物配方。组合物一般由具有结构式(I)的化合物与至少一种药物可接受赋形剂组成。可接受赋形剂是非毒性的,辅助给药,和对具有结构式(I)的化合物的治疗益处没有不利影响。这些赋形剂可以是任何固体,液体,半固体或,在气溶胶组合物的情况下,本领域熟练技术人员一般可得到的气态赋形剂。固体药物赋形剂包括淀粉,纤维素,滑石，葡萄糖,乳糖,蔗糖,明胶,麦芽:米,面粉，白垩,硅胶,硬脂酸镁,硬脂酸钠,单硬脂酸甘油酯,氯化钠,脱脂乳粉和类似物。液体和半固体赋形剂可选自甘油，丙二醇,水，乙醇和各种油，包括石油,动物,植物或合成来源的那些,如,花生油，大豆油,矿物油,芝麻油:等尤其用于可注射溶液的优选的液体载体包括水,盐水,含水葡萄糖,和二醇。性气体是氮,二口氧化碳,等。'、-、其他合适的药物赋形剂和其配方描述于Remington'sDrugScience,由E.W.Martin编辑(MackPublishingCompany,第18版,1990)。该化合物在配方中的含量可在本领域熟练技术人员所采用的全范围内变化。通常,配方包含，在％重量(wt。/。)基,基于总配方约0.01-99.99wt%的具有结构式(1)的化合物,余量是一种或多种合适的药物赋形剂。优选:化合物的含量是约1-80wt%。本发明化合物可与一种或多种其他药物结合用于治疗本发明化合物或其4也药物可应用的疾病或病况,其中药物在一起的组合相比单独的药物更安全或更有效。这些其他药物可通过常用于此的路径和量与本发明化合物同时或顺序地给药。如果本发明化合物与一种或多种其他药物同时使用，包含这些其他药物和本发明化合物的单位剂量形式的药物组合物是优选的。但组合治疗也可包括其中本发明化合物和一种或多种其他药物在不同交叠程序给药的治疗。另外预期,如果与一种或多种其他活性成分结合使用，本发明化合物和其他活性成分可以低于分别单独使用时的剂量使用。因此,本发明药物组合物还包括除了本发明化合物还包含一种或多种其他活性成分的那些。以上组合包括本发明化合物不仅与一种其他活性化合物,而且与两种或多种其他活性化合物的组合。同样,本发明化合物可与用于预防,治结合使用。这些其他药物可通过常用于此的路径和量与本发明化合物同时或顺序地给药。如果本发明化合物与一种或多种其他药物同时使用，包含这些其他药物以及本发明化合物的药物组合物是优选的。因此，本发明药物组合物还包括除了本发明化合物还包含一种或多种其他活性成分的那些。本发明化合物与第二活性成分的重量比可变化且取决于每一成分的有效剂量。一般使用每一成分的有效剂量。在一个实施方案中,本发明化合物可与抗阿耳茨海默氏剂，P-分泌酶抑制剂，Y-分泌酶抑制剂,HMG-CoA还原酶抑制剂,NSAID's,包括布洛芬,维生素E,和抗淀粉抗体结合给药。在另一实施方案中,本发明化合物可与镇静剂，安眠剂，抗焦虑药,抗精神药，抗焦虑剂，环吡咯S同,咪唑并吡啶,p比唑并嘧啶,弱安定药,褪黑激素激动剂和拮抗剂,褪黑激素能剂,苯并地西泮,巴比妥,5HT-2拮抗剂,PDE10拮抗剂，和类似物,如阿地唑仑,阿洛巴比妥,阿洛米酮，阿普唑仑,氨磺必利，阿米替林,异戊巴比妥，阿莫沙平,阿立哌唑,苯他西泮,苯佐他明,溴替唑仑,安非他酮,丁螺环酮,布塔巴比妥,布他比妥,卡普脲,卡波氯醛,氯醛甜菜碱,水合氯醛,氯米帕明,氯硝西泮,氯哌酮,氯拉卓酸,利眠宁,氯乙双酯,氯丙嗪,氯氮平,环丙西泮,地昔帕明,环瘐吡喹醇,地西泮,氯醛比林,双丙戊酸,苯海拉明，多塞平,艾司唑仑,乙氯维诺,依托咪酉旨,非诺班，氟硝西泮，氟哌噻吨,氟奋乃静，氟西泮,氟伏沙明，氟西汀,膦西泮,格鲁米特,哈拉西洋，氟哌啶醇,羟。秦,丙米。秦,锂,劳拉西泮(lorazopam),氯曱西泮,马普替林,曱氯喹酮,褪黑激素，曱苯比妥,甲丙氨酯,曱喹S同,咪达氟,咪达唑仑,奈法唑酮,尼索氨酯,硝基安定,去甲替林,奥氮平,奥沙西泮,副醛,帕罗西汀,戊巴比妥,哌拉平,奋乃静,苯乙肼,苯巴比妥,普拉西泮,异丙。泰，丙泊酚,普罗替林,夸西泮,喹^琉平,瑞氯西泮,利培酮,咯来米特,司可巴比妥,舍曲林,舒普罗酮,替马西泮(temazopam),石危代利达嗪,替沃噻吨,曲卡哇酯,卡尼尔环丙美(kanylcypromaine),曲唑酮,三唑仑,曲匹泮,三曱氧苯酯酰胺,三氯福司，三氟培拉。秦,曲美托參,曲米帕明,乌达西泮,文拉法辛,扎来普隆，齐拉西自同,唑拉西泮，唑吡坦,和其盐,和其组合组合给药。在另一实施方案中,本发明化合物可与左旋多巴(有或没有选择性脑外脱羧酶抑制剂如卡比多巴或千丝肼)，抗胆碱能如比哌立登(视需要作为其盐酸盐或乳酸盐)和苯海索(苯海索)盐酸盐,COMT抑制剂如恩他卡朋，MOA-B抑制剂，抗氧化剂,A2a腺苷受体拮抗剂，胆碱能激动剂,NMDA受体拮抗剂,5-羟色胺受体拮抗剂和多巴胺受体激动剂如阿仑替莫,溴隐亭,非诺多泮,麦角乙脲，那高利特,培高利特和普拉克索结合给药。可以理解,多巴胺激动剂可以是药物可接受盐,例如,阿仑替莫氢溴化物,溴隐亭曱磺酸盐,非诺多洋甲磺酸盐,那高利特盐酸盐和培高利特曱磺酸盐的形式。麦角乙脲和普拉克索通常以非盐形式使用。在另一实施方案中,本发明化合物可与选自吩塞秦,硫代咕吨,杂环二苯氮杂环庚烷,丁酰苯,二苯基丁基哌啶和吲哚酮类神经抑制药剂的化合物结合给药。合适的吩塞秦的例子包括氯丙。秦,美索达溱,硫代利达溱,醋奋乃静，氟奋乃静,奋乃静和三氟培拉。秦。合适的硫代咕吨的例子包括氯普噻吨和替沃噻吨。二苯氮杂环庚烷的一个例子是氯氮平。丁酰苯的一个例子是氟哌啶醇。二苯基丁基哌啶的一个例子是匹莫齐特。吲哚酮的一个例子是吗茚酮。其他神经抑制药剂包括洛沙平,舒必利和利培酮。可以理解,如果与该主题化合物结合使用，神经抑制药剂可以是药物可接受盐,例如,氯丙溱盐酸盐,苯磺酸美索达。秦,硫代利达。秦盐酸盐,醋奋乃静马来酸酯,氟奋乃静盐酸盐,氟吩。秦,葵酸氟奋乃静,三氟培拉溱盐酸盐,替沃p塞吨盐酸盐，氟哌啶醇葵酸盐,洛沙平琥珀酸盐和吗茚酮盐酸盐的形式。奋乃静,氯普噻吨,氯氮平，氟哌啶醇，匹莫齐特和利培酮通常以非盐形式使用。因此,本发明化合物可与醋奋乃静,阿仑替莫,阿立哌唑,氨磺必利，苯海索，溴隐亭,比哌立登，氯丙溱,氯普噻吨,氯氮平,地西泮,非诺多泮,氟奋乃静,氟哌啶醇,左旋多巴，左旋多巴与千丝肼,左旋多巴与卡比多巴,麦角乙脲,洛沙平,美索达嗪,吗茚酮,那高利特,奥氮平,培高利特,奋乃静,匹莫齐特,普拉克索,喹硫平,利培酮,舒必利,丁苯那嗪,苯海索,硫代利达嗪,替沃瘗吨,三氟培拉。秦或齐拉西酮组合给药。64在另一实施方案中，本发明化合物可与抗抑郁剂或抗焦虑剂，包括降低麻黄碱再吸收抑制剂(包括叔胺三环物和仲胺三环物),选择性5-羟色胺再吸收抑制剂(SSRIs),单胺氧化酶抑制剂(MAOIs),单胺氧化酶的可逆抑制剂(RIMAs),5-羟色胺和去曱肾上腺素再吸收抑制剂(SNRIs),促肾皮素释放因子(CRF)拮抗剂，肾上腺受体拮抗剂,神经激肽-l受体拮抗剂，不正常抗抑郁剂，苯并地西泮,5-HTA激动剂或拮抗剂,尤其5-HTA部分激动剂，和促肾皮素释放因子(CRF)拮抗剂组合给药。特定试剂包括:阿米替林,氯米帕明，多塞平,丙米溱和tr丙米嗪;阿莫沙平,地昔帕明,马普替林,去甲替林和普罗替林;氟西汀,氟伏沙明，帕罗西汀和舍曲林;异卡波肼,苯乙肼,反苯环丙胺和司来吉兰;吗氯贝胺,文拉法辛;度洛西汀；阿瑞吡坦;安非他酮，锂,奈法唑酮，曲唑酮和维洛沙秦;阿普唑仑,利眠宁,氯硝西泮,二钾氯氮卓,地西泮,哈拉西泮,劳拉西泮,奥沙西泮和普拉西泮;丁螺环酮，氟辛克生,吉哌隆和伊沙匹隆,和药物可接受其盐。实施例以下给出具有结构式(I)的化合物和中间体(参考)的制备以使本领域熟练技术人员更清楚地理解和实施本发明。它们不应^:认为限定本发明的范围，而仅是说明性的和代表性的。在室温下向3-(三氟曱基)二苯基曱醇(5mL,20mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液滴加亚硫酰氯(3mL,41mmol)。反应在50摄氏度下搅拌18h,在真空下浓缩,用曱苯共沸和在真空下干燥,得到标题化合物(4.9g,89%产率)作为油，在下一步中无需进一步纯化而使用。MS(ESI,pos.离子)m/z:235寧陽HCl)。使用上述方法,制备出l-(氯(苯基)曱基)-4-(三氟甲基)-苯。合成实施例参考A合成1-(氯(苯基)甲基)-3-(三氟曱基)苯参考B合成(3-溴苯基)(苯基)甲醇在室温下向3-溴二苯酮(1.00g，4mmol)在MeOH(15mL)中的溶液分批加入硼氬化钠(0.3mL,8mmol)并将悬浮液在室温下搅拌l-24h。反应用水慢慢稀释并用CH2Cl2提取。有机层依次用水,盐水洗涤,在Na2S04上干燥,和浓缩,得到标题化合物作为油(0.8g,79%),在下一反应中无需进一步纯化而使用。MS(ESI,pos.离子)m/z:247.1(M-OH)。使用上述方法,(2-溴苯基X苯基)甲醇,制备出(4-溴苯基)(苯基)甲醇,和苯基(3-(三氟曱基)苯基)甲醇。可选的合成在-78摄氏度下从滴液漏斗向3-溴苯曱醛(15.6g,84mmol)在THF(60mL)中的溶液滴加在二乙基醚中的3.0M苯基溴化镁溶液(18mL,101mmol)并将反应在-78摄氏度或室温下搅拌。在-78摄氏度或室温下搅拌4h之后,反应混合物用饱和NH4C1溶液稀释和用CH2Cl2提取。将有机层合并,用饱和NaCl溶液洗涤,随后在Na2S04上干燥,和浓缩。粗品通过ISC而纯化。在室温下向苯基(3-(三氟曱基)苯基)曱醇(10.0g,39.6mmol)在CH2C12(20mL)中的溶液滴加亚碌b酰氯(5.78mL,79.3mmol)。在加入之后,将反应暖至40摄氏度18h。溶剂在真空中被蒸发并将残余物在真空泵下参考C合成1-(苯基(3-(三氟曱基)苯基)曱基)哌嗪干燥lh。将残基溶解在CH3CN中和加入哌。秦(13.7g,159mmol)在CH3CN中的溶液和加热至1004聂氏度12h。溶剂在真空中,皮去除,残基溶解在CH2C12(150mL)中和用lNNaOH(150mL)洗涤。有机层使用1^。03或Na2S04干燥,过滤，和浓缩。粗品l-(苯基(3-(三氟曱基)苯基)-曱基)哌。秦(10.8g,85.0。/。产率)油无需进一步纯化而使用或可通过ISCO闪蒸色语使用0-15%在CH2C12中的2NNH3曱醇溶液而纯化。MS(ESI,pos.离子)m/z:321.1(M+l)。使用类似于合成l-(苯基(3-(三氟曱基)苯基)-甲基)-哌嗪的方法，1-((2-溴苯基)(苯基)甲基)哌嗪和1-((3-溴苯基)(苯基)-曱基)哌嗪。参考D合成(3R)-3-甲基-l-(苯基(3-(三氟甲基)苯基)曱基)哌嗪向(R)-(-)-2-曱基哌溱(2.2g,22mmol)在CH3CN(20mL)中的溶液加入1-(氯(苯基)甲基)-3-(三氟甲基)苯(2.0g,7.4mmol)并加热至100摄氏度12h和真空浓缩。残基溶解在CH2Cl2(150mL)中和用lNNaOH(150mL)洗涤。有机层使用K2C03或Na2S04干燥,过滤,和浓缩。粗品通过ISCO使用0-20%在CH2Cl2中的2NNH3/MeOH溶液而纯化,得到标题化合物(2.00g,81%产率)作为油。MS(ESI,pos.离子)m/z:335.1(M+l)。使用类似于合成(3R)-3-甲基-l-(苯基(3-(三氟-曱基)苯基)甲基)哌嗪的方法,制备出(R)-l-((3-溴苯基)(苯基)曱基)-3-甲基-哌嗪和l-(苯基(4-(三氟甲基)苯基)曱基)哌嗪。参考E合成2-(4-(苯基(3-(三氟曱基)苯基)甲基)哌嗪-l-基)乙酸叔丁基酯从注射器向-(苯基(3-(三氟曱基)苯基)曱基)哌嗪(10.0g，31mmol)在乙腈(60mL)中的溶液滴加溴乙酸t-丁基酯(6.1mL,31mmol)。反应混合物在室温下搅拌5mm。和加入三乙胺(llmL,78mmol)。水在18h之后加入,随后加入CH2Cl2.层分离，水层用CH2Cl2提取并将合并的有机层用盐水洗涤，在Na2S04上干燥，和浓缩。粗品通过ISCO使用0-80%在己烷中的EtOAc而纯化,得到标题化合物(9.1g,67%产率)作为棕色油，静置凝固。MS(ESI,pos.离子)m/z:435.2(M+l)。可选的合成在室温下向l-(苯基(3-(三氟曱基)苯基)曱基)哌嗪(1.70g,5.3mmol)在乙腈(20mL)中的溶液滴加2-溴乙酸甲基酯(0.49mL,5.3mmol)。反应搅拌30min并加入三乙胺(2.2mL,16mmol)。在室温下搅拌18小时之后,反应用水稀释和用CH2Cl2提取。将有机层合并,用々包和NaCl溶液洗涤,随后在Na2S04上干燥,和浓缩。粗品通过ISCO使用在CH2Cl2中的0-40。/Q乙酸乙酯或0-2%乙酸乙酯而纯化，得到标题4t合物(1.0&48%产率)。MS(ESI,pos.离子)m/z:393.2(M+l)。使用类似于合成2-(4-(苯基(3-(三氟甲基)苯基)曱基)哌嗪-l-基)乙酸叔丁基酯的方法,制备以下化合物。2-(4-((3,5-二氯苯基)(苯基)曱基)哌嗪-l-基)乙酸叔丁基酯；2-(4-((4-氯苯基)(苯基)曱基)哌嗪-1-基)乙酸叔丁基酯；2-(4-((2-溴苯基)(苯基)曱基)哌嗪-1-基)乙酸^又丁基酯；682-((R)-2-曱基-4-(苯基(3-(三氟甲基)苯基)曱基)哌嗪-1-基)乙酸叔丁基酯；2-((R)-4-((3-溴苯基)(苯基)曱基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酸叔丁基酯；2-(4-(苯基(4-(三氟甲基)苯基)曱基)哌嗪-1-基)乙酸叔丁基酯;和2-(4-二苯甲基哌嗪-l-基)乙酸叔丁基酯。参考F合成2-(4-((3-溴苯基)(苯基)曱基)哌嗪-l-基)乙酸叔丁基酯方法l向(3-溴苯基)(苯基)曱醇(0.64g,2mmol)在二氯乙烷(5mL)中的溶液加入亚硫酰氯(0.4mL,5mmol)和反应搅拌18h,浓缩和加入在乙腈(IOmL)中的哌。秦-1-基-乙酸叔丁基酯二盐酸盐(0.7g,2mmol)和DIEA(2mL，12mmol)中。在100摄氏度下搅拌18小时之后,反应用水稀释和用CH2Cl2提取。将有机层合并,用饱和NaCl溶液洗涤,随后在Na2S04上干燥，和浓缩。粗品通过ISCO使用在己烷中的0-50%EtOAc而纯化,得到标题产物(0.3g,28%产率)。MS(ESI,pos.离子)m/z:447.2.2(M+2)。如上所述继续,制备出2-(4-((4-溴苯基)(苯基)甲基)-哌嗪-l-基)乙酸叔丁基酯。方法2使用2-(4-(苯基(3-(三氟甲基)苯基)-甲基)-哌嗪-l-基)乙酸叔丁基酯所述的方法,标题化合物使用1-((3-溴苯基)(苯基)-曱基)哌。秦(6.8g,21mmol)和溴乙酸叔丁基酯(3.3mL,21mmol)而合成。参考G合成(R)和(S)-曱基2-(4-(苯基(3-(三氟甲基)苯基)曱基)哌嗪-l-基)-乙酸酯在室温下向l-(苯基(3-(三氟曱基)苯基)甲基)哌嗪(2.0g,6mmol)在乙腈(20mL)中的溶液滴加溴乙酸甲基酯(0.59mL，6mmol)。反应搅拌30mm并加入三乙胺(3.6mL,26mmol)。在室温下搅拌18小时之后,反应混合物用水稀释和用CH2Cl2提取。将有机层合并,用饱和NaCl溶液洗涤，随后在Na2S04上干燥,和浓缩。粗品通过ISCO使用在CH2Cl2中的0-40。/a乙酸乙酯或0-2%乙酸乙酯而纯化,得到对映异构体的混合物(2.0g,80%)。对映异构体通过如下所述的手性色谱而分裂和两个峰以100。/。ee收集。用于分析SFC的仪器化和条件分析SFC是具有FCM1200流动控制组件,双泵控制组件和TCM2100热柱组件，柱选择阀和溶剂控制阀的BergerSFC单元。SFC配有Agilent1100光电二极管阵检测器以及高压流槽。自动取样器单元是HTCPAL(LeapTechnologies)。具有大气压化学电离(APCI)的WatersZQ凳上单个四极质谱计;故连接至分析SFC体系上。用于分析的软件是BergerMassWarev4.01和MassLynxv4.0SP1。所用的分析填充柱是ChiralcelOJ-H(ChrmlTechnologies,4.6mmx150mm,5pm)。移动相由95%二氧化碳和5%曱醇组成。总流动速率是4.0毫升/mm,炉温度是40摄氏度。用于制备SFC的样品制备600mg以上得到的(R)和(S)-甲基2-(4-(苯基(3-(三氟甲基)苯基)-甲基)哌嗪-l-基)-乙酸酯的混合物被吸收在5毫升甲醇和5ml二甲氧基乙二醇(DME)中并随后加入40ml曱醇,在注射之前滤过0.45pmPTFE注射器过^f^、。用于制备SFC的仪器和条件制备SFC是BergerMultigramII。元件是分离或控制组件(SCM)-2500,电子控制组件(ECM)-2500,二氧化碳溶剂传输组件,直接膨胀探头冷却器,UV可变波长检测器,和CavroXL3000Modular数字泵(注射器)。设备来自Mettler画ToledoAutochem(Newark,DE)。纯化中的软件是BergerSFCPronTovl.5.305.15。所用的制备i真充柱4吏用线性连接在一起的两个ChiralcelOJH(ChiralTechnologies,21mmx250mm,5pm)。移动相由液体二氧化;友(A)和甲醇(B)组成。该方法是等度的,A:B的比率92:8。总流动速率是60ml/mm。炉和柱温度是约40摄氏度。以上样品在等度运行过程中每224秒注射。第一峰0.8g是(S)异构体和第二峰0.9g是(R)异构体。MS(ESI,pos.离子)m/z:393.1(M+l)。实施例l合成(S)-2-(4-二苯曱基-2-甲基哌漆-1-基)乙酸二盐酸盐步骤l氯二苯基曱烷(404mg,1.993mmol)和(S)-(+)-2-甲基-哌。秦(599mg,5980pmol)在2.5mLMeCN中的混合物在140摄氏度下在微波照射下加热30mm。溶剂被蒸发并将固体残余物进行柱色语处理(Si02,EtOAc至EtOAc/在MeOH中的2MNHfl00:20),得到两种区位异构体(5)-l-二苯曱基_3-曱基哌。秦和(5)-1-二苯曱基-2-甲基哌。秦的混合物作为白色固体。两种产物的混合物直接用于下一步骤。步骤2向(S)-l-二苯曱基-2-曱基哌。秦和(S)-l-二苯甲基-3-曱基哌。秦(490mg,1.839mmol)在25mLMeCN中的混合物加入叔丁基溴乙酸酯(356|il,2.207mmol),随后慢慢加入三乙胺(384^1,2759jimol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。溶液被蒸发至无水并将残余物进行闪蒸色镨处理(SiO2,DCM至DCM/EtOAc二100:3至100:5至100:10),得到(S)-2-(4画二苯甲基—3-甲基哌嗪-l-基)乙酸叔丁基酯作为无色油和(S)-2-(4-二苯甲基-2-甲基哌。秦_i_基)乙酸叔丁基酯作为无色油。步骤3(S)-2-(4-二苯甲基-2-曱基哌秦-l-基)乙酸叔丁基酯(340mg,894pmol)在3mL1,4-二嚙烷和1mL浓缩HCl溶液(37W)中的溶液在室温下4觉拌过夜。溶剂被蒸发至无水并将残余物从醚中提取(crash),得到(S)-2-(4-二苯曱基-2-甲基哌溱-l-基)乙酸二盐酸盐作为白色固体。MS(ESI,pos.离子)m/z:325(M+l)。以下化合物通过例如描述于以上实施例1的步骤而制备。(S)-2-(4-二苯曱基-3-曱基哌溱-l-基)乙酸二盐酸盐;MS(ESI,pos.离子)m/z:325(M+l);(R)-2-(4-二苯曱基-3-曱基哌。秦-l-基)乙酸二盐酸盐;MS(ESI,pos.离子)m/z:325(M+l);(R)-2-(4-二苯甲基_2_曱基哌。秦-l-基)乙酸二盐酸盐;MS(ESI,pos.离子)m/z:325(M+l);(S)-2-((R)-4-(二(4-氯苯基)曱基)-3-曱基哌嗪-l-基)丙酸；(R)-2-((R)-4-(二(4-氯苯基)曱基)-2-曱基哌嗪-l-基)丙酸；(S)-2-((R)-4-(二(4-氯苯基)曱基)-2-曱基哌嗪-l-基)丙酸；2-((2R,6S)-4-(二(4-氯苯基)曱基)-2,6-二曱基哌口秦-l-基)乙酸；2-(4-(二(4-氯苯基)曱基)-2,2-二甲基哌嗪-l-基)乙酸;和2-((2R,5S)-4-二苯甲基-2,5-二甲基哌嗪-l-基)乙酸二盐酸盐和2-((2S,m)-4-二苯曱基-2>二曱基哌。秦-l-基)乙酸二盐酸盐的混合物MS(ESI,pos.离子)m/z:339(M+l)。实施例2合成2-(4-(苯基(3-(三氟甲基)苯基)甲基)哌嗪-1-基)乙酸方法A2-(4-(苯基(3-(三氟甲基)苯基)曱基)哌嗪-l-基)乙酸叔丁基酯(9.3g,21mmol)在TFA(25mL,337mmol)中的溶液在60摄氏度下搅拌6h。反应混合物被浓缩并将粗品通过SCX柱用MeOH随后用2NNH3(在MeOH溶液中)洗脱而纯化,得到标题化合物作为消旋体(4.Sg,59%)。MS(ESI,pos.离子)m/z:379.1(M+l)。方法B甲基2-(4-(苯基(3-(三氟甲基)苯基)甲基)哌嗪-l-基)乙酸酯(0.86g，2mmol)和5N氩氧化钠(0.1mL,4mmol)在MeOH(20mL)中的溶液:故加热至70摄氏度1h。在减压下去除溶剂之后,将残余物用水稀释,用1NHC1酸化至pH4,并随后用CH2Cl2提取。有机层用盐水洗涤,在Na2S04上干燥,和浓缩。粗品通过通过ISCO用在二氯曱烷中的0-15%MeOH洗脱而纯化，得到标题化合物(0.7g,84Q/。产率)。MS(ESI,pos.离子)m/z:379.1(M+l)。使用类似于在方法A中合成2-(4-(苯基(3(三氟甲基)苯基)-甲基)哌嗪-l-基)乙酸的合成方法,制备出2-(4-((3-溴苯基)(苯基)曱基)哌。泰-1-基)乙酸MS(ESI,pos.离子)m/z:389.1(M+);2-(4-((4-溴苯基)(苯基)曱基)哌。秦-l-基)乙酸MS(ESI,pos.离子)m/z:389.1(M+);2-(4-((3,5-二氯苯基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)乙酸MS(ESI,pos.离子)m/z:379.0(M+l);和2-(4-二苯曱基哌。秦-l-基)乙酸MS(ESI,pos.离子)m/z:311.1(M+l)。使用类似于在方法B中合成2-(4-(苯基(3(三氟甲基)苯基)-甲基)哌口秦-1-基)乙酸的合成方法,制备出(11)-2-(4-(苯基(3-(三氟曱基)-苯基)曱基)哌嗪-l-基)乙酸MS(ESI,pos.离子)m/z:379.1(M+l和(S)-2-(4-(苯基(3-(三氟曱基)苯基)曱基)哌。秦-l-基)乙酸MS(ESI,pos.离子)m/z:379.1(M+l)。73实施例3合成2-(4-((3-溴苯基)(苯基)甲基)哌嗪-l-基)乙酸向叔丁基2-(4-((3-溴苯基)(苯基)曱基)哌口秦-1-基)乙酸酯(2.0g,4mmol)在二嗜烷(IOmL)中的溶液加入在l,4-二嗜烷中的4NHC1溶液(30mL,823mmol),随后加入浓缩HC1(2.0mL,55mmol)。反应在50摄氏度下搅拌6h和在真空下浓缩。粗品通过SCX柱用曱醇随后用2NNH3(在MeOH溶液中)洗脱而纯化,得到标题化合物作为消旋体(1.62g,93%)。MS(ESI,pos.离子)m/z:389.1(M+)。实施例4合成2-(4-((4-氯苯基)(苯基)甲基)哌嗪-l-基)乙酸二盐酸盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage74</formula>向叔丁基2-(4-((4-氯苯基)(苯基)甲基)哌溱-1-基)乙酸酯(1.0g,2mmol)在二嘈、烷(10mL)中的溶液加入在l,4-二噹烷中的4NHC1溶液(20mL,549mmol),随后加入浓缩HCl(l.OmL,27mmol)。反应在50才聂氏度下搅拌6h和在真空下浓缩。粗品用EtOAc或二乙基醚研磨,过滤,和干燥,得到标题化合物(0.8g,77。/。产率)。MS(ESI,pos.离子)m/z:345.1(M+l-2Hd)。使用类似于合成2-(4-((4-氯苯基)(苯基)曱基)-哌溱-l-基)乙酸二盐酸盐的方法,制备出以下化合物2-((R)-4-((3-溴苯基)(苯基)曱基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酸二盐酸盐MS(ESI,pos.离子)m/z:403.1(M+)画2HCl;2-((R)-2-曱基-4-(苯基(3-(三氟曱基)苯基)甲基)哌嗪-l-基)乙酸二盐酸盐MS(ESI,pos.离子)m/z:393.1(M+l)-2Hd;2-(4-((2-溴苯基)(苯基)曱基)哌。秦-l-基)乙酸二盐酸盐MS(ESI,pos.离子)m/z:390.1(M-H)-2Hd;和2-(4-(苯基(4-(三氟曱基)苯基)曱基)哌嗪-l-基)乙酸二盐酸盐MS(ESI,pos.离子)m/z:379.1(M+l)-2Hd。实施例5合成2-(4-(二(3-(三氟曱基)苯基)曱基)哌嗪-l-基)乙酸二盐酸盐步骤l在室温下向3,3'-二(三氟曱基)二苯酮(11.4g,36mmol)在MeOH(50mL)中的溶液分批加入硼氬化钠(1.9m1,53mmol)。悬浮液在室温下搅拌24h。反应用水慢慢稀释和用CH2Cl2提取。有机层顺序用水,盐水洗涤,在Na2S04上干燥,和浓缩,得到二P-(三氟甲基)苯基)曱醇(10.8g^4。/。产率)。原油用于下一反应而不进一步纯化。步骤2在室温下向二(3-(三氟曱基)苯基)曱醇(1.1g,3.4mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液滴加亚硫酰氯(0.50m1,6.9mmol)。反应在50摄氏度下搅拌4h,真空浓缩，与甲苯共沸,和真空干燥,得到粗氯二(3-(三氟曱基)苯基)甲烷。将粗氯二(3-(三氟甲基)-苯基)曱烷加入哌嗪(0.81mUOmmol)在乙腈(10mL)中的溶液,力。热至100摄氏度18h和真空浓缩。将残余物溶解在CH2C12(150mL)中和用INNaOH(150mL)洗涤。有机层用&(:03干燥,过滤,和浓缩,得到l-(二(3-(三氟甲基)-苯基)曱基)哌嗪。将粗l-(二(3-(三氟曱基)苯基)-曱基)哌。秦溶解在乙腈(10mL)中和加入溴乙酸叔丁基酯(O.55mL,3.4mmol)和三乙胺(0.96m1,6.9mmol)。溶液搅拌4h,用水稀释,和用CHzCl2提取。有机层用饱和NaCl溶液洗涤,随后在Na2S04上干燥，和浓缩。粗品通过ISCO使用在己烷中的0-50。/。EtOAc而纯化,得到叔丁基2-(4-(二(3-(三氟甲基)-苯基)甲基)哌嗪-l-基)乙酸酯(0.86g,50%产率)。MS(ESl,pos.离子)m/z:503.1(M+l),随后通过如上实施例4所述的步骤而转化成标题化合物。2-(4-((3-溴苯基)(苯基)曱基)哌溱-1-基)乙酸叔丁基酯(0.31g,0.70mmol),苯基硼酸(0.085g,0.70mmol),碳酸钠单水合物(0.077m1,1.4mmol),和四(三苯基膦)钇(0)(0.80g,0.70mmol)在二喁烷(4mL)和水(2mL)中的混合物在1204聂氏度下在微波照射下加热20min。反应用水稀释和用CH2Ch提取。有机层用饱和NaCl溶液洗涤,随后在Na2S04上干燥和浓缩。粗品通过ISCO使用在己烷中的0-50%EtOAc而纯化,得到叔丁基2-(4-((3-联苯)(苯基)曱基)-哌。秦-l-基)乙酸酯(0.28g,91。/。产率)。MS(ESI,pos.离子)m/z:443.2(M+l),随后通过如上在实施例4中所述的步骤而转化成标题化合物。如上实施例6所述,但将2-(4-((3-溴苯基)(苯基)曱基)哌嗪-l-基)乙酸叔丁基酯替换为2-((R)-2-甲基-4-((RH3-溴苯基)(苯基)曱基)哌嗪-l-基)乙酸叔丁基酯和将苯基硼酸替换为噻吩-2-基硼酸,得到((R)-2-甲基-4-((R)-苯基(3-(噻吩-2-基)苯基)曱基)哌嗪-l-基)乙酸2-叔丁基S旨,如上实施例4所述而转化成2-((R)-2-曱基-4-((R)-苯基(3-(噻吩-2-基)苯基)曱基)-哌嗪-l-基)实施例6合成2-(4-((3-联苯)(苯基)甲基)哌嗪-l-基)乙酸二盐酸盐乙酸。如上实施例6所述,但将2-(4-((3-溴苯基)(苯基)甲基)哌嗪-l-基)乙酸叔丁基酯替换为2-((R)-2-曱基-4-((R)-(4-溴苯基)(苯基)曱基)哌嗪-l-基)乙酸酯和用苯基硼酸,2-曱基苯基硼酸,3-曱基苯基硼酸和4-甲基苯基硼酸进行处理,分别得到((R)-2-甲基-4-((R)-(4-联苯)(苯基)曱基)-哌嗪-l-基)乙酸叔丁基酯，((R)-2-甲基-4-((11)-(4-(2-甲基苯基)苯基)(苯基)甲基)-哌嗪-1-基)乙酸叔丁基酯，((R)-2-曱基-4-((11)-(4-(3-甲基苯基)苯基)-(苯基)甲基)-哌溱-l-基)乙酸叔丁基酯,和((R)-2-甲基-4-((11)-(4-(4-曱基苯基)苯基)-(苯基)曱基)-哌嗪-l-基)乙酸叔丁基酯，如上实施例4所述被分别转化成[(R)-4-((R)-联苯-4-基-苯基-甲基)-2-曱基-哌嗪-l-基]-乙酸;((R)-2-曱基-4-[(R)-(2，-曱基-联苯-4-基)-苯基-曱基]-哌嗪-l-基}-乙酸；{(R)-2-曱基-4-[(R)-(3，-曱基-联苯-4-基)-苯基-曱基]-哌嗪-1-基}-乙酸;和{(R)-2-甲基_4-[(11)-(4'-甲基-联苯-4-基)-苯基-曱基]-哌嗪-1-基}-乙酸。实施例7合成2-((R)-4-(环丙基(3-(三氟曱基)苯基)曱基)-2-曱基哌嗪-l-基)乙酸o步骤l在0摄氏度下向3-(三氟甲基)苯曱醛(3.48g,20mmol)(与苯共沸)中滴加环丙基溴化镁(在THF中的0.5M,24mmol)并将所得溶液在O摄氏度下搅拌lh。反应混合物用aq.NH4Cl淬灭,用醚提取,用水洗涤,在Na2S04上干燥,过滤和蒸发至无水。柱色谱处理(Si02,己烷至DCM/己烷-l:l至纯DCM)提供(3-溴苯基)(环丙基)甲醇作为黄色油。步骤2在室温下向净环丙基0(三氟甲基)苯基)甲醇(3.00g,13.9mmol)中慢慢加入亚硫酰氯(1.52ml,20.8mmol)比较所得溶液在室温下搅拌lh。过量试剂通过与甲苯共沸而去除和粗l-(氯-(环丙基)甲基)-3-(三氟甲基)苯在高真空下进一步干燥和直接用于下一步骤。步骤31-(氯(环丙基)曱基)-3-(三氟甲基)苯(2.5g,llmmol)和(R)-2-甲基哌。秦(3.2g,32mmol)在30mLMeCN中的混合物在90摄氏度下加热过夜。溶剂被蒸发并将固体残余物进4亍柱色谱处理(Si02,EtOAc至EtOAc/在MeOH中的2MNHfl00:20),得到粗(2R)-l-(环丙基(3-(三氟曱基)苯基)曱基)-2-甲基哌嗪(3.15g),直接用于下一步骤。步骤4向粗(2R)-l-(环丙基(3-(三氟曱基)苯基)甲基)-2-甲基哌嗪(3.15g,105.6mmol)在25mLMeCN中的溶液加入叔丁基溴乙酸酯(2.046m1,12.67mmol),随后慢慢加入三乙胺(2.203m1,15.837mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。溶液被蒸发至无水并将残余物进行闪蒸色镨处理(Si02,己烷至己烷/EtOAc=100:5至100:10至100:30),得到叔丁基2-((R)-4-(环丙基(3-(三氟曱基)苯基)曱基)-2-曱基哌嗪-l-基)乙酸酯作为无色油。步骤5向在150mL烧瓶中的2-((R)-4-(环丙基(3-(三氟甲基)苯基)曱基)-2-曱基哌溱-1-基)乙酸叔丁基酯(350mg,0.849mmol)加入3mL37。/qHC1并将所得溶液在50摄氏度下搅拌3h。在HPLC-MS显示完全转化之后,溶剂在高真空下被蒸发至无水,得到2-((R)-4-(环丙基(3-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酸二盐酸盐(290mg,79.6y。产率)作为白色固体。MS(ESI,pos.离子)m/z:357(M+l)。按照以上实施例7所述,但将环丙基溴化镁替换为噻吩-2-基溴化镁,得到2-((R)-2-曱基-4-(噻吩-2-基(3-(三氟甲基)苯基)甲基)哌嗪-l-基)乙酸MS(ESI,pos.离子)m/z:399(M+l)。2-((R)-2-曱基-4-(噻吩-2-基(3-(三氟曱基)苯基)曱基)哌嗪-l-基)乙酸随后被分离成2-((R)-2-甲基-4-((R)-噻吩-2-基-(3-(三氟曱基)苯基)-甲基)哌嗪-l-基)乙酸和2-((11)-2-甲基-4-((S)-噻吩-2-基(3-(三氟曱基)苯基)甲基)哌。秦-l-基)乙酸非对映体。实施例8合成2-(4-(二(4-氯苯基)曱基)-2-氧代哌嗪-l-基)乙酸向氯二(4-氯苯基)曱烷(407mg,1.5mmol)在MeCN中的溶液加入哌漆-2-酮(601mg,6.0mmol),随后加入三乙胺(626p1,4.5mmol)并将所得混合物回流过夜。在冷却至室温之后,溶剂被蒸发至无水并将残余物进行柱色谱处理(SiO2,DCM至DCM/MeOH-100:5),得到4-(二(4-氯苯基)甲基)哌。秦-2-酮(420mg)作为白色固体。向4-(二(4-氯苯基)曱基)哌溱-2-酮(180mg,537^mol)在10mL干THF中的溶液加入曱基2-溴乙酸酯(60|xl,644iimol),随后加入氢化钠,在矿物油中的60%分散体(16p1,644(imol)。在室温下搅拌过夜,溶剂被蒸发至无水和直接进行柱色谱处理(Si02,己烷至己烷/EtOAc^00:5至100:10至100:20至100:30),得到甲基2-(4-(二(4-氯苯基)甲基)-2-氧代哌嗪-1-基)乙酸酯(160mg)作为白色固体。向2-(4-(二(4-氯苯基)甲基)-2-氧代哌嗪-1-基)乙酸甲基酯(160mg,393pmol)在THF/MeOH/H205:5:1(5.5mL)中的溶液加入氳氧化锂单水合物(49.5mg,1.179mmol)并将所得溶液搅拌过夜。溶剂被蒸发,用水稀步骤l步骤2步骤379释,用10。/。HCl调节至pH^5,用DCM提取,在Na2S04上干燥,过滤和在高真空下蒸发至无水。将残余物加载到闪蒸柱(Si02，DCM至DCM/MeOH^00:5至100:10至100:15至100:20)上，得到2-(4-(二(4-氯苯基)曱基)-2-氧代哌嗪-1-基)乙酸(136mg)作为白色固体。实施例9合成2-((R)-2-曱基-4-((R)-苯基(4-(2-苯基乙炔基)苯基)甲基)哌嗪-l-基)乙酸2-((R)-4-((S)-(4-溴苯基)(苯基)曱基)-2-甲基-哌嗪-l-基)乙酸叔丁基酯(459mg,O.lmmol,其制备遵循参考G的一般步骤),l-苯基乙炔(0.137m1,1.249mmol)，四丁基氟化铵三水合物(946mg,2.997mmol)和二氯二(三苯基膦)钇(11)(21.0mg,0.030mmol)的混合物在80摄氏度下在N2气氛下加热lh。将残余物进行闪蒸色谱处理(SiO2,己烷至己烷/EtOAc^00:10至100:15至100:20),得到2-((R)-2-甲基-4-((S)-苯基(4-(2-苯基乙炔基)苯基)甲基)-哌嗪-1-基)乙酸叔丁基酯(460mg)作为黄色油。向2-((R)-2-甲基-4-((S)-苯基(4-(2-苯基乙炔基)苯基)-曱基)哌嗪-l-基)乙酸叔丁基酯(320mg,0.666mmol)在THF/MeOH/H205:5:1(5.5mL)中的溶液加入氢氧化锂单水合物(279mg,6.658mmol)并将所得溶液搅拌过夜。溶剂在高真空下被蒸发至无水并将残余物用水稀释,调节pl^5,用DCM提取,在Na2S04上干燥,过滤和蒸发至无水。将残余物加载到闪蒸柱步骤l步骤2(SiO2,DCM至DCMZMeOH^100:5至100:10至100:15至100:20)上，得到2-((R)-2-曱基-4-((S)-苯基(4-(2-苯基乙炔基)苯基)甲基)哌嗪-l-基)乙酸(240mg)作为白色固体。按照以上所述，合成以下化合物:2-((R)-2-曱基-4-((R)-苯基(3-(2-吡啶-3-基乙炔基)苯基)甲基)哌溱-1-基)乙酸;和2-((11)-2-甲基-4-((11)-苯基(3-(2-哌啶-4-基乙炔基)苯基)甲基)哌嗪-1-基)乙酸。生物实施例实施例l甘氨酸转运子1(GIyTl)吸收分析体外该细胞-基分析测定试验化合物抑制甘氨酸被l型甘氨酸转运子吸收的能力。内原性表达l型人甘氨酸转运子(GIy-Tl)的人胎盘绒癌(JAR)细胞用于该分析。对于吸收分析，将JAR细胞在96-井CytostarT闪烁孩i板(AmershamBiosciences)中在包含10%胎畜牛血清的RPMI1640介质中在青霉素(100pg/ml)和链霉素(100pg/ml)的存在下培养。细胞在密度4X104细胞/井下制板和在37摄氏度下在5。/。C02的潮湿气氛下生长24h。将培养基从Cytostar板去除并将JAR细胞用30pl吸收緩冲剂(120mMNaCl52mMKCl,lmMCaCl2,lmMMgCl2,10mMHepes,5mM丙氨酸，pH7.5)在有或没有化合物的情况下培养5min。随后将在吸收緩沖剂中稀释的30pl["C]甘氨酸(101mCi/mmol,得自PerkinElmer)加入每一井，得到最终浓度5pM。在室温下培养所需时间,通常l-2h,将密封的96-井Cytostar板在T叩Count(Packard)上计数。["C]甘氨酸的非特定吸收在10pM冷却ALX-5407(Sigma)的存在下测定。IC50曲线由收集自T叩Count的原始数据生成和使用本身的数据分析工具(活性碱)的四-参数逻辑等式拟合。本发明特定化合物具有低于约10微摩尔的IC50值。大致上,代表性数目的具有结构式(I)的化合物在该分析中的ICso值在下表中提供。Cpd#IC50(nM)Cpd#IC50(nM)Cpd#ic50(nM)179.1300.934497.21837.63417.855A1.5201-51380.98754.3221217392.77741.1243.94482.14784.879119082220088134体内分析雄性Sprague-Dawley鼠("0-300克)用表l中的IyTl抑制剂，化合物3，在水中的2%羟基丙基-甲基纤维素和1%tween80中在剂量1至100mg/kg下通过口服管祠而处理。在急性化合物给药两小时之后,收集CSF并随后使用连接至焚光检测器(ESAinc,ChelmsfordMA)上的HPLC分析甘氨酸含量。甘氨酸在鼠CSF中的基础水平是0.5ng/微升的CSF或更低。配方实施例以下是包含具有结构式(I)的化合物的代表性药物配方。片剂配方以下成分被紧密混合和压成单个标记的片齐:成分量/片剂，mg本发明化合物400谷物淀4分50交联羧曱纤维素钠25乳糖120硬脂酸镁5月交嚢配方以下成分被紧密混合和负荷到硬-壳明胶胶嚢中。82成分量/胶嚢,mg本发明化合物200乳糖喷雾干燥148硬脂酸镁2可注射配方本发明化合物(如,化合物1)在DI水的2%HPMC,l%Tween80中，pH2.2,使用MSAq.s.至至少20mg/mL前述发明已通过il明和实施例而—皮相当详细地描述以便于澄清和理解。本领域熟练技术人员显然看出，可在所附权利要求书的范围内进行变化和修改。因此,以上描述要被例举为意味着说明性的而非限制性的。因此本发明的范围内不应参照以上描述而确定，而应该参照以下所附权利要求书,以及这些权利要求的等同物的全部范围而确定。在本申请中所引用的所有专利,专利申请和出版物在此作为参考完全并入本发明,犹如每一单个专利,专利申请或公共化被如此单个地表示那样。权利要求1.具有结构式(I)的化合物其中n是整数1至3；R1和R2独立地选自氢，烷基，卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基，芳基，杂芳基，环烷基，或杂环基，其中前述环视需要被独立地选自烷基，卤代，卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基，羟基，氰基，单取代氨基，或二取代氨基的Ra，Rb，或Rc取代；或R1和R2，在连接到同一碳上时，可共同形成环烷基或单环饱和杂环基，得到螺环，其中环烷基或单环饱和杂环基可视需要被独立地选自烷基，烷氧基，氟，氟烷基，氟烷氧基，羟基，单取代氨基，或二取代氨基的Rd，Rc，或Rf取代；或R1和R2，在连接到哌嗪环的碳原子2和5或3和6位上时，可共同形成-C1-C3-亚烷基链，其中亚烷基链中的一个碳原子视需要被替换为-NR-，-O-，-S(O)n-(其中R是氢或烷基和n是0-2)和进一步其中亚烷基链中的一个或两个氢原子可视需要用一个或两个烷基取代；R3，R4和R5独立地是氢，烷基，氟，或氟烷基；和Ar1和Ar2独立地是芳基，杂芳基，环烷基，或杂环基，其中每一前述环视需要被Rg，Rh或Ri取代，其中Rg是烷基，-C≡C-R6(其中R6是芳基或杂芳基)，卤代，卤代烷基，卤代烷氧基，烷基硫代，氰基，烷氧基，氨基，单取代氨基，二取代氨基，磺酰基，酰基，羧基，烷氧基羰基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，羟基烷氧基，烷氧基烷氧基，氨基烷氧基，氨基磺酰基，氨基羰基，或酰基氨基和Rh和Ri独立地选自烷基，卤代，卤代烷基，卤代烷氧基，烷基硫代，氰基，烷氧基，氨基，单取代氨基，二取代氨基，磺酰基，酰基，羧基，烷氧基羰基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，羟基烷氧基，烷氧基烷氧基，氨基烷氧基，氨基磺酰基，氨基羰基，酰基氨基，芳基，杂芳基，环烷基，或杂环基，其中Rg，Rh和Ri中的芳族或脂环族环视需要独立地选自烷基，卤代，卤代烷基，卤代烷氧基，烷基硫代，氰基，烷氧基，氨基，单取代氨基，二取代氨基，磺酰基，酰基，羧基，烷氧基羰基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，羟基烷氧基，烷氧基烷氧基，氨基烷氧基，氨基磺酰基，氨基羰基，或酰基氨基的Rj，Rk或R1取代；或其药物可接受盐，前提是具有结构式(I)的化合物不是2-(4-二苯甲基哌嗪-1-基)乙酸，2-(4-((4-氯苯基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)乙酸，2-((2R，5S)-4-((R)-(4-(1H-四唑-5-基)苯基)(3-羟基苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)乙酸，或2-((2R，5S)-4-((R)-(4-氰基苯基)(3-羟基苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)乙酸。2.权利要求l的化合物,其中:n是l;R^和R^独立地选自氢,烷基,卣代烷基,烷氧基,卣代烷氧基,芳基,杂芳基,环烷基,或杂环基,其中前述环视需要被独立地选自烷基,面代,卣代烷基,烷氧基,卣代烷氧基,羟基,氰基,单取代氨基,或二取代氨基的Ra,Rb,或Re取代;或W和R在连接到同一碳上时,可共同形成环烷基或单环饱和杂环基,得到螺环,其中环烷基或单环饱和杂环基可视需要被独立地选自烷基,烷氧基,氟,氟烷基,氟烷氧基,羟基,单取代氨基,或二取代氨基的Rd,Re,或Rf取代;或R^和R在连接到哌。秦环的碳原子2和5或3和6位上时,可共同形成-C广CV亚烷基链，其中亚烷基链中的一个碳原子视需要被替换为^11-,-0-,-8(0)11-(其中尺是氬或烷基和11是0-2)和进一步其中亚烷基链中的一个或两个氢原子可视需要用一个或两个烷基取代;和Ar1和A一独立地是芳基,杂芳基,环烷基,或杂环基,其中每一前述环视需要被Rg,Rh或Ri取代,其中Rg是烷基,囟代,卣代烷基,卣代烷氧基,烷基硫代,氰基,烷氧基,氨基,单取代氨基,二取代氨基,磺酰基,酰基,羧基,烷氧基羰基,羟基烷基,烷氧基烷基,氨基烷基,羟基烷氧基,烷氧基烷氧基,氨基烷氧基,氨基磺酰基,氨基羰基,或酰基氨基和Rh和R/独立地选自烷基,卣代,卣代烷基,卣代烷氧基,烷基硫代,氰基,烷氧基,氨基，单取代氨基,二取代氨基,磺酰基,酰基,羧基,烷氧基羰基,羟基烷基,烷氧基烷基,氨基烷基,羟基烷氧基,烷氧基烷氧基,氨基烷氧基,氨基磺酰基,氨基羰基,酰基氨基,芳基,杂芳基,环烷基,或杂环基,其中Rg,Rh和Rt中的芳族或脂环族环视需要被独立地选自烷基,面代,面代烷基,自代烷氧基,烷基疏代,氰基,烷氧基,氨基:单取代氨基,二取代氨基,磺酰基,酰基,羧基,烷氧基羰基,羟基烷基,烷氧基烷基,氨基烷基,羟基烷氧基,烷氧基烷氧基，氨基烷氧基,氨基磺酰基,氨基羰基,或酰基氨基的RJ,Rk或Ri取代。3.权利要求2的化合物,其中R^和R4虫立地选自氢,烷基,卣代烷基,烷氧基,卣代烷氧基,芳基,杂芳基,环烷基,或杂环基,其中前述环视需要被独立地选自烷基,面代,面代烷基,烷氧基,由代烷氧基，羟基，氰基，单取代氨基或二取代氨基的Ra,Rb,或Re取代。4.权利要求2的化合物,其中W和I^是氢。5.权利要求2的化合物，其中Ri和R^独立地选自氢,烷基,囟代烷基,烷氧基,或卣代烷氧基的取代基取代,前提是,R"和R"中的至少一个不是氢。6.权利要求2的化合物,其中W是氢和I^是烷基。7.权利要求2的化合物,其中R/和R2被连接到相同碳原子上和组合形成视需要用独立地选自烷基,烷氧基，氟,氟烷基,氟烷氧基,羟基,单取代氨基,或二取代氨基的Rd,Re或Rf取代的环烷基。8.权利要求2的化合物,其中R^和R^皮连接到相同碳原子上和组合形成视需要用独立地选自烷基;烷氧基,氟,氟烷基，氟烷氧基,羟基,单取代氨基,或二取代氨基的Rd,Re或Rf取代的单环饱和杂环基。9.权利要求2的化合物,其中R^和R2在被连接到哌溱环的碳原子2和5或3和6位上时和组合形成-CrC2-亚烷基链,其中亚烷基链中的一个或两个氢原子可视需要用一个或两个烷基取代。10.权利要求2的化合物,其中R、RRI^和RS是氩和Ari和A一是视需要用Rg,Rh或W取代的苯基。11.权利要求2的化合物,其中R^和RS是氳,R^,R气和R"是氬或烷基,和A^和A一是视需要用Rg,Rh或Ri取的苯基,前提是Ri,R,和I^中的至少一个不是氢。12.权利要求2的化合物,其中R^,RR和RS是氪,R^是烷基,和A—和A一是视需要用Rg,Rh或R'取代的苯基。13.权利要求2的化合物,其中I^,RRR^和RS是氢,A—是视需要用Rg,Rh或R/取代的苯基,和A一是环烷基。14.权利要求2的化合物，其中RS和RS是氢，Ri,R和R"是氢或烷基,A—是视需要用Rg,Rh或R/取代的苯基和A一是环烷基,前提是R^R",和R"中的至少一个不是氢。15.权利要求2的化合物,其中Ri,RR气和RS是氢,R^是烷基,Ai^是视需要用Rg,Rh或R/取代的苯基和A一是环烷基。16.权利要求2的化合物,其中I^，RRI^和RS是氢,AP是苯基和Ar2是杂芳基,每一环视需要用Rg,Rh或lT取代。17.权利要求2的化合物，其中RS和RS是氢,R^,R和R"是氲或烷基,A一是苯基和A一是杂芳基,每一环视需要用Rg,Rh或Ri取代,前提是W,R和I^中的至少一个不是氢。18.权利要求2的化合物，其中R^RS,R和RS是氢,R"是烷基,AP是苯基和A一是杂芳基,每一环视需要用Rg,Rh或R'取代。19.权利要求2的化合物,其中化合物具有结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中:W和R独立地是氩或烷基;和A—和A一独立地是苯基,每一环视需要用Rg,Rh或R;取代,其中Rg是烷基,卣代,卣代烷基,囟代烷氧基,烷基硫代,烷氧基,烷基羰基,或烷氧基羰基。20.权利要求2的化合物,其中化合物具有结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>Rg和Rh独立地是烷基,面代,卣代烷基,或卣代烷氧基被连接到苯基环的3-位上和在*。上的立体化学是(11)。21.权利要求2的化合物,其中化合物具有结构其中Rg和Rh独立地是氬,烷基,卣代,卣代烷基,或卣代烷氧基。22.权利要求2的化合物,其中具有结构式(I)的化合物中具有以下一种结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(e)其中R^是氢或曱基和Rg是氰基,杂芳基或苯基,分别视需要用烷基取代和Rh是烷基,卣代,由代烷基,或卣代烷氧基。23.权利要求22的化合物,其中1^位于苯基环的3-位上和在*(:上的立体化学是(R)。24.—种化合物，选自(R)-2-(4-(苯基(3-(三氟甲基)苯基)甲基)哌嗪-l-基)乙酸；2-(4-((3-溴苯基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)乙酸；2-(4-(苯基(3-(三氟甲基)苯基)甲基)哌嗪-l-基)乙酸；2-(4-((3,5-二氯苯基)(苯基)甲基)哌嗪-l-基)乙酸；(R^-(^(苯基(^(三氟曱基)苯基)甲基)哌嗪-l-基)乙酸；2-(4-((4-溴苯基)(苯基)曱基)哌嗪-l-基)乙酸；2-(4-二苯甲基哌嗪-1-基)乙酸；2-(4-((4-氯苯基)(苯基)曱基)哌嗪-l-基)乙酸；2-(4-(苯基(4-(三氟甲基)苯基)曱基)哌嗪-l-基)乙酸；2-(4-((2-溴苯基)(苯基)曱基)哌嗪-1-基)乙酸；2-(4-((3-联苯)(苯基)曱基)哌嗪-l-基)乙酸；(S)-2-(4-((4-溴苯基)(苯基)曱基)哌嗪-l-基)乙酸；(R)-2-(4-((4-溴苯基)(苯基)曱基)哌嗪-l-基)乙酸；(S)-2-(4-((3-溴苯基)(苯基)甲基)哌嗪-l-基)乙酸；(R)-2-(4-((3-溴苯基)(苯基)甲基)哌嗪-l-基)乙酸；2-((R)-2-曱基-4-(苯基(3-(三氟甲基)苯基)曱基)哌嗪-l-基)乙酸；2-((R)-4-((3-溴苯基)(苯基)甲基)-2-曱基哌嗪-l-基)乙酸；(R)-2-(4-二苯曱基-2-曱基哌嗪-l-基)乙酸；2-((R)-4-((R)-(3-碘苯基)(苯基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酸；2-((R)-4-((R)-(3-溴苯基)(苯基)甲基)-2-曱基哌嗪-l-基)乙酸；2-((R)-4-((S)-(3-溴苯基)(苯基)甲基)-2-曱基哌嗪-l-基)乙酸；2-((R)-2-曱基-4-(联苯-3-基-苯基-曱基)-哌嗪-l-基)-乙酸；t((R)-l曱基4-((S)-苯基0(三氟曱基)苯基)甲基)哌嗪-l-基)乙酸;1((R)J-曱基4-((R)-苯基(3-(三氟曱基)苯基)曱基)哌嗪-l-基)乙酸;2-((R)-4-((4-氯苯基)(苯基)甲基)-2-曱基哌嗪-l-基)乙酸；2-((R)-2-甲基-4-(联苯-4-基-苯基-甲基)-哌嗪-l-基)-乙酸；2-((R)-4-((4-溴苯基)(苯基)甲基)-2-曱基哌嗪-1-基)乙酸；2-((R)-4-((4-氰基苯基)(苯基)甲基)-2-甲基哌嗪-l-基)乙酸；2-((R)-4-((3-氯苯基)(苯基)甲基)-2-曱基哌嗪-l-基)乙酸；[(11)-4-((11)-联苯-3-基-苯基-曱基)-2-曱基-哌嗪-l-基]-乙酸；2-((R)-2-甲基-4-((3-(曱基硫代)苯基)(苯基)甲基)哌嗪-l-基)乙酸；2-((R)-4-((S)-(2-溴苯基)(苯基)曱基)-2-曱基哌嗪-l-基)乙酸；2-((R)-4-((R)-(2-溴苯基)(苯基)曱基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酸；2-((R)-2-曱基-4-((11)-苯基(111-曱苯基)甲基)哌嗪-1-基)乙酸；2-((R)-4-((R)-(3-异丙基苯基)(苯基)甲基)-2-甲基哌嗪-l-基)乙酸；2-((R)-4-((4-氟苯基)(苯基)甲基)-2-曱基哌嗪-1-基)乙酸；2-((R)-4-((3-氟苯基)(苯基)曱基)-2-甲基哌嗪-l-基)乙酸；2-((R)-2-甲基-4-((R)-苯基(3-(噻吩-2-基)苯基)曱基)哌嗪-l-基)乙酸；2-((R)-2-曱基-4-((R)-(3-(甲基硫代)苯基)(苯基)甲基)哌嗪-l-基)乙酸;2-((R)-2-曱基-4-((S)-(3-(曱基硫代)苯基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)乙酸;2-((R)-2-甲基-4-((R)-(4-(曱基硫代)苯基)(苯基)甲基)哌嗪-l-基)乙酸；2-((R)-4-((S)-(2-氟苯基)(苯基)曱基)-2-曱基哌嗪-1-基)乙酸；2-((R)-4-((R)-(2-氟苯基)(苯基)曱基)-2-曱基哌嗪-1-基)乙酸；2-((R)-2-曱基-4-((S)-苯基(3-(三氟甲氧基)苯基)甲基)哌嗪-l-基)乙酸；2-((R)-2-甲基-4-((R)-苯基(3-(三氟甲氧基)苯基)曱基)哌嗪-l-基)乙酸；[(R)-4-((R)-联苯-4-基-苯基-曱基)-2-曱基-哌嗪-l-基]-乙酸；[(R)-2-曱基-4-[(11)-(2'-甲基-联苯-4-基)-苯基-甲基]-哌嗪-l-基]-乙酸；[(R)-2-曱基-4-[(RH3'-曱基-联苯-4-基)-苯基-曱基]-哌嗪-l-基]-乙酸；[(R)-2-曱基-4-[(R)-(4'-甲基-联苯-4-基)-苯基-甲基]-哌嗪-l-基]-乙酸；2-((R)-4-((S)-(2,4-二氟苯基)(苯基)曱基)-2-曱基哌嗪-l-基)乙酸；2-((R)-4-((R)-(2,4-二氟苯基)(苯基)曱基)-2-曱基哌嗪-l-基)乙酸；2-((R)-4-((S)-(4-氟苯基)(苯基)曱基)-2-曱基哌嗪-1-基)乙酸；2-((RM-((R)-(4-氟苯基)(苯基)曱基)-2_曱基哌嗪-l-基)乙酸；2-((R)-4-((-S)-(3-氟苯基)(苯基)曱基)-2-甲基哌嗪-l-基)乙酸；2-((R)-4-((R)-(3-氟苯基)(苯基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酸；2-((R)-2-甲基-4-((R)-苯基(4-(2-苯基乙炔基)苯基)甲基)哌嗪-l-基)乙酸；2-((R)-2-曱基-4-((R)-苯基(3-(2-吡啶-3-基乙炔基)苯基)甲基)哌嗪-l-基)乙酸；2-((R)-2-曱基-4-((R)-苯基(3-(2-败啶-4-基乙炔基)苯基)曱基)哌嗪-l-基)乙酸；(R)-2-(4-二苯曱基-2-甲基哌嗪-l-基)乙酸；2-((S)-2-甲基-4-(苯基(3-(三氟曱基)苯基)甲基)哌嗪-l-基)乙酸；(S)-2-(4-二苯甲基-3-甲基哌嗪-l-基)乙酸；(R)-2-(4-二苯曱基-3-曱基哌嗪-l-基)乙酸；2-((2,5-反式)-4-二苯曱基-2,5-二曱基哌嗪-l-基)乙酸；2-((2,5-顺式)-4-二苯曱基-2,5-二甲基哌嗪-1-基)乙酸；2-((R)-3-曱基-4-(苯基(4-二苯基)曱基)哌嗪-l-基)乙酸；(R)-2-(4-(二(3-氯苯基)曱基)-2-曱基哌嗪-l-基)乙酸；(R)J-(l(二P-氟苯基)甲基)-2-曱基哌嗪-l-基)乙酸；2-(4-((3-(三氟甲基)苯基)(4-(三氟曱基)苯基)甲基)哌嗪-l-基)乙酸；2-(4-((4-氟苯基)(3-(二苯基)曱基))-(11)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酸；(R)-2-(4-(二(4-氯苯基)曱基)-2-甲基哌嗪-l-基)乙酸；2-((R)-4-((3-溴苯基)(4-氟苯基)曱基)-2-曱基哌嗪-l-基)乙酸；(r)-2-(4-(二(4-氟苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙酸；(r)-2-(4-(二(4-氟苯基)曱基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酸；(R)-2-(4-(二(3-(三氟曱基)苯基)曱基)-2-甲基哌嗪-l-基)乙酸；2-(4-(二(3-(三氟曱基)苯基)甲基)哌嗪-l-基)乙酸；2-((R)-2-曱基-4-(噻吩-2-基(3-(三氟曱基)苯基)曱基)哌嗪-l-基)乙酸；2-((R)-2-曱基-4-((R)-噻吩-2-基(3-(三氟甲基)苯基)甲基)哌嗪-l-基)乙酸；2-((R)-2-曱基-4-((S)-噻吩-2-基(3-(三氟甲基)苯基)甲基)哌嗪-l-基)乙酸；2-((R)-4-(环丙基(3-(三氟曱基)苯基)甲基)-2-甲基哌嗪-l-基)乙酸；(R)—2-(4-(二(4-氯苯基)曱基)-2-曱基哌嗪-1-基)乙酸；(S)-2-((R)-4-(二(4-氯苯基)曱基)-3-在乙基哌嗪-l-基)丙酸；2-(4-(二(4-氯苯基)甲基)-3-氧代哌嗪-l-基)乙酸；(S)-2-((R)-4-(二(4-氯苯基)曱基)-2-曱基哌嗪-l-基)丙酸；(R)-2-((R)-4-(二(4-氯苯基)曱基)-2-曱基哌嗪-1-基)丙酸；2-(4-(二(4-氯苯基)曱基)-2-氧代哌嗪-l-基)乙酸；2-((2R,6S)-4-(二(4-氯苯基)曱基)-2,6-二甲基哌嗪-l-基)乙酸；2-(4-(二(4-氯苯基)曱基)-2,2-二曱基哌嗪-l-基)乙酸；2-(4-(二(4-氯苯基)曱基)哌嗪-l-基)丙酸；(R)-2-(4-(二(4-氯苯基)曱基)-2-异丙基哌嗪-l-基)乙酸;2-(4-(二(4-氯苯基)甲基)哌嗪-l-基)乙酸;和2-(4-(苯基(3-(三氟甲基)苯基)曱基)-1,4-二氮烯-1-基)-乙酸；或其药物可接受盐25.—种化合物,选自(R)-2-(4-(苯基(3-(三氟曱基)苯基)甲基)哌嗪-l-基)乙酸；(R)-2-(4-二苯曱基-2-曱基哌嗪-l-基)乙酸二盐酸盐；2-((R)-2-曱基-4-((11)-苯基0-曱苯基)甲基)哌嗪-1-基)乙酸;和2-((R)-4-(环丙基(3-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酸二盐酸盐。26.—种化合物，选自2-((R)-4-(环丙基(3-(三氟曱基)苯基)甲基)-2-甲基哌。秦-1-基)乙酸二盐酸盐。27.—种药物组合物,包含任一权利要求l-26的化合物或具有结构式(I)的化合物和其药物可接受盐的混合物;和药物可接受赋形剂。28.—种治疗可通过抑制患者的GIyTl受体而治疗的疾病的方法，该方法包括将药物组合物向患者给药,所述组合物包含具有结构式(I)的化其中:n是整数l至3;W和I^独立地选自氢,烷基,面代烷基，烷氧基,卣代烷氧基,芳基,杂芳基,环烷基,或杂环基,其中前述环视需要被独立地选自烷基,卣代，卣代烷基,烷氧基,卣代烷氧基,羟基,氰基,单取代氨基，或二取代氨基的Ra,Rb,或W取代;或Ri和R在连接到同一碳上时,可共同形成环烷基或单环饱和杂环基,得至ij螺环,其中环烷基或单环饱和杂环基可以是视需要用独立地选自烷基,烷氧基,氟,氟烷基,氟烷氧基,羟基,单取代氨基,或二取代氨基的Rd,Re，或Rf取〗戈;或R^和R^在连接到派。秦环的碳原子2和5或3和6位上时,可共同形成-(:1^3-亚烷基链，其中亚烷基链中的一个碳原子视需要被替换为-NR-,-O-，-S(O)n-(其中R是氢或烷基和n是0-2)和进一步其中亚烷基链中的一个或两个氲原子可以是视需要用一个或两个烷基取代；RS,R"和I^独立地是氬,烷基,氟,或氟烷基;和Ari和A—独立地是芳基,合物:杂芳基,环烷基,或杂环基,其中每一前述环视需要被Rg,Rh或R^取代，其中Rg是烷基，-OC-R、其中W是芳基或杂芳基),闺代,卣代烷基,卤代烷氧基，烷基硫代,氰基,烷氧基,氨基,单取代氨基,二取代氨基,磺酰基,酰基,羧基,烷氧基羰基,羟基烷基,烷氧基烷基,氨基烷基,羟基烷氧基,烷氧基烷氧基,氨基烷氧基,氨基磺酰基，氨基羰基,或酰基氨基和Rh和R，立地选自烷基卣代，卣代烷基,卣代烷氧基,烷基硫代，氰基,烷氧基,氨基,单取代氨基,二取代氨基,磺酰基,酰基，羧基,烷氧基羰基,羟基烷基,烷氧基烷基,氨基烷基羟基烷氧基,烷氧基烷氧基,氨基烷氧基,氨基磺酰基,氨基羰基,酰基氨基,芳基,杂芳基,环烷基,或杂环基,其中R气Rh和I^中的芳族或脂环族环视需要被独立地选自烷基,面代,由代烷基,离代烷氧基,烷基硫代,氰基,烷氧基,氨基,单取代氨基,二取代氨基,磺酰基,酰基,羧基,烷氧基羰基,羟基烷基,烷氧基烷基,氨基烷基,羟基烷氧基,烷氧基烷氧基,氨基烷氧基,氨基磺酰基,氨基羰基,或酰基氨基的RJ,Rk或Ri取代；或其药物可接受盐或具有结构式(I)的化合物和其药物可接受盐的混合物,和药物可接受赋形剂。29.—种治疗可通过抑制患者的GIyTl受体而治疗的疾病的方法，该方法包括将包含任一权利要求2-26的化合物或任一权利要求2-26的化合物的混合物和其药物可接受盐,和药物可接受赋形剂的药物组合物向患者给药。30.权利要求28或29的方法,其中疾病是精神分裂症。31.权利要求30的方法,其中疾病是与精神分裂症相关的认知病症。全文摘要本发明提供具有结构式(I)的化合物，它是甘氨酸转运子1(以下称作GlyT-1)抑制剂和因此可用于治疗可通过抑制GlyT1而治疗的疾病，如与精神分裂症有关的认知病症，ADHD(注意力欠缺机能亢进病症)，MCI(轻度认知损害)，和类似病症。还提供包含这些化合物和工艺用于制备这些化合物的药物组合物。文档编号C07D213/36GK101479243SQ200780024216公开日2009年7月8日申请日期2007年6月26日优先权日2006年6月28日发明者A·阿马加兹,S·S·哈里德,S·希奇库克,夏晓阳,钱文远申请人:安姆根有限公司