嘧啶和喹唑啉衍生物的制作方法

专利名称：嘧啶和喹唑啉衍生物的制作方法
专利说明嘧啶和喹唑啉衍生物 本发明涉及新的嘧啶、喹唑啉和嘌呤衍生物，它们的制备，含有它们的药物组合物和它们作为药物的应用。本发明的活性化合物可用于预防和/或治疗糖尿病和其它疾病。
特别是，本发明涉及通式I化合物，
其中 A是-O-或-NH-； R1选自氢，C1-7-烷氧基和卤素； R2选自C2-7-烷基，C2-7-链烯基， 卤代-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，和苄基； R3选自氢，C1-7-烷基， 羟基，C1-7-烷氧基，C2-7-链烯基氧基， 羟基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基， -O-C3-7-环烷基， 卤素，卤代-C1-7-烷基， -NR6R7，其中R6和R7彼此独立地为氢或C1-7-烷基， -O-SO2-R8，其中R8是C1-7-烷基， 和吡咯基； R4选自氢，羟基，C1-7-烷氧基，氨基，硝基，羟基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷 氧基-C1-7-烷氧基，和-O-苄基； 或R3和R4相互结合以与它们连接的碳原子一起形成环并且R3和R4一起为-O-C(CH3)2-CH＝CH-； R5选自氢，卤素和C1-7-烷氧基； G选自下列基团
其中 R9选自氢，C1-7-烷基， 卤素，卤代-C1-7-烷基， 氨基，苯基， -OR17，其中R17是氢或C1-7-烷基，和 -C(O)-OR18，其中R18是氢或C1-7-烷基； R10选自氢，C1-7-烷基，C1-7-烷氧基， 卤素，卤代-C1-7-烷基， -C(O)-OR19，其中R19是氢或C1-7-烷基，和 -NR20R21，其中R20是氢或C1-7-烷基并且R21选自氢，C1-7-烷基和C1-7-烷基羰基， 或者其中R20和R21与它们连接的氮原子一起形成3-、4-、5-、6-或7-元杂环； R11选自氢，C1-7-烷基，C1-7-烷氧基， 卤素，卤代-C1-7-烷基，氨基， -(CH2)m-C(O)-OR22，其中m是0或1并且R22是氢或C1-7-烷基，苯基氧基，其中苯基是未取代的或被选自C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、卤素和卤代-C1-7-烷基的1至3个基团取代，和 -(CH2)n-苯基，其中n是0或1，并且苯基是未取代的或被选自C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、卤素和卤代-C1-7-烷基的1至3个基团取代； R12选自氢，C1-7-烷基， 卤素，卤代-C1-7-烷基， 氨基，苯基， -OR23，其中R23是氢或C1-7-烷基，和 -C(O)-OR24，其中R24是氢或C1-7-烷基； R13、R14、R15和R16彼此独立地选自氢，C1-7-烷基，卤素，羟基，和C1-7-烷氧基； 及其药用盐。
式I化合物具有药物活性，具体而言，它们是促生长素抑制素受体活性的调节剂。更具体地，这些化合物是促生长素抑制素受体亚型5(SSTR5)的拮抗剂。
糖尿病是全身性疾病，其特征在于包括胰岛素、碳水化合物、脂肪和蛋白质的代谢紊乱，以及血管结构和功能的紊乱。急性糖尿病的主要症状是高血糖，经常伴随有糖尿，尿中存在大量葡萄糖，和多尿，大量尿的分泌。另外的症状源自慢性糖尿病，包括血管壁的退化。尽管许多不同的人体器官受到这些血管变化的影响，但是眼睛和肾看来似乎是最敏感的。如此，长期经受糖尿病，甚至在用胰岛素治疗时，也是失明的主导起因。
公认有三种糖尿病类型。I型糖尿病或胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)是典型的青少年发病类型；症状严重许多的酮病发生于生命的早期，并且具有几乎确定的后期脉管受累的前景。I型糖尿病的控制是困难的，并且需要外源性的胰岛素给药。II型糖尿病或非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)是抗酮病的，通常发生于生命的后一阶段，是温和的并且具有更加逐渐的发病。妊娠性糖尿病与II型糖尿病有关，并且与该疾病的后期发展的风险增加有关。III型糖尿病是与营养不良有关的糖尿病。
NIDDM是对西方世界公民的健康造成主要威胁的病症。全世界的NIDDM占糖尿病发病率的85％以上，约1亿6千万人遭受NIDDM痛苦。预期其发病率在下一个十年中将显著增加，特别是在发展中国家。NIDDM与由严重并发症例如心血管疾病所导致的患病率和提前死亡有关(G.C.Weir和J.L.Leahy，Pathogenesis of non-insulin dependent(Type II)diabetesmellitus，in Joslin′sdiabetes mellitus(C.R.Kahn和G.C.Weir编辑)，13thEdition，1994，Lea & Febiger，Malvern，PA，240-264页)。NIDDM的特征在于由胰岛素分泌和胰岛素作用异常导致的空腹和餐后高血糖(G.C.Weir等，见上)。
患有NIDDM的患者的高血糖在初期通常可以通过饮食治疗，但是最终大多数NIDDM患者不得不口服抗糖尿病药和/或注射胰岛素以使他们的血糖水平正常。口服有效的降血糖药的引入是通过降低血糖治疗高血糖的一个重要的发展。目前，最广泛使用的口服抗糖尿病药是通过提高胰腺的胰岛素分泌而发挥作用的磺酰脲类(H.E.Lebovitz，Oral antidiabeticagents，Joslin′sdiabetes mellitus(C.R.Kahn和G.C.Weir编辑)，13thEdition，1994，Lea & Febiger，Malvern，PA，508-529页)、通过未知的机理作用于肝和外周的双胍类(例如，二甲双胍)(C.J.Bailey，M.R.C.Path和R.C.TurnerN.Engl.J.Med.1996，334，574-579)以及加强胰岛素在外围靶位点的作用的噻唑烷二酮类(例如罗西格列酮/

)(G.L.Plosker和D.FauldsDrugs 1999，57，409-438)。这些包括广泛的双胍、磺酰脲和噻唑烷二酮衍生物的已有疗法已经在临床上用作降血糖药。然而，所有这三类化合物都有副作用。双胍类，例如二甲双胍，是非特异性的，并且在某些情况下与乳酸酸中毒有关，而且需要长期给药，即，它们不适合急性给药(C.J.Bailey等，见上)。磺酰脲类，尽管具有良好的降血糖活性，但是在使用过程中却要求非常小心，因为它们经常造成严重的低血糖并且在约10年内是最有效的。噻唑烷二酮类在长期给药后可能造成体重增加(G.L.Plosker和D.Faulds，见上)，并且已经发现曲格列酮与严重肝功能紊乱的发生有关。
因此，对于具有新的作用机理，从而避免由已知疗法产生的副作用的抗糖尿病药有着显著的和不断增长的需求。激素促生长素抑制素(SST)主要产生于肠道和胰腺中。另外，其起到神经递质作用。该激素通过其受体参与数种其它激素的调节和免疫调节。特别是SST抑制胰β细胞的胰岛素分泌和L细胞的胰高血糖素-样肽1(GLP-1)的分泌。而GLP-l是胰岛素产生和分泌的最有效刺激物之一，并且是β细胞的营养因子。β和L细胞表达SST受体亚型5(SSTR5)，并且拮抗(agonizing)该受体在人和动物模型中抑制了胰岛素和GLP-1分泌(例如，Y.Zambre，Z.Ling，M.-C.Chen，X.Hou，C.-W.Woon，M.Culler，J.E.Taylor，D.H.Coy，C.van Schravendijk，F.Schuit，D.G.Pipeleers和D.L.EizirikBiochem.Pharmacol.1999，57，1159-1164；S.P.Fagan，A.Azizzadeh，S.Moldovan，M.K.Ray，T.E.Adrian，X.Ding，D.H.Coy和F.C.BrunicardiSurgery 1998，124，254-258；M.Norman，S.Moldovan，V.Seghers，X.-P.Wang，F.J.DeMayo和F.C.BrunicardiAnn.Surg.2002，235，767-774；T.A.Tirone，M.A.Norman，S.Moldovan，F.J.DeMayo，X.-P.Wang和F.C.BrunicardiPancreas 2003，26，e67-73；M.Z.Strowski，M.

，H.Y.Chen，M.E.Trumbauer，Z.Li，D.Szalkowski，S.Gopal-Truter，J.K.Fisher，J.M.Schaeffer，A.D.Blake，B.B.Zhang和H.A.WilkinsonMol.Endocrinol.2003，17，93-106)。
因此，拮抗SST的作用将导致更高的血浆胰岛素浓度。在遭受糖耐量减低和NIDDM痛苦的患者中，更高的血浆胰岛素浓度将缓和危险的高血糖，因此降低组织损伤的风险。如果这样的SSTR5拮抗剂对其它四种SST受体具有足够的选择性，则预期对其它激素的分泌几乎没有影响。特别是，对SST受体亚型2的选择性避免了对胰高血糖素分泌的影响(K.Cejvan，D.H.Coy和S.EfendicDiabetes 2003，52，1176-1181；M.Z.Strowski，R.M.Parmar，A.D.Blake和J.M.SchaefferEndocrinology 2000，141，111-117)。相对于已有疗法的优势在于其增加胰岛素分泌的双重作用机理直接作用于胰腺的β细胞和通过由L细胞释放的GLP-1的间接作用。另外，SSTR5敲除小鼠显示了比同窝出生仔畜更高的胰岛素灵敏性((M.Z.Strowski，M.

等，见上)。因此，SSTR5拮抗剂可能具有有益影响NIDDM患者的胰岛素抗性的潜力。总之，预期SSTR5拮抗剂有益地影响NIDDM，潜在的空腹血糖受损(impaired fasting glucose)和糖耐量减低，以及长期存在的并发症，未充分控制的糖尿病。
已知GLP-1是胃肠蠕动和摄食减少食欲的内源性调节剂，这点如实验室动物试验、健康自愿者和NIDDM患者所示(E.

，B.Barkeling，N.King，M.Gutniak，J.E.Blundell，J.J.Holst，S.

，P.M.

Int.J.Obes.1999，23，304-311；J.-P.Gutzwiller，B.

，J.Drewe，P.Hildebrand，S.Ketterer，D.Handschin，R.Winterhalder，D.Conen，C.Beglinger Gut 1999，44，81-88；J.-P.Gutzwiller，J.Drewe，B.

，H.Schmidt，B.Rohrer，J.Lareida，C.Beglinger Am.J.Physiol.1999，276，R1541-1544；M.D.Turton，D.O′Shea，I.Gunn，S.A.Beak，C.M.Edwards，K.Meeran，S.J.Choi，G.M.Taylor，M.M.Heath，P.D.Lambert，J.P.Wilding，D.M.Smith，M.A.Ghatei，J.Herbert，S.R.Bloom Nature 1996，379，69-72；A.Flint，A.Raben，A.Astrup，J.J.HolstJ.Clin.Invest.1998，101，515-520；M.B.Toft-Nielsen，S.Madsbad，J.J.HolstDiabetes Care 1999，22，1137-1143；P.K.Cheikani，A.C.Haver和R.D.ReidelbergerAm.J.Physiol.2005，288，R1695-R1706；T.Miki，K.Minami，H.Shinozaki，K.Matsumura，A.Saraya，H.Ikeda，Y.Yamada，J.J.Holst和S.SeinoDiabetes 2005，54，1056-1063)；因此，升高的GLP-1也将对抗肥胖这种与NIDDM有关并且导致NIDDM的典型病症。
GLP-1是与GLP-2共分泌的，因此也通过SSTR5被SST调节(L.Hansen，B.Hartmann，T.Bisgaard，H.Mineo，P.N.

和J.J.HolstAm.J.Phys.2000，278，E1010-1018)。GLP-2是向肠的并且有益于患有某些起源(如短肠综合征)的吸收不良的患者(D.G.Burrin，B.Stoll和X.Guan Domest.Anim.Endocrinol.2003，24，103-122；K.V.Haderslev，P.B.Jeppesen，B.Hartmann，J.Thulesen，H.A.Sorensen，J.Graff，B.S.Hansen，F.Tofteng，S.S.Poulsen，J.L.Madsen，J.J.Holst，M.Staun和P.B.Mortensen Scand.J.Gastroenterol.2002，37，392-398；P.B.Jeppesen J.Nutr.2003，133，3721-3724)。
而且，有正在增加的证据显示SST对免疫细胞和SSTR5在激活的T淋巴细胞上的表达的作用(T.Talme，J.Ivanoff，M.

，R.J.J.vanNeerven，A.Ivanoff和K.G.Sundqvist Clin.Exp.Immunol.2001，125，71-79；D.Ferone，P.M.van Hagen，C.Semino，V.A.Dalm，A.Barreca，A.Colao，S.W.J.Lamberts，F.Minuto和L.J.Hofland Dig.Liver Dis.2004，36，S68-77，C.E.Ghamrawy，C.Rabourdin-Combe和S.Krantic Peptides 1999，20，305-311)。因此，SSTR5拮抗剂可能还对表征为紊乱的免疫系统的疾病如炎性肠病的治疗有价值。
因此，本发明的一个目的提供选择性的、直接作用的SSTR5拮抗剂。这样的拮抗剂可用作治疗活性物质，特别是用于治疗和/或预防与SST受体亚型5的调节有关的疾病。
在本说明书中，单独或和其它基团组合的术语“烷基”是指1到20个碳原子、优选1到16个碳原子、更优选1到10个碳原子的支链或直链一价饱和脂族烃基。
单独或组合的术语“低级烷基”或“C1-7-烷基”是指1到7个碳原子的直链或支链烷基，优选1到4个碳原子的直链或支链烷基。直链和支链C1-C7烷基的实例为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、异构的戊基、异构的己基和异构的庚基，优选甲基，乙基，异丙基，丁基和异丁基，并且最优选本文具体示例的基团。
单独或组合的术语“低级链烯基”或“C2-7-链烯基”是指包含烯键和至多7个、优选至多6个、特别优选至多4个碳原子的直链或支链烃残基。链烯基的实例为乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基，异丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基和异丁烯基。优选实例为2-丙烯基(烯丙基)。
术语“环烷基”或“C3-7-环烷基”表示含有3到7个碳原子的饱和碳环基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
术语“烷氧基”是指基团R’-O-，其中R’是烷基。术语“低级烷氧基”或“C1-7-烷氧基”是指基团R’-O-，其中R’是低级烷基，并且术语＂低级烷基＂具有如上给出的含义。低级烷氧基的实例为，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基，优选甲氧基和乙氧基，并且最优选本文具体示例的基团。
术语“低级烷氧烷基”或“C1-7-烷氧基-C1-7-烷基”是指如上定义的低级烷基，其中低级烷基的至少一个氢原子被如上定义的烷氧基取代。其中优选的低级烷氧烷基是甲氧甲基、甲氧乙基和乙氧甲基。
术语“低级烷氧烷氧基”或“C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基”是指如上定义的低级烷氧基，其中低级烷氧基的至少一个氢原子被如上定义的烷氧基取代。其中优选的低级烷氧烷氧基是2-甲氧基-乙氧基和3-甲氧基-丙氧基。
术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘，优选氟、氯和溴。
术语“低级卤代烷基”或“卤代-C1-7-烷基”是指如上定义的低级烷基，其中低级烷基的至少一个氢原子被卤素原子、优选氟或氯、最优选氟取代。其中优选的卤代低级烷基是三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、氯甲基、2-氟乙基和2，2，2-三氟乙基，特别优选三氟甲基、2-氟乙基和2，2，2-三氟乙基。
术语“低级卤代烷氧基”或“卤代-C1-7-烷氧基”是指如上定义的低级烷氧基，其中低级烷氧基的至少一个氢原子被卤素原子、优选氟或氯、最优选氟取代。其中优选的卤代低级烷基是三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟甲氧基、氯甲氧基、2-氟乙氧基和2，2，2-三氟乙氧基，特别优选三氟甲氧基、2-氟乙氧基和2，2，2-三氟乙氧基。
术语“低级羟基烷氧基”或“羟基-C1-7-烷氧基”是指如上定义的低级烷氧基，其中低级烷氧基的至少一个氢原子被羟基取代。低级羟基烷氧基的实例是羟基甲氧基或羟基乙氧基。
术语“低级烷基磺酰基”或“C1-7-烷基磺酰基”是指基团R’-C(O)-，其中R’是如上定义的低级烷基。低级烷基磺酰基的实例为，例如乙酰基(甲基羰基)或乙基羰基。
术语“形成3-、4-、5-、6-或7-元杂环”是指选自氮丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基和氮杂

基的N-杂环。优选的杂环是氮杂环丁烷基。
术语＂药用盐＂是指保持了游离碱或游离酸的生物效力和性质并且不是生物学上或其它方面不适宜的盐。这些盐是与无机酸或有机酸形成的，无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，优选盐酸，有机酸如乙酸、丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、水杨酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、N-乙酰半胱氨酸等。另外，这些盐可以由无机碱或有机碱与游离酸的加成来制备。衍生自无机碱的盐包括，但不限于，钠、钾、锂、铵、钙、镁盐等。衍生自有机碱的盐包括，但不限于，伯、仲和叔胺、取代胺包括天然存在的取代胺、环胺和碱性离子交换树脂的盐，如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚胺树脂等的盐。式I化合物还可以以两性离子形式存在。特别优选的式I化合物的药用盐是盐酸盐。
还可以将式I化合物溶剂化，例如水合。溶剂化可以在制造过程中实现，或者可以作为例如初始的无水式I化合物吸湿性的结果而发生(水合)。术语药用盐也包括生理上可接受的溶剂化物。
“异构体”是具有相同分子式但是特性或它们的原子结合顺序或它们的原子空间排列不同的化合物。它们的原子空间排列不同的异构体称作“立体异构体”。彼此不是镜像的立体异构体称作“非对映异构体”，而镜像不重叠的立体异构体称作“对映异构体”，或者有时称作旋光异构体。结合四个不全同取代基的碳原子称作“手性中心”。
具体而言，本发明涉及通式I化合物，
其中 A是-O-或-NH-； R1选自氢，C1-7-烷氧基和卤素； R2选自C2-7-烷基，C2-7-链烯基， 卤代-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，和苄基； R3选自氢，C1-7-烷基， 羟基，C1-7-烷氧基，C2-7-链烯基氧基， 羟基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基， -O-C3-7-环烷基， 卤素，卤代-C1-7-烷基， -NR6R7，其中R6和R7彼此独立地为氢或C1-7-烷基， -O-SO2-R8，其中R8是C1-7-烷基， 和吡咯基； R4选自氢，羟基，C1-7-烷氧基，氨基，硝基，羟基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基，和-O-苄基； 或者R3和R4相互结合以与它们连接的碳原子一起形成环并且R3和R4一起为-O-C(CH3)2-CH＝CH-； R5选自氢，卤素和C1-7-烷氧基； G选自下列基团
其中 R9选自氢，C1-7-烷基， 卤素，卤代-C1-7-烷基， 氨基，苯基， -OR17，其中R17是氢或C1-7-烷基，和 -C(O)-OR18，其中R18是氢或C1-7-烷基； R10选自氢，C1-7-烷基，C1-7-烷氧基， 卤素，卤代-C1-7-烷基， -C(O)-OR19，其中R19是氢或C1-7-烷基，和 -NR20R21，其中R20是氢或C1-7-烷基并且R21选自氢，C1-7-烷基和C1-7-烷基羰基， 或者其中R20和R21与它们连接的氮原子一起形成3-、4-、5-、6-或7-元杂环； R11选自氢，C1-7-烷基，C1-7-烷氧基， 卤素，卤代-C1-7-烷基，氨基， -(CH2)m-C(O)-OR22，其中m是0或1并且R22是氢或C1-7-烷基，苯基氧基，其中苯基是未取代的或被选自C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、卤素和卤代-C1-7-烷基的1至3个基团取代，和 -(CH2)n-苯基，其中n是0或1，并且苯基是未取代的或被选自C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、卤素和卤代-C1-7-烷基的1至3个基团取代； R12选自氢，C1-7-烷基， 卤素，卤代-C1-7-烷基， 氨基，苯基， -OR23，其中R23是氢或C1-7-烷基，和 -C(O)-OR24，其中R24是氢或C1-7-烷基； R13、R14、R15和R16彼此独立地选自氢，C1-7-烷基，卤素，羟基，和C1-7- 烷氧基； 及其药用盐。
本发明优选的式I化合物是其中A为O的那些化合物。
还优选的是其中A为NH的式I化合物。
此外，优选根据本发明的式I化合物，其中R1是氢或卤素。
还优选的是根据本发明的式I化合物，其中R2选自C2-7-烷基，C2-7-链烯基，卤代-C1-7-烷基和C1-7-烷氧基-C1-7-烷基。特别优选的是那些式I化合物，其中R2选自乙基，丙基，异丙基，烯丙基，2-氟乙基，2，2，2-三氟乙基，丁基和异丁基，在那些化合物中，最优选其中R2是乙基或异丙基。
进一步优选的根据本发明的式I化合物是那些化合物，其中R3选自氢，C1-7-烷基，羟基，C1-7-烷氧基，卤素，-NR6R7，其中R6和R7彼此独立地为氢或C1-7-烷基，-O-SO2-R8，其中R8是C1-7-烷基，和吡咯基。更优选的是那些式I化合物，其中R3是氢或卤素，在这些化合物中，特别优选其中R3是卤素。最优选R3是氯。
此外，优选本发明的式I化合物，其中R4选自氢，羟基，C1-7-烷氧基，硝基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基，和-O-苄基。
另一组优选的根据本发明的式I化合物是那些化合物，其中R3和R4相互结合以与它们连接的碳原子一起形成环并且R3和R4一起为-O-C(CH3)2-CH＝CH-。
这些化合物是式Ia的化合物
此外，优选根据本发明的式I化合物，其中R5是氢或卤素，这些式I化合物中，更优选其中R5是氢。
特别优选的是根据本发明的式I化合物，其中G是
并且其中 R9选自氢，C1-7-烷基， 卤素，卤代-C1-7-烷基， 氨基，苯基， -OR17，其中R17是氢或C1-7-烷基，和 -C(O)-OR18，其中R18是氢或C1-7-烷基； R10选自氢，C1-7-烷基，C1-7-烷氧基， 卤素，卤代-C1-7-烷基， -C(O)-OR19，其中R19是氢或C1-7-烷基，和 -NR20R21，其中R20是氢或C1-7-烷基并且R21选自氢，C1-7-烷基和C1-7-烷基羰基， 或者其中R20和R21与它们连接的氮原子一起形成3-、4-、5-、6-或7-元杂环； R11选自氢，C1-7-烷基，C1-7-烷氧基， 卤素，卤代-C1-7-烷基，氨基， -(CH2)m-C(O)-OR22，其中m是0或1并且R22是氢或C1-7-烷基，苯基氧基，其中苯基是未取代的或被选自C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、卤素和卤代-C1-7-烷基的1至3个基团取代，和 -(CH2)n-苯基，其中n是0或1，并且苯基是未取代的或被选自C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、卤素和卤代-C1-7-烷基的1至3个基团取代； 在这组中，优选那些式I化合物，其中R9是氢或卤素。
另外，优选那些式I化合物，其中R10选自氢，C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，卤素和-C(O)-OR19，其中R19是氢或C1-7-烷基。
此外，优选式I化合物，其中R11选自氢，C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，卤素和苯基氧基，其中苯基是未取代的或被选自C1-7-烷基和C1-7-烷氧基的1至3个基团取代。
另一组优选的根据本发明的式I化合物是那些化合物，其中G是
并且其中 R12选自氢，C1-7-烷基， 卤素，卤代-C1-7-烷基， 氨基，苯基， -OR23，其中R23是氢或C1-7-烷基，和 -C(O)-OR24，其中R24是氢或C1-7-烷基；并且R13、R14、R15和R16彼此独立地选自氢，C1-7-烷基，卤素，羟基，和C1-7-烷氧基。
这一组中，优选那些化合物，其中R12是卤素，更优选R12是氯。
再一组优选的根据本发明的式I化合物是那些化合物，其中G选自

和
并且其中 R12选自氢，C1-7-烷基， 卤素，卤代-C1-7-烷基， 氨基，苯基， -OR23，其中R23是氢或C1-7-烷基，和 -C(O)-OR24，其中R24是氢或C1-7-烷基。
这一组中，优选那些化合物，其中R12是卤素，更优选R12是氯。
优选的式I化合物的实例如下 (2-氯-嘧啶-4-基)-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺， 2-氯-N-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-N′-异丙基-嘧啶-4，6-二胺， (2-氯-5-甲基-嘧啶-4-基)-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺， N-{2-氯-6-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-4-基}-乙酰胺， N4-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-6-甲基-嘧啶-2，4-二胺， (2，7-二氯-喹唑啉-4-基)-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺， [1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-喹唑啉-4-基)-胺， (2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺， (2，6-二氯-嘧啶-4-基)-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺， [1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2，5，6-三氯-嘧啶-4-基)-胺， 6-氯-N4-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-嘧啶-2，4-二胺， 6-氯-N4-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-嘧啶-4，5-二胺， (6-氮杂环丁烷-1-基-2-氯-嘧啶-4-基)-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺， (7-氯-喹唑啉-4-基)-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺， (2，7-二氯-6-氟-喹唑啉-4-基)-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺， (2-氯-6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺， [1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-氯-5-甲基-嘧啶-4-基)-胺， [1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-氯-嘧啶-4-基)-胺， [1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-胺， 6-氯-N4-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-嘧啶-4，5-二胺， N-{2-氯-6-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-4-基}-乙酰胺， [1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-[2-氯-5-(2-乙基-4，5-二甲氧基-苄基)-嘧啶-4-基]-胺， [1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(7-氯-喹唑啉-4-基)-胺， N6-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-9H-嘌呤-2，6-二胺， 6-氯-N4-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-嘧啶-4，5-二胺， (6-氯-5-苯氧基-嘧啶-4-基)-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺， (6-氯-5-邻-甲苯氧基-嘧啶-4-基)-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺， [6-氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺， [6-氯-5-(2-乙氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺， [6-氯-5-(4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺， [6-氯-5-(2-甲氧基-苄基)-嘧啶-4-基]-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺， [6-氯-5-(2-三氟甲基-苄基)-嘧啶-4-基]-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺， [1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺， (2-氯-嘧啶-4-基)-[1-(3-乙氧基-4-甲基-苄基)-哌啶-4-基]-胺， (2-氯-嘧啶-4-基)-[1-(3-乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-胺， [1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-氯-嘧啶-4-基)-胺， 4-[4-(2-氯-嘧啶-4-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-2-乙氧基-苯酚， (2-氯-嘧啶-4-基)-[1-(3-乙氧基-4-异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺， (2-氯-嘧啶-4-基)-{1-[3-乙氧基-4-(1-乙基-丙氧基)-苄基]-哌啶-4-基}-胺， [1-(3-丁氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-氯-嘧啶-4-基)-胺， (2-氯-嘧啶-4-基)-[1-(3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺， 3-[4-(2-氯-嘧啶-4-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-5-异丙氧基-苯酚， (2-氯-嘧啶-4-基)-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺， (2-氯-嘧啶-4-基)-[1-(3-乙氧基-4-碘-5-甲氧基甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺， [1-(2-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-氯-嘧啶-4-基)-胺， (2-氯-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1-(3-乙氧基-4-甲基-苄基)-哌啶-4-基]-胺， (2-氯-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1-(3-乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-胺， [1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-氯-6-甲基-嘧啶-4-基)-胺， (2-氯-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1-(3，4-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺， (2-氯-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1-(3-乙氧基-4-异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺， (2-氯-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1-(4-甲氧基-3-丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺， (2-氯-6-甲基-嘧啶-4-基)-{1-[3-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-苄基]-哌啶-4-基}-胺， (2-氯-6-甲基-嘧啶-4-基)-{1-[4-甲氧基-3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苄基]-哌啶-4-基}-胺， [1-(3-烯丙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-氯-6-甲基-嘧啶-4-基)-胺， [1-(3-丁氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-氯-6-甲基-嘧啶-4-基)-胺， (2-氯-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1-(3-异丁氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺， (2-氯-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1-(8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-基甲基)-哌啶-4-基]-胺， (2-氯-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1-(3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺， (2-氯-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺， [1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-氯-6-甲基-嘧啶-4-基)-胺， [1-(4-溴-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-氯-6-甲基-嘧啶-4-基)-胺， (2-氯-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-胺， (2，6-二氯-嘧啶-4-基)-[1-(3-乙氧基-4-甲基-苄基)-哌啶-4-基]-胺， (2，6-二氯-嘧啶-4-基)-[1-(3-乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-胺， [1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2，6-二氯-嘧啶-4-基)-胺， 4-[4-(2，6-二氯-嘧啶-4-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-2-乙氧基-苯酚， (2，6-二氯-嘧啶-4-基)-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺， (2，6-二氯-嘧啶-4-基)-[1-(3-乙氧基-4-异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺， (2，6-二氯-嘧啶-4-基)-{1-[3-乙氧基-4-(1-乙基-丙氧基)-苄基]-哌啶-4-基}-胺， (2，6-二氯-嘧啶-4-基)-{1-[3-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-苄基]-哌啶-4-基}-胺， [1-(3-烯丙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2，6-二氯-嘧啶-4-基)-胺， [1-(3-丁氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2，6-二氯-嘧啶-4-基)-胺， (2，6-二氯-嘧啶-4-基)-[1-(3-异丁氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺， (2，6-二氯-嘧啶-4-基)-[1-(8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-基甲基)-哌啶-4-基]-胺， (2，6-二氯-嘧啶-4-基)-[1-(3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺， 3-[4-(2，6-二氯-嘧啶-4-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-5-异丙氧基-苯酚， (2，6-二氯-嘧啶-4-基)-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺， (2，6-二氯-嘧啶-4-基)-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-胺， [1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2，6-二氯-嘧啶-4-基)-胺， [1-(4-溴-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2，6-二氯-嘧啶-4-基)-胺， (2，6-二氯-嘧啶-4-基)-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-胺， 4-[1-(3-乙氧基-4-甲基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-6-甲氧基-嘧啶-2-醇， 4-[1-(3-乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-6-甲氧基-嘧啶-2-醇， 4-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-6-甲氧基-嘧啶-2-醇， 4-[1-(3-乙氧基-4-羟基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-6-甲氧基-嘧啶-2-醇， 4-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-6-甲氧基-嘧啶-2-醇， 4-[1-(3-乙氧基-4-异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-6-甲氧基-嘧啶-2-醇， 4-甲氧基-6-[1-(4-甲氧基-3-丙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-2-醇， 4-{1-[3-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-苄基]-哌啶-4-基氨基}-6-甲氧基-嘧啶-2-醇， 4-[1-(3-烯丙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-6-甲氧基-嘧啶-2-醇， 4-[1-(3-丁氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-6-甲氧基-嘧啶-2-醇， 4-[1-(3-异丁氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-6-甲氧基-嘧啶-2-醇， 4-[1-(8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-基甲基)-哌啶-4-基氨基]-6-甲氧基-嘧啶-2-醇， 4-[1-(3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-6-甲氧基-嘧啶-2-醇， 4-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-6-甲氧基-嘧啶-2-醇， 4-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-6-甲氧基-嘧啶-2-醇， 4-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-6-甲氧基-嘧啶-2-醇， 4-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-6-甲氧基-嘧啶-2-醇， 2-氯-6-[1-(3-乙氧基-4-甲基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-4-甲酸甲酯， 2-氯-6-[1-(3-乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-4-甲酸甲酯， 2-氯-6-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-4-甲酸甲酯， 2-氯-6-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-4-甲酸甲酯， 2-氯-6-[1-(3-乙氧基-4-异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-4-甲酸甲酯， 2-氯-6-{1-[3-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-苄基]-哌啶-4-基氨基}-嘧啶-4-甲酸甲酯， 6-[1-(3-烯丙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-2-氯-嘧啶-4-甲酸甲酯， 6-[1-(3-丁氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-2-氯-嘧啶-4-甲酸甲酯， 2-氯-6-[1-(3-异丁氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-4-甲酸甲酯， 2-氯-6-[1-(8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-基甲基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-4-甲酸甲酯， 2-氯-6-[1-(3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-4-甲酸甲酯， 2-氯-6-[1-(3-羟基-5-异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-4-甲酸甲酯， 2-氯-6-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-4-甲酸甲酯， 2-氯-6-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-4-甲酸甲酯， 6-[1-(4-溴-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-2-氯-嘧啶-4-甲酸甲酯， 2-氯-6-[1-(3-乙氧基-4-碘-5-甲氧基甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-4-甲酸甲酯， 2-氯-6-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-4-甲酸甲酯， 2-氯-6-[1-(2-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-4-甲酸甲酯， 2-氯-6-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-5-硝基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-4-甲酸甲酯， 2-氯-6-[1-(3-乙基氨基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-4-甲酸甲酯， N-{2-氯-6-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-4-基}-乙酰胺， (2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-[1-(3-乙氧基-4-甲基-苄基)-哌啶-4-基]-胺， (2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-[1-(3-乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-胺， [1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-胺， (2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺， (2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-[1-(3，4-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺， (2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-[1-(3-乙氧基-4-异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺， (2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-[1-(4-甲氧基-3-丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺， (2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-{1-[3-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-苄基]-哌啶-4-基}-胺， (2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-{1-[4-甲氧基-3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苄基]-哌啶-4-基}-胺， [1-(3-烯丙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-胺， [1-(3-丁氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-胺， (2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-[1-(3-异丁氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺， (2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-[1-(3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺， (2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺， (2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-胺， [1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-胺， [1-(4-溴-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-胺， (2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-胺， [1-(2-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-胺， (2-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基)-[1-(3-乙氧基-4-甲基-苄基)-哌啶-4-基]-胺， (2-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基)-[1-(3-乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-胺， [1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基)-胺， 4-[4-(2-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-2-乙氧基-苯酚， (2-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基)-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺， (2-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基)-[1-(3-乙氧基-4-异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺， (2-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基)-{1-[3-乙氧基-4-(1-乙基-丙氧基)-苄基]-哌啶-4-基}-胺， (2-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基)-{1-[3-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-苄基]-哌啶-4-基}-胺， [1-(3-烯丙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基)-胺， [1-(3-丁氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基)-胺， (2-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基)-[1-(8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-基甲基)-哌啶-4-基]-胺， (2-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基)-[1-(3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺， (2-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基)-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺， 3-[4-(2-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-5-异丙氧基-苯酚， (2-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基)-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-胺， [1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基)-胺， [1-(4-溴-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基)-胺， [1-(4-氨基-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基)-胺， (2-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基)-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-胺， [1-(2-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基)-胺， (2-氯-6，7-二氢-5H-环戊二烯并嘧啶-4-基)-[1-(3-乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-胺， (2-氯-6，7-二氢-5H-环戊二烯并嘧啶-4-基)-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺， 4-[4-(2-氯-6，7-二氢-5H-环戊二烯并嘧啶-4-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-2-乙氧基-苯酚， (2-氯-6，7-二氢-5H-环戊二烯并嘧啶-4-基)-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺， (2-氯-6，7-二氢-5H-环戊二烯并嘧啶-4-基)-[1-(3-乙氧基-4-异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺， (2-氯-6，7-二氢-5H-环戊二烯并嘧啶-4-基)-{1-[3-乙氧基-4-(1-乙基-丙氧基)-苄基]-哌啶-4-基}-胺， 甲磺酸4-[4-(2-氯-6，7-二氢-5H-环戊二烯并嘧啶-4-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-2-乙氧基-苯酯， (2-氯-6，7-二氢-5H-环戊二烯并嘧啶-4-基)-{1-[3-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-苄基]-哌啶-4-基}-胺， [1-(3-烯丙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-氯-6，7-二氢-5H-环戊二烯并嘧啶-4-基)-胺， [1-(3-丁氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-氯-6，7-二氢-5H-环戊二烯并嘧啶-4-基)-胺， (2-氯-6，7-二氢-5H-环戊二烯并嘧啶-4-基)-[1-(8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-基甲基)-哌啶-4-基]-胺， (2-氯-6，7-二氢-5H-环戊二烯并嘧啶-4-基)-[1-(3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺， 3-[4-(2-氯-6，7-二氢-5H-环戊二烯并嘧啶-4-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-5-异丙氧基-苯酚， (2-氯-6，7-二氢-5H-环戊二烯并嘧啶-4-基)-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺， [1-(3-苄氧基-5-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-氯-6，7-二氢-5H-环戊二烯并嘧啶-4-基)-胺， (2-氯-6，7-二氢-5H-环戊二烯并嘧啶-4-基)-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-胺， (2-氯-6，7-二氢-5H-环戊二烯并嘧啶-4-基)-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-胺， [1-(2-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-氯-6，7-二氢-5H-环戊二烯并嘧啶-4-基)-胺， {2，4-二氯-6-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基}-乙酸乙酯， {2，4-二氯-6-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基}-乙酸乙酯， {2，4-二氯-6-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基}-乙酸乙酯， {4-[1-(4-氨基-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-2，6-二氯-嘧啶-5-基}-乙酸乙酯， {2，4-二氯-6-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基}-乙酸乙酯， [1-(3-乙氧基-4-甲基-苄基)-哌啶-4-基]-(2，5，6-三氯-嘧啶-4-基)-胺， [1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2，5，6-三氯-嘧啶-4-基)-胺， [1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2，5，6-三氯-嘧啶-4-基)-胺， {1-[3-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-苄基]-哌啶-4-基}-(2，5，6-三氯-嘧啶-4-基)-胺， [1-(3-异丁氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2，5，6-三氯-嘧啶-4-基)-胺， [1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2，5，6-三氯-嘧啶-4-基)-胺， [1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2，5，6-三氯-嘧啶-4-基)-胺， [1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-(2，5，6-三氯-嘧啶-4-基)-胺， (7-氯-喹唑啉-4-基)-[1-(3-乙氧基-4-甲基-苄基)-哌啶-4-基]-胺， (7-氯-喹唑啉-4-基)-[1-(3-乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-胺， 4-[4-(7-氯-喹唑啉-4-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-2-乙氧基-苯酚， (7-氯-喹唑啉-4-基)-[1-(3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺， (7-氯-喹唑啉-4-基)-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺， (7-氯-喹唑啉-4-基)-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-胺， [1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(7-氯-喹唑啉-4-基)-胺， [1-(4-氨基-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(7-氯-喹唑啉-4-基)-胺， (7-氯-喹唑啉-4-基)-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-胺， (2-氯-6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-[1-(3-乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-胺， (2-氯-6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺， (2-氯-6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺， (2-氯-6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-胺， (2-氯-6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-胺， [1-(3-乙氧基-4-甲基-苄基)-哌啶-4-基]-(9H-嘌呤-6-基)-胺， [1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(9H-嘌呤-6-基)-胺， 2-乙氧基-4-[4-(9H-嘌呤-6-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-苯酚， [1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(9H-嘌呤-6-基)-胺， [1-(3-乙氧基-4-异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(9H-嘌呤-6-基)-胺， [1-(4-甲氧基-3-丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(9H-嘌呤-6-基)-胺， {1-[3-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-苄基]-哌啶-4-基}-(9H-嘌呤-6-基)-胺， [1-(3-丁氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(9H-嘌呤-6-基)-胺， [1-(3-异丁氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(9H-嘌呤-6-基)-胺， [1-(8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-基甲基)-哌啶-4-基]-(9H-嘌呤-6-基)-胺， [1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(9H-嘌呤-6-基)-胺， [1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(9H-嘌呤-6-基)-胺， [1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-(9H-嘌呤-6-基)-胺， 6-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-2，4-二甲酸， 及其药用盐。
特别优选的是以下的本发明式I化合物 [1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-氯-嘧啶-4-基)-胺， [1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(7-氯-喹唑啉-4-基)-胺， (6-氯-5-邻-甲苯氧基-嘧啶-4-基)-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺， [6-氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺， (2-氯-嘧啶-4-基)-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺， [1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-氯-6-甲基-嘧啶-4-基)-胺， (2-氯-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺， [1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2，6-二氯-嘧啶-4-基)-胺， 2-氯-6-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-4-甲酸甲酯， [1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-胺， (2-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基)-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺， [1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基)-胺， (2-氯-6，7-二氢-5H-环戊二烯并嘧啶-4-基)-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-胺， (7-氯-喹唑啉-4-基)-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺，及其药用盐。
此外，式I化合物的药用盐也各自构成本发明的优选实施方案。
式I化合物可以含有一个或多个不对称碳原子，并且其存在形式可以是旋光纯对映异构体、例如外消旋体的对映异构体混合物、旋光纯非对映异构体、非对映异构体混合物、非对映异构体的外消旋体或非对映异构体的外消旋体的混合物。可以通过例如外消旋体的拆分，通过不对称合成或不对称色谱法(使用手性吸附剂或洗脱剂的色谱法)，获得旋光活性形式。本发明包括所有这些形式。
应当理解，可以将本发明中的通式I化合物在官能团处衍生，得到能够在体内转化回母体化合物的衍生物。能够在体内产生通式I的母体化合物的生理可接受且易代谢的衍生物也在本发明的范围内。
本发明的再一方面是用于制备如上定义的式I化合物的方法，该方法包括 a)将通式II化合物 G-XII 其中G如上定义并且X是卤素， 与式III化合物反应
其中A和R1至R5如上定义， 以获得式I化合物，
并且，如果需要，将式I化合物转化成药用盐；或者，备选地， b)通过采用还原剂，使通式IV化合物
其中G如上定义， 与式V的醛反应，
其中A和R1至R5如上定义， 以获得式I化合物，
并且，如果需要，将式I化合物转化成药用盐。
本发明进一步涉及根据如上定义的方法制造的如上定义的式I化合物。
合适的还原剂优选选自吡啶-BH3配合物，NaBH(OAc)3和NaCNBH3。进行反应的方式可以包括在环境温度或者使用常规的加热或通过微波辐照加热在升高的温度下，在合适的溶剂如二氯甲烷、二氯乙烷或乙醇(或它们的混合物)中，通过使用酸如乙酸或甲酸或路易斯酸(例如Ti(iPrO)4，ZnCl2)在酸性条件下进行，或者在碱性条件下(无添加剂)进行。
如上所述，本发明的式I化合物可用作用于治疗和/或预防与SST受体亚型5调节有关的疾病的药物。
“与SST受体亚型5调节有关的疾病”是如糖尿病那样的疾病，特别是2型糖尿病、空腹血糖受损、糖耐量减低、微-和大脉管糖尿病并发症、I型糖尿病患者移植后糖尿病、妊娠性糖尿病、肥胖、炎性肠病如局限性回肠炎或溃疡性结肠炎、吸收不良、自体免疫疾病如类风湿性关节炎、骨关节炎、牛皮癣等皮肤病、以及免疫缺陷。微脉管糖尿病并发症包括糖尿病性肾病和糖尿病性视网膜病，而大脉管糖尿病有关的并发症导致心肌梗死、中风和截肢的风险增加。
优选用作药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防糖尿病，特别是2型糖尿病、空腹血糖受损或糖耐量减低。
本发明因此还涉及包含如上定义的化合物和药用载体和/或辅剂的药物组合物。
此外，本发明涉及用作治疗活性物质，特别是用作用于治疗和/或预防与SST受体亚型5调节有关的疾病的治疗活性物质的如上定义的化合物。
在另一实施方案中，本发明涉及一种治疗和/或预防与SST受体亚型5调节有关的疾病的方法，该方法包括向人或动物施用式I化合物。最优选用于治疗和/或预防糖尿病，特别是2型糖尿病、空腹血糖受损或糖耐量减低的方法。
本发明进一步涉及如上定义的化合物用于治疗和/或预防与SST受体亚型5调节有关的疾病的用途。
另外，本发明涉及如上定义的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防与SST受体亚型5调节有关的疾病。这样的疾病的优选实例是糖尿病，特别是2型糖尿病、空腹血糖受损或糖耐量减低。
可以用下面给出的方法、实施例中给出的方法或者类似方法，制备式I化合物。各个反应步骤的合适的反应条件是标准反应并且是本领域技术人员已知的。原料或者是可商购的，或者是可以通过下面所给方法的类似方法、文中或实施例中所引参考文献中所述的方法，或者通过本领域已知的方法制备。
通式I的化合物，特别是根据式Ia至IId的化合物的合成描述于方案1至11中。
可以根据方案1完成通式I化合物，特别是根据式Ib的化合物的合成。
方案1
在还原剂如吡啶-BH3配合物，NaBH(OAc)3或NaCNBH3存在下，在环境温度或者使用常规的加热或通过微波辐照加热在升高的温度下，在合适的溶剂如二氯甲烷、二氯乙烷、乙醇或异丙醇(或它们的混合物)中，通过使用酸如路易斯酸(例如Ti(iPrO)4，ZnCl2)在酸性条件下进行，或者在缓冲条件下，例如在乙酸和叔胺如N-乙基-二异丙胺或三乙胺存在下，适当保护的式1的哌啶(保护基参见Protective Groups in Organic Synthesis，T.W.Greene，Wiley-Interscience 1999)与醛2的还原性N-烷基化，提供通式3的哌啶(方案1，步骤a)。由此式1的哌啶可以作为盐例如盐酸盐或氢溴酸盐使用，或者作为相应的游离胺使用。化合物3中存在的烷氧羰基保护基可以用以下方法除去使用例如48％溴化氢水溶液或37％盐酸水溶液作为试剂优选在高温下除去氨基甲酸乙酯，或使用三氟乙酸或盐酸，在如二氯甲烷、二噁烷或THF的溶剂中，优选在室温，以除去叔丁氧羰基(BOC)-保护基(参见Protective Groups in Organic Synthesis，T.W.Greene，Wiley-Interscience 1999)，从而得到式4的4-氨基哌啶(方案，步骤b)。
式I的目标化合物可以通过在室温或高温下式4的4-氨基哌啶和通用结构5的多种嘧啶、喹唑啉或嘌呤的亲核取代反应而合成(方案1，步骤c)，其中X是合适的离去基团如氟、氯、溴或甲基砜。此处，加热可以按照常规方法或者通过使用合适的微波辐照装置微波辐照而实现。此外，该反应可以在存在或不存在溶剂(典型地，非质子传递溶剂如DMF(N，N-二甲基甲酰胺)，DMAc(二甲基乙酰胺)，NMP(N-甲基吡咯烷酮)，乙二醇，乙腈或THF)、存在或不存在叔胺碱如N-乙基二异丙胺，三乙胺或吡啶以及存在或不存在溴化铜(I)或碘化铜(I)的情况下进行。原料和一些通用结构5的中间体(例如，4-氯-嘧啶类，2，4-二氯-嘧啶类，4-氯-喹唑啉类，2，4-二氯-喹唑啉类或6-氯-9H-嘌呤类)是已知的化合物并且是可商购的或者可以使用本领域公知的常规反应程序通过多种方法制备的。由此式4的4-氨基哌啶可以作为盐例如盐酸盐或氢溴酸盐使用，或者作为相应的游离胺使用。备选地，亲核取代反应可以通过使用K2CO3、KOH、NaOCH3、叔丁醇钾或者尤其是通过使用NaH在碱性条件下进行。如果采用2，4-二卤代-嘧啶类或2，4-二卤代-喹唑啉类、优选采用2，4-二氯-嘧啶类进行偶合反应，则可以获得区域异构的偶合产物，其可以通过常规的色谱方法分离。在亲核取代导致区域异构产物的情况下，目标结构1的区域化学结构是通过核磁共振谱，使用1D-NOE差分、2D-NOESY和/或13C/1HMBC实验明确确定的。在许多情况下，1H NMR谱显示了室温(rt)下互变异构结构的存在。
备选地，目标结构I可以通过式5的4-卤代-嘧啶、2，4-二卤代-嘧啶、4-卤代-喹唑啉、2，4-二卤代-喹唑啉或6-卤代-9H-嘌呤与4-氨基哌啶4的Pd(0)-催化的胺化反应获得(例如，Buchwald-Hartwig偶合；参见(a)J.P.Wolfe，S.Wagaw和S.L.Buchwald J.Am.Chem.Soc.1996，118，7215-7216；(b)J.P.Wolfe和S.L.Buchwald Tetrahedron Lett.1997，38，6359-6362；(c)J.P.Wolfe，S.Wagaw，J.-F.Marcoux和S.L.Buchwald Acc.Chem.Res.1998，31，805-818；(d)B.H.Yang和S.L.Buchwald J.Organomet.Chem.1999，576，125-146；(e)J.F.Hartwig Angew.Chem.Int.Ed.1998，37，2046-2067)。由此，在惰性气氛如氩气或氮气下，在钯催化剂如三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd2(dba)3)或乙酸钯(II)(Pd(COOCH3)2)，膦配体如三苯膦，rac-2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘(rac-BINAP)或(R)-(-)-1-[(S)-2-(二环己基膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦(Josiphos；参见Q.Shen，S.Shekhar，J.P.Stambuli和J.F.Hartwig Angew.Chem.Int.Ed.2005，44，1371-1375)和碱如Cs2CO3或叔丁醇钾存在下，在溶剂如甲苯、乙醇或水或它们的混合物中，将卤素-取代的杂环化合物5与胺4反应(方案1，步骤c)。所述C-N形成反应可以在室温进行，或者为了提高转化率在高温下进行，其中可以按照常规方法或者通过微波辐照进行加热(还参见Palladium(0)Complexes in Organic Chemistry，Organometallics in Synthesis(M.Schlosser编辑)，第4章，第2版，2002，JohnWiley & Sons，Ltd，Chichester，UK)。
式I的目标化合物还可以采用反向反应顺序获得，即首先将卤素-取代的杂环5与烷氧羰基保护的胺6偶合(方案2，步骤a)。然后除去哌啶7的保护基，从而得到仲胺8(方案2，步骤b)，其经过还原性N-烷基化，成为目标结构I(方案2，步骤c)。与方案1中略述的其中多样化点是杂芳基部分的策略相反，如果苄基部分的变化以快速和平行方式为目标，则该合成路径是特别感兴趣的。
方案2
还可以通过在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺，二氯甲烷，二氯乙烷或丙酮中，在环境温度或者使用常规的加热或通过微波辐照进行加热在提高的温度下，在添加合适的叔胺碱的(例如，N-乙基二异丙胺，三乙胺)，或无机碱(例如，Cs2CO3，K2CO3)的情况下，用结构9的合适的卤化物，甲磺酸盐(或酯)，甲苯磺酸盐(或酯)或含有任何其它合适的离去基团的醇直接烷基化哌啶8，或者通过类似的烷基化反应，合成式I的目标化合物(方案3，步骤a)。备选地，可以通过采用由三苯膦和二乙基-或二-叔丁基-氮杂二羧酸酯的混合物活化的醇10，通过Mitsunobu反应(D.L.Hughes，TheMitsunobu Reaction，Organic Reactions，Volume 42，1992，John Wiley &Sons，New York；335-656页)获得式I的目标结构(方案3，步骤b)。
方案3
嘧啶和喹唑啉中间体的合成 通式IIa的原料是可商购的、文献中已知的、或可以采用经典的嘧啶合成方法和随后的官能团转化，如通过如方案4步骤a所示的β-酮羧酸11(丙二酸酯)与尿素(12)的缩合而获得(例如，参见Y.-Z.Kim，J.-C.Lim，J.-H.Yeo，C.-S.Bang，W.-S.Kim，S.-S.Kim，Y.-M.Woo，D.-H.Yang，H.Oh和K.Nahm J.Med.Chem.1994，37，3828-3833)。嘧啶中间体13卤化以得到通式IIa化合物，可以在回流的POCl3或PCl3/PCl5中完成(方案4，步骤b；还参见H.Krauch和W.Kunz，Reaktionen der organischen Chemie，6.，neubearbeitete Auflage，1997，Hüthig GmbH，Heidelberg，Deutschland)。当使用POBr3代替POCl3作为卤化试剂时，可以获得相应的IIa的溴衍生物。此外，卤化步骤可以在催化量N，N-二甲基苯胺的存在下或没有N，N-二甲基苯胺的情况下进行。所有这些反应都是标准操作，并且可以在可用于这种反应且为本领域技术人员熟悉的条件下进行。
方案4
备选地，目标结构IIa的制备可以通过β-酮羧酸11(丙二酸酯)与胍(14)的缩合实现，从而获得2-氨基嘧啶15(Traube合成；参见A.R.Katritzky和T.I.Yousaf Canad.J.Chem.1986，64，2087-2093；方案5，步骤a)。然后可以采用标准的氯化条件如回流POCl3或PCl3/PCl5，将嘧啶15中的4-羟基转化成氯化物(方案5，步骤b)。然后可以采用标准的Sandmeyer条件，如在更低的温度，优选在-10℃和10℃之间，在盐酸存在下，用亚硝酸钠重氮化，将嘧啶16中的2-氨基转变成氯化物(方案5，步骤c)。
方案5
根据方案6，目标结构IIa还可以通过用POCl3或PCl3/PCl5卤化尿嘧啶17而获得(步骤a)。该路径对于R1＝R2＝卤素的嘧啶类，如氟化物或氯化物，特别好用。
方案6
通用结构IIb的4，6-二氯-5-苯氧基-嘧啶中间体可以通过以下略述的反应顺序获得(R21，R22，R23，R24和R25彼此独立地选自氢，C1-7-烷基和C1-7-烷氧基)。用2-氯-丙二酸二乙酯(氯代丙二酸二乙酯，19)烷基化酚18，得到化合物20(方案7，步骤a)，将其在碱性条件(例如，乙醇钠)下，在溶剂如乙醇中与乙酸甲脒或同系化合物21如乙酸乙脒缩合，得到苯氧基嘧啶二酮衍生物22(方案7，步骤b)。然后用POCl3或PCl3/PCl5氯化，得到化合物IIb(方案7，步骤c)。
方案7
在苯基和嘧啶部分之间含有碳连接子(Y＝C)的5-苄基-4，6-二氯-嘧啶中间体IIc的合成可以通过方案8概述的反应顺序实现。用丙二酸二乙酯(24)烷基化苄基卤23，得到化合物25(方案8，步骤a)，备选地，化合物25还可以通过醛26与24的Knoevenagel缩合获得(方案8，步骤b)。在碱性条件(例如，乙醇钠)下，在溶剂如乙醇中用乙酸甲脒或同系化合物21如乙酸乙脒转化，然后得到苄基嘧啶二酮27(方案8，步骤c)。然后用POCl3或PCl3/PCl5氯化27，得到中间体IIc(方案8，步骤d)。
方案8
本领域中已知有至多的参考文献教导了可用于制备嘧啶类化合物的方法。读者可参考(a)D.J.Brown，The Pyrimidines，The Chemistry ofHeterocyclic Compounds(A.Weissberger编辑)，Volume 16，1962，Interscience Publishers，New York；(b)D.J.Brown，The Pyrimidines，TheChemistry of Heterocyclic Compounds(A.Weissberger和E.C.Taylor编辑)，Volume 16，Supplement I，1970，Interscience Publishers，New York；(c)D.J.Brown，R.F.Evans，W.B.Cowden和M.D.Fenn，The Pyrimidines，TheChemistry of Heterocyclic Compounds(A.Weissberger和E.C.Taylor编辑)，Volume 16，Supplement II，1985，Interscience Publishers，New York；(d)D.J.Brown，The Pyrimidines，The Chemistry of Heterocyclic Compounds(A.Weissberger和E.C.Taylor编辑)，Volume 52，Supplement I，1994，Interscience Publishers，New York；(e)L.A.Paquette，Principles of ModernHeterocyclic Chemistry，1968，W.A.Benjamin，Inc.，New York(尿嘧啶合成313-315页；嘧啶合成313-316页)；(f)Comprehensive Organic Synthesis(B.M.Trost和I.Fleming编辑)，1992，Pergamon Press，Oxford，UK。
更多的式IIa-c嘧啶的合成在实施例中描述。
通式IId的原料是可商购的、文献中已知的、或可以采用经典的喹唑啉合成方法获得。方案9略述了合成喹唑啉IId的一个经典路径。邻氨基苯甲酸28和氰酸钠或钾在水和冰醋酸中的缩合，得到喹唑啉-2，4-二醇29(步骤a；参见F.H.S.Curd，J.K.Landquist和F.L.Rose J.Chem.Soc.1948，1759-1766)，该化合物经过后续的官能团转化，例如，在升高的温度用在氯仿中的三氯氧化磷或纯三氯氧化磷并且在存在或不存在作为催化剂的N，N-二甲基苯胺的情况下进行处理，得到2，4-二氯喹唑啉IId(步骤b)。备选地，可以优选在升高的温度，在采用或不采用溶剂的情况下，使用尿素实现邻氨基苯甲酸28的环化，以得到喹唑啉-2，4-二醇29(参见(a)E.H.Huntress和J.V.K.Gladding J.Am.Chem.Soc.1942，64，2544-2649；(b)E.Cuny，F.W.Lichtenthaler和A.Moser Tetrahedron Lett.1980，21，3029-3032)。
方案9
为了合成4-氯喹唑啉IIe，如方案10所略述，使用常规的加热或者微波辐照加热在升高的温度下，将邻氨基苯甲酸28，优选纯的，与甲酰胺缩合，直接获得喹唑啉-4-醇30(步骤a；参见(a)M.M.Endicott，E.Wick，M.L.Mercury和M.L.Sherrill J.Am.Chem.Soc.1946，68，1299-1301；(b)C.C.Price，N.J.Leonard和D.Y.Curtin J.Am.Chem.Soc.1946，68，1305-1306)。然后用POCl3或PCl3/PCl5氯化30直接得到所需的中间体IIe(方案10，步骤b)。
方案10
方案4至方案10中所略述的大多数合成路径对于溶液和固相合成都是非常合适的(参见J.T.Bork，J.W.Lee和Y.-T.Chang QSAR Comb.Sci.2004，23，245-260)。
嘧啶和喹唑啉IIa-d中的两个卤素基团表现出不同的化学活性，其中在C2位置的氯本身反应性较差。这使得可以进行先C4氯原子后C2氯原子的顺序取代，例如，通过与胺或脂肪族或芳族醇的亲核取代反应，或通过Pd(0)-催化的Suzuki，Buchwald-Hartwig或Stille-型偶合反应，从而获得大量的不同取代的通用结构IIa-d的中间体。The regiochemistry of目标结构IIa-d的区域化学结构是通过核磁共振谱，使用1D-NOE差分、2D-NOESY和/或13C/1HMBC实验明确确定的。
更多的式IId喹唑啉的合成在实施例中描述。
醛中间体的合成 必需的醛伴侣是可商购的，或者可以通过在极性溶剂如DMF或丙酮和合适的碱(例如，Cs2CO3，K2CO3)中，在室温或升高的温度，用烷基卤，烷基甲磺酸酯，烷基甲苯磺酸酯或含有任何其它的合适离去基团的醇进行烷基化；通过采用由三苯膦和二乙基氮杂二羧酸酯混合物活化的醇的Mitsunobu反应；或通过式31的酚式羧酸酯或酸的类似的烷基化而衍生得到(方案10，步骤a)。将式32的酯用合适的还原剂(例如，在低温下用氢化二异丁基铝，在升高的或环境温度用LiAlH4)在溶剂如THF中还原，得到相应的式33的苯甲醇(方案11，步骤b)。然后可以优选采用活化的MnO2作为氧化剂，在二氯甲烷中将这些化合物氧化成式34的醛(方案11，步骤c)。
备选地，可以通过式35的酚式苯甲醛的直接烷基化(对于不对称化合物连续进行)，完成侧链的引入，从而直接得到所需的式34化合物(方案11，步骤d)。
更加熟知的用于合成式37的苯甲醛的路径包括用合适的还原剂如氢化二异丁基铝在低温、在非质子极性溶剂(例如，THF；方案11，步骤e)中还原相应的苄腈。
方案11
另外的式III的醛的合成在实施例中描述。
如上所述，已经发现式I化合物具有药物活性，特别是，它们是促生长素抑制素受体活性的调节剂。更具体而言，已经发现本发明的化合物是促生长素抑制素受体亚型5(SSTR5)的拮抗剂。
进行如下测试是为了确定式I化合物的活性。
由Euroscreen获得稳定转染了编码人亚型5促生长素抑制素受体的质粒的CHO细胞株(GenBank保藏登记号D16827)。培养细胞并且用于结合和功能试验。
通过在蛋白酶抑制剂的存在下超声处理，随后分级离心，制备这些细胞的膜。膜制剂中的蛋白浓度是使用商业试剂盒(BCA试剂盒，Pierce，USA)测定的。将膜在-80℃储存直至使用。在解冻后，将膜稀释在试验缓冲液(pH 7.4的50mM Tris-HCl，5mM MgCl2和0.20％ BSA)中，并且进行杜恩斯匀浆。
为了进行结合研究，将0.1mL膜悬浮液，对应于约6 x 10-15mol受体，与0.05nM125I-标记的示踪剂(11-Tyr促生长素抑制素-14，Perkin-Elmer)和不同浓度的测试化合物在室温温育1h，或者为了测定非特异性结合，与0.001mM非标记的促生长素抑制素-14温育1h。通过GF/B玻璃纤维过滤器过滤并且用冰-冷却的洗涤缓冲液(pH 7.4的50mM Tris-HCl)洗涤停止温育。结合放射性是在施用闪烁液(Microscint 40)后测量的，并且用每分钟的分解(dpm)表示。
在预先饱和实验中测定受体浓度，其中将固定的任意量的膜与浓度范围的放射标记的示踪剂温育。这可以估计特异性结合位点的总量/蛋白质的量(即，Bmax)，其典型地在1和5pmol/mg之间。
导致放射标记的示踪剂的结合的最大抑制的一半所需的测试化合物的浓度(IC50)是由浓度-dpm曲线图估计的。结合亲合力(Ki)是通过对单个结合位点使用Cheng-Prussoff等式由IC50计算的。
为了进行功能实验，将50’000个细胞温育在补充有1mM IBMX和0.1％ BSA的Krebs Ringer Hepes缓冲液中(115mM NaCl，4.7mM KCl，2.56mM CaCl2，1.2mM KH2PO4，1.2mM MgSO4，20mM NaHCO3和16mMHEPES，调节到pH 7.4)，然后用0.004mM毛喉素刺激。在使用毛喉素的同时，施加不同浓度的测试化合物。然后将细胞在37℃和5％ CO2下温育20分钟。然后，溶解细胞，并且根据制造商使用基于荧光的商业试剂盒(HitHunter cAMP，DiscoverX)测量cAMP浓度。
导致半最大效果的测试化合物的浓度(即，EC50)以及与0.15nM促生长素抑制素-14相比的效力是由浓度-荧光(任意单位)曲线图测定的。为了测定潜在的拮抗性，0.15nM促生长素抑制素-14与测试化合物一起施加，并且由浓度-荧光曲线图推导出促生长素抑制素-14的作用的半最大逆转的测试化合物的浓度(即，IC50)。
本发明化合物对于人亚型5促生长素抑制素受体表现出的Ki值为0.1nM到10μM，优选Ki值为1nM到500nM，更优选0.1nM到100nM。下表显示了选出的本发明化合物的测量值。
可以将式I化合物和它们的药用盐和酯用作药物，例如以药物制剂形式用于经肠的、肠胃外或局部给药。它们可以这样给药，例如经口给药，其形式如片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂；直肠给药，如以栓剂形式；肠胃外给药，如以注射液或输液形式；或者局部给药，如以软膏剂、乳膏剂或油剂形式。
药物制剂的制备可以是用本领域技术人员熟悉的方式进行的，将所述的式(I)化合物和它们的药用盐和酯和合适的、非毒性的、惰性的、治疗学上相容的固体或液体载体材料以及如果需要，与普通的药物辅剂一起制成盖伦氏给药形式。
合适的载体材料不仅有无机载体材料，而且有有机载体材料。因此，可以使用例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐作为用于片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的载体材料。软明胶胶囊的合适载体材料为，例如植物油、蜡、脂肪以及半固体和液体多元醇(但是，根据活性成分的性质，在软明胶胶囊的情况下不需要载体)。制造溶液或糖浆的合适载体材料为，例如水、多元醇、蔗糖，转化糖等。注射液的合适载体材料为，例如水、醇类、多元醇、甘油和植物油。栓剂的合适载体材料为，例如天然或硬化油、蜡、脂肪和半液体或液体多元醇。局部制剂的合适载体材料为甘油酯类、半合成和合成甘油酯类、氢化油、液态蜡、液体石蜡、液态脂肪醇、甾醇、聚乙二醇和纤维素衍生物。
可考虑使用常用的稳定剂、防腐剂、湿润剂和乳化剂、稠度改善剂、增香剂、用于改变渗透压的盐、缓冲物质、增溶剂、着色剂以及掩蔽剂和抗氧化剂作为药物辅剂。
根据所要控制的疾病、患者的年龄和个体状况以及给药方式，式(I)化合物的剂量可以在宽的限度内变化，当然，在每个具体病例中将和个体需求相适合。对于成年患者，可考虑的每日剂量为约1mg到约1000mg，特别是约1mg到约100mg。根据剂量，将日剂量分成几个剂量单位给药是方便的。
药物制剂方便地包含约0.1-500mg、优选0.5-100mg的式I化合物。
下面参考如下说明性的实施例进一步解释本发明。但是，这些实施例不意在以任何方式限制其范围。
实施例 缩略语 Ar＝氩气，DMAc＝二甲基乙酰胺，DMF＝N，N-二甲基甲酰胺，DMSO＝二甲亚砜，EI＝电子碰撞(电离)，ESI＝电喷雾电离，HPLC＝高效液相色谱，Hyflo Super

＝助滤剂(Fluka)，ISN＝离子喷雾负(模式)，ISP＝离子喷雾正(模式)，NMP＝N-甲基吡咯烷酮，NMR＝核磁共振，MPLC＝中压液相色谱，MS＝质谱，P＝保护基，R＝任意基团，rt＝室温，THF＝四氢呋喃，X＝卤素，Y＝包括杂原子和卤化物的任意基团。
实施例1 (2-氯-嘧啶-4-基)-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺 步骤1[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯 将哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯(10.0g，50.0mmol，1.0当量)，3-乙氧基-4-甲氧基-苯甲醛(10.8g，60.0mmol，1.2当量；商购)和乙酸(11.4mL，12.01g，200.0mmol，4.0当量)在乙醇(40mL)中的混合物通过微波辐照加热至100℃，历时5min。加入溶解在乙醇(20mL)中的氰基硼氢化钠(6.27g，100.0mmol，2.0当量)，并且将反应混合物通过微波辐照再加热至100℃，加热时间为5min。减压除去溶剂，并且将粗的反应产物用乙酸乙酯(3 x 100mL)由1M NaOH(200mL)溶液中萃取。将合并的有机相用MgSO4干燥，通过减压蒸发浓缩，并且将粗制物用硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到9.71g(53％)的标题化合物，为白色固体。MS(ISP)365.3[M+H]+。
步骤21-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基胺(中间体A1)
将[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯(9.71g，26.64mmol)在乙醇(50mL)和4M HCl的二噁烷溶液(75mL)中的溶液在室温搅拌2h。在减压下除去盐酸，并且将粗的反应产物用乙酸乙酯(3 x100mL)由1M NaOH溶液(200mL)中萃取。将合并的有机相用MgSO4干燥并且通过减压蒸发浓缩，得到4.69g(89％)的白色固体。将粗制物直接用于随后的反应步骤中。MS(ESI)265.0[M+H]+。
步骤3(方法A) 向在Ar下的1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基胺(39.7mg，0.15mmol，1.2当量；中间体A1)的无水DMF(1.5mL)溶液中加入氢化钠(6.6mg，0.15mmol，1.2当量；用油湿润的55％自由流动的粉末)，并且将反应混合物在室温搅拌。2h后，加入2，4-二氯-嘧啶(18.6mg，0.125mmol，1.0当量；商购)，并且将混合物通过微波辐照加热至140℃，历时1h。在减压下除去溶剂并且通过用乙腈/水梯度洗脱的制备型反相HPLC纯化，得到10.9mg(23％)的标题化合物。MS(ISP)377.2[M+H]+。
实施例2 2-氯-N-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-N′-异丙基-嘧啶-4，6-二胺 步骤1(2，6-二氯-嘧啶-4-基)-异丙基-胺[CAS RN 30297-43-9] 按照DE 2006 145 A1(Sandoz AG)制备标题化合物。
步骤2(方法B) 向1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基胺(39.7mg，0.15mmol，1.2当量；中间体A1)的无水DMF(1.5mL)溶液中加入氢化钠(6.6mg，0.15mmol，1.2当量；用油湿润的55％自由流动的粉末)并且在Ar下将反应混合物在室温搅拌。2h后，加入(2，6-二氯-嘧啶-4-基)-异丙基-胺(25.8mg，0.125mmol，1.0当量)，并且将混合物加热至120℃，历时48h。在减压下除去溶剂并且通过用乙腈/水梯度洗脱的制备型反相HPLC纯化，得到7.1mg(13％)的标题化合物。MS(ISP)434.3[M+H]+。
实施例3 (2-氯-5-甲基-嘧啶-4-基)-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺 方法C 将2，4-二氯-5-甲基-嘧啶(16.3mg，0.10mmol，1.0当量；商购)和1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基胺(39.7mg，0.15mmol，1.5当量；中间体A1)的乙二醇(2mL)溶液通过微波辐照加热至200℃，历时15min。在减压下除去溶剂并且通过用乙腈/水梯度洗脱的制备型反相HPLC纯化，得到4.0mg(7％)的标题化合物。MS(ESI)391.4[M+H]+。
实施例4 N-{2-氯-6-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-4-基}-乙酰胺 步骤1N-(2，6-二氯-嘧啶-4-基)-乙酰胺(中间体B1)[CAS RN 89581-87-3]
按照WO 05/026 149 A1(AstraZeneca UK Limited)制备标题化合物。
步骤2(方法D) 将N-(2，6-二氯-嘧啶-4-基)-乙酰胺(30.9mg，0.15mmol，1.0当量)和1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基胺(47.6mg，0.18mmol，1.2当量；中间体A1)的DMAc(2mL)溶液通过微波辐照加热至180℃，历时15min。在减压下除去溶剂并且通过用乙腈/水梯度洗脱的制备型反相HPLC纯化，得到1.6mg(3％)的标题化合物。MS(ISP)434.4[M+H]+。
实施例5 N4-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-6-甲基-嘧啶-2，4-二胺 方法E 将4-氯-6-甲基-嘧啶-2-基胺(21.5mg，0.15mmol，1.0当量；商购)和1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基胺(47.6mg，0.18mmol，1.2当量；中间体A1)的DMAc(2mL)溶液通过微波辐照加热至180℃，历时40min。在减压下除去溶剂并且通过用乙腈/水梯度洗脱的制备型反相HPLC纯化，得到6.1mg(11％)的标题化合物。MS(ISP)372.3[M+H]+。
实施例6 (2，7-二氯-喹唑啉-4-基)-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺 步骤12，4，7-三氯-喹唑啉[CAS RN 6625-94-1] 按照WO 05/049033A1(Astra Zeneca UK Limited)制备标题化合物。
步骤2(方法F) 将2，4，7-三氯-喹唑啉(35.0mg，0.15mmol，1.0当量)和1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基胺(47.6mg，0.18mmol，1.2当量；中间体A1)的DMAc(2mL)溶液通过微波辐照加热至200℃，历时30min。在减压下除去溶剂并且通过用乙腈/水梯度洗脱的制备型反相HPLC纯化，得到1.8mg(3％)的标题化合物。MS(ISP)461.3[M+H]+。
实施例7 [1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-喹唑啉-4-基)-胺 方法G 将4-氯-2-苯基-喹唑啉(36.1mg，0.15mmol，1.0当量；商购)和1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基胺(47.6mg，0.18mmol，1.2当量；中间体A1)的DMAc(1.5mL)溶液通过微波辐照加热至180℃，历时10min。在减压下除去溶剂并且通过用乙腈/水梯度洗脱的制备型反相HPLC纯化，得到1.6mg(3％)的标题化合物。MS(ISP)469.4[M+H]+。
按照以下文献先例制备嘧啶和喹唑啉中间体B2和B3。
表1中所用的嘧啶和喹唑啉中间体B2和B3的合成 中间体B2 4-氮杂环丁烷-1-基-2，6-二氯-嘧啶[CAS RN 202467-33-2]
按照EP 0815 861 A1(F.Hoffmann-La Roche AG)制备标题化合物。
中间体B3 2，4，7-三氯-6-氟-喹唑啉[CAS RN 174866-16-6]
按照WO 95/32 205 A1(F.Hoffmann-La Roche AG)制备标题化合物。
实施例8至16 按照实施例1/步骤3(方法A)，实施例2/步骤2(方法B)，实施例3(方法C)和实施例4/步骤2(方法D)中描述的合成方法，如表1中所示，由1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基胺(中间体A1)和相应的嘧啶和喹唑啉中间体合成更多的嘧啶和喹唑啉衍生物。结果汇总于表1并且包括实施例8至实施例16。
表1 实施例17 [1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-氯-5-甲基-嘧啶-4-基)-胺 步骤1[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯 将哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯(5.0g，25.0mmol，1.0当量)，4-氯-3-乙氧基-苯甲醛(5.54g，30.0mmol，1.2当量；中间体D2，见下)和乙酸(5.7mL，6.01g，100.0mmol，4.0当量)在乙醇(25mL)中的混合物通过微波辐照加热至100℃，历时5min。加入溶解在乙醇(10mL)中的氰基硼氢化钠(3.14g，50.0mmol，2.0当量)，并且将反应混合物通过微波辐照加热至100℃，加热时间为10min。减压除去溶剂，并且将粗的反应产物用乙酸乙酯(3 x 100mL)由1M NaOH溶液(100mL)中萃取。将合并的有机相用MgSO4干燥，通过减压蒸发浓缩，并且将粗制物用硅胶柱色谱纯化，该硅胶柱色谱使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脱，得到3.91g(42％)的标题化合物。MS(ISP)369.0[M+H]+。
步骤21-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基胺(中间体A2)
将[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯(0.78g，2.12mmol)在乙醇(10mL)和4M HCl(15mL)中的溶液在室温搅拌2h。在减压下除去盐酸，并且将粗的反应产物用乙酸乙酯(3 x 50mL)由1M NaOH溶液(50mL)萃取。将合并的有机相用MgSO4干燥并且通过减压蒸发浓缩，得到0.32g(57％)的白色固体。将粗制物直接用于随后的反应步骤中。MS(ISP)269.0[M+H]+。
步骤3(方法B) 向1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基胺(40.3mg，0.15mmol，1.2当量；中间体A2)的无水DMF(1.5mL)溶液中加入氢化钠(6.6mg，0.15mmol，1.2当量；用油湿润的55％自由流动的粉末)，并且在Ar下将反应混合物在室温搅拌。2h后，加入2，4-二氯-5-甲基-嘧啶(20.4mg，0.125mmol，1.0当量；商购)，并且将混合物加热至120℃，历时48h。在减压下除去溶剂并且通过用乙腈/水梯度洗脱的制备型反相HPLC纯化，得到3.7mg(8％)的标题化合物。MS(ISP)395.2[M+H]+。
按照以下文献先例制备嘧啶中间体B4。
表2中所用的嘧啶中间体B4的合成 中间体B4 2，4-二氯-5-(2-乙基-4，5-二甲氧基-苄基)-嘧啶[CAS RN 6981-20-0]
按照NL 6514743A(F.Hoffmann-La Roche AG)制备标题化合物。
实施例18至24 按照实施例1/步骤3(方法A)和实施例2/步骤2(方法B)中描述的合成方法，如表2所示，由1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基胺(中间体A2)和相应的嘧啶、喹唑啉和嘌呤中间体合成更多的嘧啶、喹唑啉和嘌呤衍生物。结果汇总于表2并且包括实施例18至实施例24。
表2 实施例25 6-氯-N4-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-嘧啶-4，5-二胺 步骤1[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯 将哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯(4.0g，20.0mmol，1.0当量)，3，5-二异丙氧基-苯甲醛(5.33g，24.0mmol，1.2当量；中间体D7，见下)和乙酸(4.6mL，4.80g，80.0mmol，4.0当量)在乙醇(16mL)中的混合物通过微波辐照加热至100℃，历时5min。加入溶解在乙醇(8mL)中的氰基硼氢化钠(2.51g，40.0mmol，2.0当量)，并且将反应混合物通过微波辐照加热至100℃，加热时间为10min。减压除去溶剂，并且将粗的反应产物用乙酸乙酯(3x100mL)由1M NaOH溶液(100mL)萃取。将合并的有机相用MgSO4干燥，通过减压蒸发浓缩，并且将粗制物在快速NH2色谱柱上纯化，该色谱柱使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脱，得到3.23g(40％)的标题化合物。MS(ISP)407.4[M+H]+。
步骤21-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基胺(中间体A3)
将[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯(3.23g，7.95mmol)在4M HCl(100mL)中的溶液在室温搅拌2h。在减压下除去盐酸，并且将粗的反应产物用乙酸乙酯(3 x 100mL)由1M NaOH溶液(100mL)萃取。将合并的有机相用MgSO4干燥和通过减压蒸发浓缩，得到0.78g(32％)的无色油状物。将该粗制物直接用于随后的反应步骤中。MS(ISP)307.5[M+H]+。
步骤3(方法H) 将4，6-二氯-嘧啶-5-基胺(19.7mg，0.12mmol，1.0当量；商购)和1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基胺(46.0mg，0.15mmol，1.25当量；中间体A3)在N-乙基二异丙胺(1.0mL)和乙腈(1.0mL)中的溶液通过微波辐照加热至160℃，历时20min。在减压下除去溶剂并且通过用乙腈/水梯度洗脱的制备型反相HPLC纯化，得到10.6mg(20％)的标题化合物。MS(ISP)434.3[M+H]+。
表3中所用的嘧啶中间体B5至B11的合成 中间体B5 4，6-二氯-5-苯氧基-嘧啶[CAS RN 90876-79-2]
按照US 5292 740(F.Hoffmann-La Roche AG)制备标题化合物。
中间体B6 4，6-二氯-5-邻-甲苯氧基-嘧啶[CAS RN 150743-55-8]
按照US 5292 740(F.Hoffmann-La Roche AG)制备标题化合物。
中间体B7 4，6-二氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶[CAS RN 150727-23-4]
按照US 5292 740(F.Hoffmann-La Roche AG)制备标题化合物。
中间体B8 4，6-二氯-5-(2-乙氧基-苯氧基)-嘧啶[CAS RN 150727-94-9]
按照US 5292 740(F.Hoffmann-La Roche AG)制备标题化合物。
中间体B9 4，6-二氯-5-(4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶[CAS RN 150727-32-5]
按照US 5292 740(F.Hoffmann-La Roche AG)制备标题化合物。
中间体B10 4，6-二氯-5-(2-甲氧基-苄基)-嘧啶[CAS RN 146532-80-1]
按照EP 510 526 B1(F.Hoffmann-La Roche AG)制备标题化合物。
中间体B11 4，6-二氯-5-(2-三氟甲基-苄基)-嘧啶[CAS RN 146532-58-3]
按照EP 510 526 B1(F.Hoffmann-La Roche AG)制备标题化合物。
实施例26至33 按照实施例25/步骤3(方法H)中描述的合成方法，如表3中所示，由1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基胺(中间体A3)和相应的嘧啶中间体合成更多的嘧啶衍生物。结果汇总于表3中并且包括实施例26至实施例33。
表3 实施例34 (2-氯-嘧啶-4-基)-[1-(3-乙氧基-4-甲基-苄基)-哌啶-4-基]-胺 步骤14-(2-氯-嘧啶-4-基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯 将2，4-二氯-嘧啶(4.0g，26.85mmol，1.0当量；商购)和4-氨基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(6.45g，32.22mmol，1.2当量)在无水DMF(100mL)中的混合物在室温搅拌18h。将有机相减压浓缩，并且将粗的反应混合物用硅胶柱色谱纯化，该硅胶柱色谱使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脱，得到3.2g(38％)的标题化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 1.35-1.45(m，2H)，1.47(s，9H)，1.99-2.03(m，2H)，2.91-2.97(m，2H)，3.81-3.90(m，1H)，4.04-4.07(br d，2H)，5.33(d，J＝8.0Hz，1H)，6.25(d，J＝4.0Hz，1H)，7.98(d，J＝4.0Hz，1H)。13CNMR(75MHz，DMSO)δ 28.05，30.94，42.04，46.69，78.64，105.13，153.86，155.57，159.81，162.72。MS(ISP)313.1[M+H]+。
步骤2(2-氯-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐(中间体C1)
将4-(2-氯-嘧啶-4-基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.2g，10.23mmol)在乙醇(40mL)和4M HCl的二噁烷溶液(70mL)中的溶液在室温搅拌2h。减压除去溶剂，并且将粗产物不经进一步纯化地用于相继的步骤，认为去保护和二盐酸盐的形成是定量的。MS(ISP)213.3[M+H]+。
步骤3 向(2-氯-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐(42.9mg，0.15mmol，1.0当量；中间体C1)在乙醇(2mL)，乙酸(72.1mg，1.2mmol，8.0当量)和N-乙基二异丙胺(77.6mg，0.6mmol，4.0当量)中的溶液中加入3-乙氧基-4-甲基-苯甲醛(29.6mg，0.18mmol，1.2当量；中间体D10，见下)，并且将混合物在55℃搅拌。1h后，加入溶解在乙醇(0.5mL)中的氰基硼氢化钠(47.1mg，0.75mmol，5.0当量)，并且将混合物在55℃搅拌过夜。在减压下除去溶剂并且通过用乙腈/水梯度洗脱的制备型反相HPLC纯化，得到2.4mg(4％)的标题化合物。MS(ISP)361.3[M+H]+。
按照以下文献先例或如下所述制备嘧啶，喹唑啉和嘌呤哌啶中间体C2至C14。
表4中所用的嘧啶，喹唑啉和嘌呤哌啶中间体C2至C14的合成 中间体C2 (2-氯-6-甲基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐
步骤14-(2-氯-6-甲基-嘧啶-4-基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯 将2，4-二氯-6-甲基-嘧啶(1.25g，7.68mmol，1.0当量；商购)，4-氨基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.0g，10.0mmol，1.3当量)和N-乙基二异丙胺(3.0mL，2.3g，17.7mmol，2.3当量)在乙腈(16mL)中的溶液通过微波辐照加热至160℃，历时20min。将反应混合物减压浓缩，并且将粗制物用硅胶柱色谱纯化，该硅胶柱色谱使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脱，得到1.15g(46％)的标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO)δ 1.24-1.31(m，2H)，1.40(s，9H)，1.80-1.83(br d，2H)，2.18(s，3H)，2.90(br s，2H)，3.87(br s，2H)，3.96(br s，1H)，6.23(br s，1H)，7.68(d，J＝8.0Hz，1H)。MS(ISP)327.4[M+H]+。
步骤2 将4-(2-氯-6-甲基-嘧啶-4-基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.15g，3.52mmol)在4M HCl的二噁烷溶液(70mL)中的溶液在室温搅拌1h。减压除去溶剂，并且将粗产物不经进一步纯化地用于相继的步骤，认为去保护和二盐酸盐的形成是定量的。MS(ISP)225.3[M+H]+。
中间体C3 (2，6-二氯-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐
步骤14-(2，6-二氯-嘧啶-4-基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯 向在Ar下的4-氨基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.0g，20.0mmol，1.3当量)的无水DMF(100mL)溶液中加入氢化钠(1.01g，23.1mmol，1.5当量；用油湿润的55％自由流动的粉末)，并且在室温搅拌反应混合物。2h后，加入2，4，6-三氯-嘧啶(2.82g，15.4mmol，1.0当量；商购)，并且将混合物在室温搅拌48h。减压除去溶剂，并且将粗的反应产物用乙酸乙酯(3x100mL)由1M NaOH溶液(100mL)萃取。将合并的有机相用MgSO4干燥，通过减压蒸发浓缩，并且将粗制物用硅胶柱色谱纯化，该硅胶柱色谱使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脱，得到3.1g(57％)的标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.24-1.33(m，2H)，1.40(s，9H)，1.78-1.85(m，2H)，2.86-2.96(m，2H)，3.49-3.97(m，3H)，6.47(s，1H)。MS(ISP)347.3[M+H]+。
步骤2 将4-(2，6-二氯-嘧啶-4-基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.1g，8.93mmol)在乙醇(40mL)和4M HCl的二噁烷溶液(70mL)中的溶液在室温搅拌2h。减压除去溶剂，并且将粗产物不经进一步纯化地用于相继的步骤，认为去保护和二盐酸盐的形成是定量的。MS(ISP)247.3[M+H]+。
中间体C4 4-甲氧基-6-(哌啶-4-基氨基)-嘧啶-2-醇二盐酸盐
步骤14-(2，6-二甲氧基-嘧啶-4-基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯 将4-氯-2，6-二甲氧基-嘧啶(1.92g，11.0mmol，1.0当量；商购)，4-氨基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.64g，13.20mmol，1.2当量)和N-乙基二异丙胺(2.24mL，1.71g，13.20mmol，1.2当量)在乙腈(8mL)和DMAc(2mL)中的溶液通过微波辐照加热至160℃，历时1h，然后加热至180℃，历时30min。将反应混合物减压浓缩，并且将粗制物用硅胶柱色谱纯化，该硅胶柱色谱使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脱，得到1.22g(33％)的标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.39-1.48(m，2H)，1.46(s，9H)，1.97-2.00(m，2H)，2.85-2.96(m，2H)，3.86(s，3H)，3.89(s，3H)，3.96-4.02(m，3H)，5.52(d，J＝7.9Hz，1H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 28.16，31.48，42.39，47.95，53.12，53.76，79.24，100.51，154.40，164.60，164.99，171.52。MS(ISP)339.4[M+H]+。
步骤2 将4-(2，6-二甲氧基-嘧啶-4-基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.71g，2.10mmol)在乙醇(10mL)和4M HCl的二噁烷溶液(20mL)中的溶液在室温搅拌48h。减压除去溶剂，并且将粗产物不经进一步纯化地用于相继的步骤，认为去保护和二盐酸盐的形成是定量的。MS(ISP)225.4[M+H]+。
中间体C5 2-氯-6-(哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-甲酸甲酯二盐酸盐
步骤16-(1-叔丁氧羰基-哌啶-4-基氨基)-2-氯-嘧啶-4-甲酸甲酯 将2，6-二氯-嘧啶-4-甲酸甲酯(3.98g，19.19mmol，1.0当量；商购)和4-氨基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.0g，24.94mmol，1.3当量)在无水DMF(100mL)中的混合物加热至60℃，历时18h。将有机相减压浓缩，并且将粗的反应混合物用乙酸乙酯(3 x 50mL)由1M NaOH(100mL)溶液萃取。将合并的有机相用MgSO4干燥，并且将产物用硅胶柱色谱纯化，该硅胶柱色谱使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脱，得到3.46g(49％)的标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.42-1.51(m，2H)，1.47(s，9H)，2.00-2.05(m，2H)，2.90-3.01(m，2H)，3.92(s，3H)，4.05-4.10(m，2H)，4.19(br s，1H)，7.10(s，1H)，7.17(br s，1H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 28.30，31.23，42.41，48.00，52.88，79.61，106.38，153.58，154.61，161.21，163.75，164.23。MS(ISP)371.1[M+H]+。
步骤2 将6-(1-叔丁氧羰基-哌啶-4-基氨基)-2-氯-嘧啶-4-甲酸甲酯(3.46g，9.34mmol)在乙醇(50mL)和4M HCl的二噁烷溶液(75mL)中的溶液在室温搅拌2h。减压除去溶剂，并且将粗产物不经进一步纯化地用于相继的步骤，认为去保护和二盐酸盐的形成是定量的。MS(ISP)271.1[M+H]+。
中间体C6 N-[2-氯-6-(哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-乙酰胺二盐酸盐
步骤14-(6-乙酰氨基-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯 将N-(2，6-二氯-嘧啶-4-基)-乙酰胺(0.7g，3.40mmol，1.0当量；中间体B1)和4-氨基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.82g，4.08mmol，1.2当量)在无水DMF(6mL)中的混合物通过微波辐照加热至130℃，历时4h。在减压下除去溶剂并且用硅胶柱色谱纯化，该硅胶柱色谱用庚烷/乙酸乙酯(3:1→1:1)梯度洗脱，得到0.1g(8％)的标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.33-1.45(m，2H)，1.47(s，9H)，1.97-2.08(m，2H)，2.18(s，3H)，2.90-2.99(m，2H)，4.01-4.08(m，3H)，5.19(br s，1H)，7.13(s，1H)，8.04(br s，1H)。MS(ISP)370.1[M+H]+。
步骤2 将4-(6-乙酰氨基-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.1g，0.27mmol)在乙醇(2mL)和4M HCl的二噁烷溶液(2mL)中的溶液在室温搅拌2h。减压除去溶剂，并且将粗产物不经进一步纯化地用于相继的步骤，认为去保护和二盐酸盐的形成是定量的。MS(ISP)270.0[M+H]+。
中间体C7 (2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐
步骤14-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯 将2，4-二氯-5-氟-嘧啶(1.28g，7.68mmol，1.0当量；商购)，4-氨基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.0g，10.0mmol，1.3当量)和N-乙基二异丙胺(3.0mL，2.3g，17.7mmol，2.3当量)在乙腈(16mL)中的溶液通过微波辐照加热至160℃，历时20min。将反应混合物减压浓缩，并且将粗制物用硅胶柱色谱纯化，该硅胶柱色谱使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脱，得到2.23g(88％)的标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO)δ 1.38-1.48(m，2H)，1.41(s，9H)，1.78-1.82(m，2H)，2.84(br s，2H)，3.93-3.96(m，2H)，4.00-4.08(m，1H)，8.02(d，J＝6.0Hz，1H)，8.09(d，J＝4.0Hz，1H)。13C NMR(100MHz，DMSO)δ 28.06，30.75，43.33，47.34，78.66，139.86(d，J＝20.3Hz)，145.03(d，J＝255.7Hz)，152.63(d，J＝13.4Hz)，153.49(d，J＝2.7Hz)，153.83。MS(ISP)331.3[M+H]+。
步骤2 将4-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.0g，6.05mmol)在4M HCl的二噁烷溶液(100mL)中的溶液在室温搅拌1h。减压除去溶剂，并且将粗产物不经进一步纯化地用于相继的步骤，认为去保护和二盐酸盐的形成是定量的。MS(ISP)231.1[M+H]+。
中间体C8 (2-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐
步骤14-(2-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯 将2，4-二氯-5-甲氧基-嘧啶(0.80g，4.47mmol，1.0当量；商购自SpecsResearch Laboratory，The Netherlands)，4-氨基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.34g，6.70mmol，1.5当量)和三乙胺(0.93mL，0.68g，6.70mmol，1.5当量)在乙腈(9mL)和DMAc(2mL)中的溶液通过微波辐照加热至120℃，历时20min。将反应混合物减压浓缩，并且将粗制物用硅胶柱色谱纯化，该硅胶柱色谱使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脱，得到1.43g(93％)的标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 1.28-1.49(m，2H)，1.40(s，9H)，1.93-1.98(m，2H)，2.85-2.92(m，2H)，3.80(s，3H)，3.97-4.02(m，2H)，4.06-4.12(m，1H)，5.22(d，J＝8.0Hz，1H)，7.46(s，1H)。MS(ISP)343.3[M+H]+。
步骤2 将4-(2-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.43g，4.17mmol)在二氯甲烷(10mL)和4M HCl的二噁烷溶液(40mL)中的溶液在室温搅拌2h。减压除去溶剂，并且将粗产物不经进一步纯化地用于相继的步骤，认为去保护和二盐酸盐的形成是定量的。MS(ISP)243.3[M+H]+。
中间体C9 (2-氯-6，7-二氢-5H-环戊二烯并嘧啶-4-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐
步骤12，4-二氯-6，7-二氢-5H-环戊二烯并嘧啶[CAS RN 5466-43-3] 如Y.-Z.Kim，J.-C.Lim，J.-H.Yeo，C.-S.Bang，W.-S.Kim，S.-S.Kim，Y.-M.Woo，D.-H.Yang，H.Oh和K.Nahm J.Med.Chem.1994，37，3828-3833中所述制备标题化合物。
步骤24-(2-氯-6，7-二氢-5H-环戊二烯并嘧啶-4-基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯 将2，4-二氯-6，7-二氢-5H-环戊二烯并嘧啶(2.71g，14.34mmol，1.0当量)和4-氨基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.45g，17.20mmol，1.2当量)在无水DMF(40mL)中的混合物加热至60℃，历时18h。将有机相减压浓缩，并且将粗的反应混合物用乙酸乙酯(3 x 50mL)由1M NaOH溶液(100mL)中萃取。将合并的有机相用MgSO4干燥，并且将产物用硅胶柱色谱纯化，用庚烷/乙酸乙酯(14:3→1:1)梯度洗脱，得到2.34g(47％)的标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO)δ 1.32-1.43(m，2H)，1.39(s，9H)，1.79-1.82(m，2H)，2.0(quint，J＝7.5Hz，2H)，2.61(t，J＝7.5Hz，2H)，2.70(t，J＝7.5Hz，2H)，2.80-2.88(m，2H)，3.93-3.98(m，2H)，4.04-4.13(m，1H)，7.07(d，J＝8.0Hz，1H)。13C NMR(75MHz，DMSO)δ 21.12，26.42，28.04，31.17，33.19，42.55，47.12，78.53，114.87，153.84，157.95，159.02，172.18。MS(ISP)353.1[M+H]+。
步骤3 将4-(2-氯-6，7-二氢-5H-环戊二烯并嘧啶-4-基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.34g，6.63mmol)在MeOH(10mL)和4M HCl的二噁烷溶液(20mL)中的溶液在室温搅拌2h。减压除去溶剂，并且将粗产物不经进一步纯化地用于相继的步骤，认为去保护和二盐酸盐的形成是定量的。MS(ISP)253.1[M+H]+。
中间体C10 [2，4-二氯-6-(哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-乙酸乙酯二盐酸盐
步骤14-(2，6-二氯-5-乙氧羰基甲基-嘧啶-4-基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯 将(2，4，6-三氯-嘧啶-5-基)-乙酸乙酯(1.00g，3.71mmol，1.0当量；商购自Tyger Scientific Inc，USA)，4-氨基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.26g，6.31mmol，1.7当量)和三乙胺(0.77mL，0.56g，5.57mmol，1.5当量)在乙腈(9mL)和DMAc(2mL)中的溶液通过微波辐照加热至120℃，历时30min。将反应混合物减压浓缩，并且将粗制物用硅胶柱色谱纯化，该硅胶柱色谱使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脱，得到0.87g(54％)的标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.19(t，J＝8.0Hz，3H)，1.35-1.44(m，2H)，1.40(s，9H)，1.76-1.79(m，2H)，2.84(br s，2H)，3.73(s，2H)，3.93-3.96(m，2H)，4.11(q，J＝8.0Hz，2H)，4.08-4.13(m，1H)，7.52(d，J＝8.0Hz，1H)。MS(ISP)433.3[M+H]+。
步骤2 将4-(2，6-二氯-5-乙氧羰基甲基-嘧啶-4-基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.87g，2.01mmol)在二氯甲烷(10mL)和4M HCl的二噁烷溶液(40mL)中的溶液在室温搅拌2h。减压除去溶剂，并且将粗产物不经进一步纯化地用于相继的步骤，认为去保护和二盐酸盐的形成是定量的。MS(ISP)333.1[M+H]+。
中间体C11 哌啶-4-基-(2，5，6-三氯-嘧啶-4-基)-胺二盐酸盐
步骤14-(2，5，6-三氯-嘧啶-4-基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯 将2，4，5，6-四氯-嘧啶(1.67g，7.68mmol，1.0当量；商购)，4-氨基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.0g，10.0mmol，1.3当量)和N-乙基二异丙胺(3.0mL，2.3g，17.7mmol，2.3当量)在乙腈(16mL)中的溶液通过微波辐照加热至160℃，历时20min。将反应混合物减压浓缩，并且将粗制物用硅胶柱色谱纯化，该硅胶柱色谱使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脱，得到0.85g(29％)的标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO)δ 1.41(s，9H)，1.49-1.60(m，2H)，1.73-1.77(m，2H)，2.81(br s，2H)，3.95-3.98(m，2H)，4.09-4.16(m，1H)，7.88(d，J＝8.0Hz，1H)。13C NMR(100MHz，DMSO)δ 28.07，30.45，43.33，48.90，78.65，109.37，153.80，154.62，155.66，158.74。MS(ISP)383.0[M+H]+。
步骤2 将4-(2，5，6-三氯-嘧啶-4-基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.85g，2.23mmol)在4M HCl的二噁烷溶液(100mL)中的溶液在室温搅拌2h。减压除去溶剂，并且将粗产物不经进一步纯化地用于相继的步骤，认为去保护和二盐酸盐的形成是定量的。MS(ISP)283.4[M+H]+。
中间体C12 (7-氯-喹唑啉-4-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐
步骤14-(7-氯-喹唑啉-4-基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯 向在Ar下的4-氨基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.62g，18.1mmol，1.2当量)的无水DMF(20mL)溶液中加入氢化钠(0.99g，22.7mmol，1.5当量；用油湿润的55％自由流动的粉末)，并且将反应混合物在室温搅拌。2h后，加入4，7-二氯-喹唑啉(3.0g，15.1mmol，1.0当量；商购)，并且将混合物通过微波辐照加热至140℃，历时30min。在减压下除去溶剂，并且用硅胶柱色谱纯化，用庚烷/乙酸乙酯(10:1→1:1)梯度洗脱，得到4-(7-氯-喹唑啉-4-基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.33g，79％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.42-1.53(m，2H)，1.48(s，9H)，2.16-2.18(m，2H)，2.92-2.98(m，2H)，4.17-4.20(m，2H)，4.39-4.49(m，1H)，5.79(d，J＝8.0Hz，1H)，7.40(dd，J＝8.8Hz，J＝2.1Hz，1H)，7.71(d，J＝8.8Hz，1H)，7.82(d，J＝2.1Hz，1H)，8.63(s，1H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 28.50，32.05，42.89，48.38，79.85，113.29，122.11，126.75，127.89，138.70，150.65，154.78，156.37，158.58。MS(ISP)363.5[M+H]+。
步骤2 将4-(7-氯-喹唑啉-4-基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.33g，11.9mmol)在二噁烷(35mL)和浓HCl(10mL)中的溶液在室温搅拌18h。减压除去溶剂，并且将粗产物不经进一步纯化地用于相继的步骤，认为去保护和二盐酸盐的形成是定量的。MS(ESP)263.0[M+H]+。
中间体C13 (2-氯-6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐
步骤14-(2-氯-6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯 向2，4-二氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(5.12g，19.8mmol，1.0当量)的THF(50mL)溶液中加入4-氨基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.34g，21.7mmol，1.1当量)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(3.31g，3.25mL，21.7mmol，1.1当量)，并且将反应混合物在室温搅拌16h。加入另外的4-氨基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.87g，4.3mmol，0.2当量)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.66g，0.65mL，4.3mmol，0.2当量)，并且将混合物搅拌2h。在减压下蒸发溶剂，并且将混合物溶解二氯甲烷(100mL)中。将溶液用水(2 x20mL)和饱和NaCl溶液(20mL)洗涤，将水层合并并且用二氯甲烷(20mL)萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥并且减压蒸发，得到琥珀色的固体。将固体由MeOH(500mL)中结晶，得到4-(2-氯-6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.67g，22％)，为白色固体。将母液蒸发，并且用硅胶柱色谱纯化，用庚烷/乙酸乙酯(1:1)→乙酸乙酯梯度洗脱，合并馏分，得到另外的4-(2-氯-6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.0g，12％)。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ 1.49-1.51(m，2H)，1.61(s，9H)，2.30-2.48(m，2H)，2.89-3.10(m，2H)，4.04(s，3H)，4.09(s，3H)，4.29-4.48(m，2H)，4.75-4.50(m，1H)，5.61(d，J＝8.0Hz，1H)，6.87(s，1H)，7.18(s，1H)。MS(ESP)423.5[M+H]+。
步骤2 将4-(2-氯-6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.65g，8.6mmol)在二噁烷(35mL)和浓HCl(5mL)中的溶液在室温搅拌18h。减压除去溶剂，并且将粗产物不经进一步纯化地用于相继的步骤，认为去保护和二盐酸盐的形成是定量的。MS(ESP)323.3[M+H]+。
中间体C14 哌啶-4-基-(9H-嘌呤-6-基)-胺二盐酸盐
步骤14-(9H-嘌呤-6-基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯 将6-氯-9H-嘌呤(1.19g，7.68mmol，1.0当量；商购)，4-氨基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.0g，10.0mmol，1.3当量)和N-乙基二异丙胺(3.0mL，2.3g，17.7mmol，2.3当量)在乙腈(16mL)中的溶液通过微波辐照加热至160℃，历时20min。将反应混合物减压浓缩，并且将粗制物用硅胶柱色谱纯化，该硅胶柱色谱使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脱。将预纯化物悬浮在乙酸乙酯中并且过滤，得到0.89g(36％)的标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO)δ 1.31-1.43(m，2H)，1.40(s，9H)，1.87-1.90(m，2H)，2.74-2.88(m，2H)，3.92-3.96(m，2H)，4.32(br s，1H)，7.52(br s，1H)，8.08(s，1H)，8.18(s，1H)。MS(ISP)319.3[M+H]+。
步骤2 将4-(9H-嘌呤-6-基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.89g，2.8mmol)在4MHCl的二噁烷溶液(50mL)中的溶液在室温搅拌1h。减压除去溶剂，并且将粗产物不经进一步纯化地用于相继的步骤，认为去保护和二盐酸盐的形成是定量的。MS(ISP)219.4[M+H]+。
按照以下文献先例或类似于文献方法或如下所述制备醛中间体D1至D33。
表4中所用的醛中间体D1至D25的合成 中间体D1 3-乙氧基-4-氟-苯甲醛
按照为合成4-氯-3-乙氧基-苯甲醛(中间体D2，见下)而描述的方法，由4-氟-3-羟基-苯甲酸开始，在通过用己烷/乙酸乙酯(10:1)洗脱的快速硅胶柱色谱纯化后，以73％的总产率制备标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO)δ 1.32(t，J＝7.0Hz，3H)，4.12(q，J＝7.0Hz，2H)，7.34-7.41(m，1H)，7.47-7.56(m，2H)，9.87(s，1H)。MS(ISP)186.1[M+NH4]+。
中间体D2 4-氯-3-乙氧基-苯甲醛[CAS RN 85259-46-7]
向4-氯-3-羟基-苯甲酸(3.0g，17.4mmol，1.0当量)的DMF(15mL)溶液中加入K2CO3(4.81g，34.8mmol，2.0当量)和乙基碘(4.03mL，5.97g，38.2mmol，2.2当量)。将反应混合物在室温搅拌6h，用水(20mL)稀释并且用乙酸乙酯(3 x 50mL)萃取。将有机相用Na2SO4干燥并且浓缩，得到3.6g(91％)4-氯-3-乙氧基-苯甲酸乙酯。然后在Ar下将粗制的酯溶解在THF(20mL)中并且冷却到-78℃。缓慢加入氢化二异丁基铝溶液(95mL，95.0mmol，6.0当量；1.0M的THF溶液)，历时15min，加完后除去冷却浴并且使反应物升温到0℃。搅拌1h后，将反应物冷却到-78℃，并且通过小心添加1M HCl溶液(10mL)猝灭过量的氢化物。使混合物升至室温，分离有机相并且用乙酸乙酯(3 x 100mL)萃取水层。将合并的有机相用Na2SO4干燥和通过减压蒸发浓缩，得到2.94g(100％)的4-氯-3-乙氧基-苄基醇。将粗制的醇(2.94g，15.75mmol，1.0当量)溶解在二氯甲烷(15mL)中并且加入活化的MnO2(5.48g，63.0mmol，4.0当量)。将反应混合物搅拌16h，之后将反应物通过Hyflo Super Cel并且浓缩。将残余物通过用庚烷/乙酸乙酯(4:1)洗脱的快速硅胶柱色谱纯化，得到1.51g(52％)的标题化合物。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ 1.51(t，J＝7.1Hz，3H)，4.19(q，J＝7.1Hz，2H)，7.37-7.42(m，2H)，7.55(d，J＝9.0Hz，1H)，9.94(s，1H)。
中间体D3 3-乙氧基-4-(1-乙基-丙氧基)-苯甲醛
类似于3-乙氧基-4-甲基-苯甲醛(中间体D10，见下)，通过使用K2CO3作为碱，在DMF中3-乙氧基-4-羟基-苯甲醛与3-溴-戊烷的反应，制备标题化合物。MS(ISP)237.1[M+H]+。
中间体D4 3-丁氧基-4-甲氧基-苯甲醛
类似于3-乙氧基-4-甲基-苯甲醛(中间体D10，见下)，通过使用K2CO3作为碱，在DMF中3-羟基-4-甲氧基-苯甲醛与4-溴-丁烷的反应，制备标题化合物。MS(ISP)209.1[M+H]+。
中间体D5 3，5-二乙氧基-苯甲醛[CAS RN 120355-79-5]
类似于3-乙氧基-4-甲基-苯甲醛(中间体D10，见下)，通过使用K2CO3作为碱，在DMF中3，5-二羟基苯甲醛与乙基碘的反应，制备标题化合物。
中间体D6 3-羟基-5-异丙氧基-苯甲醛
在3，5-二异丙氧基-苯甲醛(中间体D7，见下)的合成中作为副产物被分离。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.34(d，J＝6.1Hz，6H)，4.58(hept，J＝6.1Hz，1H)，6.28(br s，1H)，6.68-6.69(m，1H)，6.95-6.98(m，2H)，9.85(s，1H)。MS(ISN)179.1[M-H]-。
中间体D7 3，5-二异丙氧基-苯甲醛[CAS RN 94169-64-9]
向3，5-二羟基-苯甲醛(5.0g，36.20mmol，1.0当量)的无水DMF(30mL)溶液中加入K2CO3(15.0g，108.60mmol，3.0当量)和2-溴-丙烷(13.36g，10.20mL，108.60mmol，3.0当量)，并且将混合物在100℃搅拌18h。通过过滤除去K2CO3，并且将有机相减压浓缩。向残余物中加入饱和NaCl溶液(100mL)，并且用乙酸乙酯(3 x 100mL)萃取溶液。将合并的有机相用MgSO4干燥并且将产物用硅胶柱色谱纯化，该硅胶柱色谱使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脱，得到6.64g(83％)的标题化合物和0.59g(9％)的3-羟基-5-异丙氧基-苯甲醛(中间体D6)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.35(d，J＝6.1Hz，6H)，4.59(hept，J＝6.1Hz，1H)，6.66-6.68(m，1H)，6.96-6.97(m，2H)，9.88(s，1H)。MS(ISP)223.1[M+H]+。
中间体D8 3-乙氧基-4-碘-5-甲氧甲氧基-苯甲醛[CAS RN 338451-02-8]
如WO 01/032 633 A1(F.Hoffmann-La Roche AG)所述制备标题化合物。
中间体D9 2-氯-3，5-二乙氧基-苯甲醛
类似于3-乙氧基-4-甲基-苯甲醛(中间体D10，见下)，通过使用K2CO3作为碱，在DMF中2-氯-3，5-二羟基苯甲醛与碘乙烷的反应，制备标题化合物。MS(ISP)229.3[M+H]+。
中间体D10 3-乙氧基-4-甲基-苯甲醛[CAS RN 157143-20-9]
类似于M.J.Ashton，D.C.Cook，G.Fenton，J.-A.Karlsson，M.N.Palfreyman，D.Raeburn，A.J.Ratcliffe，J.E.Souness，S.Thurairatnam和N.Vicker J.Med.Chem.1994，37，1696-1703中所述的方法，通过使用K2CO3作为碱，在DMF中，商购的3-羟基-4-甲基-苯甲醛与乙基碘的反应，制备标题化合物。
中间体D11 4-甲氧基-3-丙氧基-苯甲醛[CAS RN 5922-56-5]
类似于3-乙氧基-4-甲基-苯甲醛(中间体D10)的制备，通过使用K2CO3作为碱，在DMF中异香草醛与丙基碘的反应，制备标题化合物。
中间体D12 3-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-苯甲醛
向3-羟基-4-甲氧基-苯甲醛(10.0g，66.0mmol，1.0当量)的无水DMF(40mL)溶液中加入K2CO3(13.6g，99.0mmol，1.5当量)和1-溴-2-氟-乙烷(9.2mg，72.0mmol，1.1当量)，并且将混合物在室温搅拌48h。通过过滤除去K2CO3并且将有机相减压浓缩。向残余物中加入饱和NaCl溶液(100mL)并且用乙酸乙酯(3x100mL)萃取该溶液。将合并的有机相用MgSO4干燥，并且将产物由异丙醇/乙醚混合物中结晶，得到12.69g(97％)的标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO)δ 3.89(s，3H)，4.24-4.27(m，1H)，4.34-4.37(m，1H)，4.67-4.70(m，1H)，4.83-4.86(m，1H)，7.20(d，J＝8.4Hz，1H)，7.43(d，J＝1.9Hz，1H)，7.59(dd，J＝8.4Hz，J＝1.9Hz，1H)，9.84(s，1H)。MS(ISP)198.6[M+H]+。
中间体D13 4-甲氧基-3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯甲醛[CAS RN 76588-84-6]
按照EP 0 251 294 B1(Shionogi & Co.)制备标题化合物。
中间体D14 3-烯丙氧基-4-甲氧基-苯甲醛[CAS RN 225939-36-6]
类似于3-乙氧基-4-甲基-苯甲醛(中间体D10)，通过使用K2CO3作为碱，在DMF中3-羟基-4-甲氧基-苯甲醛与烯丙基溴的反应，制备标题化合物(还参见A.W.White，R.Almassy，A.h.Calvert，N.J.Curtin，R.J.Griffin，Z.Hostomsky，K.Maegley，D.R.Newell，S.Srinivasan和B.T.Golding J.Med.Chem.2000，43，4084-4097)。
中间体D15 3-异丁氧基-4-甲氧基-苯甲醛[CAS RN 57724-26-2]
如WO 04/000 806 A1(Elbion AG)中所述，通过异香草醛与1-溴-2-甲基丙烷的反应，制备标题化合物。
中间体D16 8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-甲醛[CAS RN 210404-30-9]
按照WO 01/083476 A1(Hoffmann-La Roche AG)制备标题化合物。
中间体D17 4-氯-3，5-二乙氧基-苯甲醛
步骤14-氯-3，5-二乙氧基-苯甲酸乙酯 向在0℃下的4-氨基-3，5-二乙氧基-苯甲酸乙酯(5.1g，20.13mmol，1.0当量；如I.Kompis和A.Wick，Helv.Chim.Acta 1977，60，3025-3034中所述制备)在水(40mL)和37％HCl(40mL)中的溶液中加入亚硝酸钠(1.67g，24.16mmol，1.2当量)。10min后，加入氯化铜(I)(12.0g，120.81mmol，6.0当量)，将反应混合物在0℃再搅拌5h，然后除去冰浴。在搅拌18h后，通过添加1M NaOH溶液将粗的反应混合物调节到pH＝8，并且用乙酸乙酯(3 x 100mL)萃取水层。将合并的有机相用MgSO4干燥，通过减压蒸发浓缩，并且将粗制物用硅胶柱色谱纯化，该硅胶柱色谱使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)，用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脱，得到5.0g(91％)的标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.32(t，J＝7.0Hz，4H)，1.40(t，J＝7.0Hz，6H)，4.09(q，J＝7.0Hz，4H)，4.30(q，J＝7.0Hz，2H)，7.18(s，2H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 13.33，13.66，60.29，64.16，105.75，115.88，128.25，154.49，165.01。MS(ISP)273.3[M+H]+。
步骤2(4-氯-3，5-二乙氧基-苯基)-甲醇 在略冷至-30℃的情况下，向4-氯-3，5-二乙氧基-苯甲酸乙酯(5.0g，18.33mmol，1.0当量)的二氯甲烷(25mL)溶液中缓慢加入氢化二异丁基铝溶液(55.0mL，55.00mmol，3.0当量；1.0M的THF溶液)，历时15min。在30min后，通过小心加入甲醇(10mL)和水(2mL)猝灭过量的氢化物。将混合物搅拌30min，加入1M HCl溶液并且用乙酸乙酯(3 x 100mL)萃取水层。将合并的有机相用MgSO4干燥和通过减压蒸发浓缩，得到4.0g(95％)的标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.45(t，J＝7.0Hz，6H)，1.93(br s，1H)，4.09(q，J＝7.0Hz，4H)，4.62(s，2H)，6.57(s，2H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ14.74，64.96，65.18，104.30，110.65，140.29，155.66。MS(ISP)231.4[M+H]+。
步骤3 向(4-氯-3，5-二乙氧基-苯基)-甲醇(4.0g，17.34mmol，1.0当量)的THF(40mL)溶液中加入活化的MnO2(15.08g，173.4mmol，10.0当量)，并且将反应混合物在室温搅拌18h。通过Hyflo Super Cel过滤并且通过硅胶柱色谱纯化粗制物，该硅胶柱色谱使用MPLC系统(CombiFlash Companion，IscoInc.)，用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脱，得到3.7g(92％)的标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.50(t，J＝7.0Hz，6H)，4.19(q，J＝7.0Hz，4H)，7.07(s，2H)，9.89(s，1H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ14.61，65.22，106.26，118.64，135.08，156.22，191.01。MS(EI)229.4[M]+。
中间体D18 4-溴-3，5-二乙氧基-苯甲醛[CAS RN 363166-11-4]
如S.P.Dudek，H.D.Sikes和C.E.D.Chidsey J.Am.Chem.Soc.2001，123，8033-8038所述，由4-溴-3，5-二羟基-苯甲酸制备标题化合物。
中间体D19 3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苯甲醛
步骤13，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苯甲酸乙酯 向4-氨基-3，5-二乙氧基-苯甲酸乙酯(3.0g，11.84mmol，1.0当量；如I.Kompis和A.Wick Helv.Chim.Acta 1977，60，3025-3034中所述制备)in heptane(10mL)和浓乙酸(0.2mL)的溶液中加入2，5-二甲氧基-四氢-呋喃(1.88g，14.21mmol，1.2当量)。在加热至回流5h后，加上Dean-Stark装置并且将反应混合物再加热5h。过滤粗的反应混合物并且在0℃由庚烷中结晶，，得到2.94g(82％)的标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO)δ 1.15(t，J＝7.0Hz，6H)，1.27(t，J＝7.1Hz，3H)，3.98(q，J＝7.0Hz，4H)，4.28(q，J＝7.1Hz，2H)，6.07-6.08(m，2H)，6.73-6.74(m，2H)，7.22(s，2H)。13C NMR(75MHz，DMSO)δ 14.11，14.35，61.06，64.57，106.87，107.64，122.61，123.33，129.29，153.75，165.06。MS(ISP)303.4[M+H]+。
步骤2 在略冷至20℃的情况下，向3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苯甲酸乙酯(1.51g，4.98mmol，1.0当量)的甲苯(5mL)溶液中缓慢加入氢化二异丁基铝溶液(8.9mL，12.45mmol，2.5当量；20％甲苯溶液)，历时15min。1h后，通过小心加入水(10mL)和28％ NaOH溶液(2mL)猝灭过量的氢化物。将混合物搅拌30min并且在Hyflo Super Cel上过滤有机相。水层用甲苯(2x50mL)萃取，合并的有机相用饱和NaCl溶液(2 x 50mL)洗涤并且通过减压蒸发浓缩，得到1.30g(100％)的(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苯基)-甲醇。将粗制的醇(1.30g，4.98mmol，1.0当量)溶解在甲苯(20mL)中并且加入活化的MnO2(7.79g，89.5mmol，18.0当量)。将反应混合物加热至回流7h，之后将反应混合物通过Hyflo Super Cel过滤并且浓缩，得到1.15g(89％产率)的标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO)δ 1.17(t，J＝7.0Hz，6H)，4.02(q，J＝7.0Hz，4H)，6.08-6.09(m，2H)，6.75-6.76(m，2H)，7.25(s，2H)，9.89(s，1H)。MS(ISP)260.1[M+H]+。
中间体D20 3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛
步骤1叔丁基-(4-氟-苄氧基)-二甲基-硅烷 向在Ar下、0℃的(4-氟-苯基)-甲醇(12.16g，96.4mmol，1.0当量)的无水DMF(50mL)溶液中加入咪唑(7.22g，106.1mmol，1.1当量)和叔丁基-氯-二甲基-硅烷(15.99g，106.1mmol，1.1当量)。加完后，除去冷却浴并且将反应物在室温搅拌18h。将反应混合物倒在冰上，用乙酸乙酯(2 x 100mL)萃取并且将合并的有机相用饱和Na2CO3溶液(2 x 100mL)和NaCl(2 x 100mL)洗涤。将有机相用Na2SO4干燥，通过减压蒸发浓缩，得到棕色油状物，将该油状物通过真空蒸馏纯化(0.1mbar的沸点为32-35℃)，得到23.0g(99％)的标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 0.00(s，6H)，0.84(s，9H)，4.60(s，2H)，6.89-6.94(m，2H)，7.16-7.20(m，2H)。MS(EI)183.1[M-叔丁基]+。
步骤25-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-2-氟-苯酚 向在Ar下、-78℃的叔丁基-(4-氟-苄氧基)-二甲基-硅烷(5.00g，20.8mmol，1.0当量)的无水THF(20mL)溶液中，在30min内加入叔丁基锂溶液(17.6mL，22.8mmol，1.1当量；1.3M的己烷溶液)。然后在30min内缓慢加入硼酸三甲酯(2.37mL，2.20g，20.8mmol，1.0当量)的无水THF(7.5mL)溶液并且除去冷却浴。缓慢加入浓乙酸溶液(2.78mL，1.87g，31.2mmol，1.5当量)，接着加入35％过氧化氢的水溶液(2.0mL，2.23g，22.9mmol，1.1当量)，并且将反应混合物在0℃保持30min。在室温再搅拌4h后，用乙醚(2 x 100mL)萃取反应物，并且将合并的有机相用10％NaOH溶液(2 x 100mL)和饱和NaCl溶液(2x100mL)洗涤。将有机相用Na2SO4干燥，通过减压蒸发浓缩，并且将粗制物用硅胶柱色谱纯化，该硅胶柱色谱用己烷/乙酸乙酯(19:1)洗脱，得到4.80g(90％)的标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.00(s，6H)，0.84(s，9H)，4.56(s，2H)，4.97(br s，1H)，6.68-6.72(m，1H)，6.87-6.94(m，2H)。MS(EI)256.2[M]+。
步骤32-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-1-氟-苯 向在Ar下、0℃的5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-2-氟-苯酚(4.60g，17.9mmol，1.0当量)的无水DMF(20mL)溶液中加入咪唑(1.34g，19.7mmol，1.1当量)和叔丁基-氯-二甲基-硅烷(2.97g，19.7mmol，1.1当量)。在加完后除去冷却浴，并且将反应物在室温搅拌18h。将反应混合物倒在冰上，用乙酸乙酯(2 x 100mL)萃取，并且将合并的有机相用饱和Na2CO3溶液(2 x 100mL)和NaCl溶液(2 x 100mL)洗涤。将有机相用Na2SO4干燥并且通过减压蒸发浓缩，得到4.50g(68％)的标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.00(s，6H)，0.10(s，6H)，0.85(s，9H)，0.92(s，9H)，4.55(s，2H)，6.71-6.74(m，1H)，6.80-6.83(m，1H)，6.87-6.92(m，1H)。MS(EI)370.2[M]+。
步骤43-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-2-氟-苯酚 向在Ar下、-78℃的2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-1-氟-苯(23.70g，63.9mmol，1.0当量)的无水THF(130mL)溶液中在30min内加入叔丁基锂溶液(54.5mL，71.6mmol，1.1当量；1.3M己烷溶液)。然后在内缓慢加入硼酸三甲酯(7.13mL，6.64g，63.9mmol，1.0当量)的无水THF(30mL)溶液，并且除去冷却浴。缓慢加入浓乙酸溶液(5.49mL，5.76g，95.9mmol，1.5当量)，接着加入35％过氧化氢的水溶液(6.2mL，6.83g，70.3mmol，1.1当量)，并且将反应混合物在0℃保持30min。在室温再搅拌4h后，用乙醚(2x100mL)萃取反应，并且将合并的有机相用10％NaOH溶液(2 x 100mL)和饱和NaCl溶液(2 x100mL)洗涤。将有机相用Na2SO4干燥，通过减压蒸发浓缩，并且将粗制物用硅胶柱色谱纯化，该硅胶柱色谱用己烷/乙酸乙酯(19:1)洗脱，得到15.80g(64％)的标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 0.00(s，6H)，0.10(s，6H)，0.85(s，9H)，0.91(s，9H)，4.50(s，2H)，4.93(br s，1H)，6.37(d，J＝5.6Hz，1H)，6.47(d，J＝5.6Hz，1H)。MS(EI)329.2[M-叔丁基]+。
步骤5叔丁基-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄氧基)-二甲基-硅烷 向3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-2-氟-苯酚(5.80g，15.0mmol，1.0当量)的DMF(60mL)溶液中加入K2CO3(4.56g，33.0mmol，2.2当量)和乙基溴(2.46mL，3.60g，33.0mmol，2.2当量)，并且在Ar下将反应混合物在60℃搅拌5h。通过过滤除去K2CO3，粗的反应混合物通过减压蒸发浓缩，残余物用乙酸乙酯(3 x 100mL)萃取，合并的有机相用水(2 x 100ml)洗涤并且用Na2SO4干燥。通过减压蒸发除去溶剂，并且将粗制物通过用己烷/乙酸乙酯(99:1)洗脱的硅胶柱色谱纯化，得到3.10g(63％)的标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.00(s，6H)，0.85(s，9H)，1.33(t，J＝7.0Hz，6H)，4.00(q，J＝7.0Hz，4H)，4.55(s，2H)，6.47(d，J＝6.8Hz，2H)。MS(ISP)329.3[M+H]+。
步骤6(3，5-二乙氧基-4-氟-苯基)-甲醇 向叔丁基-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄氧基)-二甲基-硅烷(1.20g，3.65mmol，1.0当量)的甲醇(8mL)溶液中加入Dowex 50W-X8(0.33g，阳离子交换树脂)，并且在Ar下将反应混合物在室温搅拌22h。通过过滤除去树脂，反应混合物通过减压蒸发浓缩，以定量的产率得到标题化合物(0.78g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.34(t，J＝7.0Hz，6H)，1.57(t，J＝5.4Hz，1H)，4.01(q，J＝7.0Hz，4H)，4.51(d，J＝5.4Hz，2H)，6.51(d，J＝6.8Hz，2H)。MS(EI)214.2[M]+。
步骤7 向(3，5-二乙氧基-4-氟-苯基)-甲醇(2.30g，10.7mmol，1.0当量)的1，2-二氯乙烷(50mL)溶液中混入活化的MnO2(2.89g，33.3mmol，3.1当量)。将反应混合物在50℃搅拌21h，然后通过Hyflo Super Cel过滤，在减压蒸发溶剂后得到1.90g(83％)的标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.38(t，J＝7.0Hz，6H)，4.09(q，J＝7.0Hz，4H)，7.04(d，J＝7.2Hz，2H)，9.75(s，1H)。MS(EI)212.1[M]+。
中间体D21 3-乙氧基-4-甲氧基-5-硝基苯甲醛
在室温下向3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛(6.0g，33.3mmol，1.0当量；商购)的乙醚(50mL)溶液中滴加65％硝酸(4.12mL，5.81g，59.9mmol，1.8当量)，历时30min。加完后，将反应混合物加热至回流4h。将反应产物从溶液中沉淀出来，滤出，用冷乙醚(3 x 20mL)洗涤并且干燥，得到5.85g(78％)的标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.53(t，J＝7.0Hz，3H)，4.04(s，3H)，4.26(q，J＝7.0Hz，2H)，7.37(s，1H)，7.61(s，1H)，10.40(s，1H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ14.34，56.68，65.35，107.31，110.48，125.52，143.56，152.54，152.70，187.60。MS(ISP)225.9[M+H]+。
中间体D22 3-乙基氨基-4-甲氧基-苯甲醛
将乙胺鼓泡通过2-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-[1，3]二氧戊环(1.2g，4.63mmol，1.0当量；如WO 01/74775A1，Sanofi-Synthelabo所述制备)的甲苯(6mL)溶液，历时10min。向该溶液中加入叔丁醇钾(0.67g，6.95mmol，1.5当量)，rac-2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘(0.029g，0.046mmol，0.01当量)和三(二亚苄基丙酮)-二钯(0)(0.021g，0.023mmol，0.005当量)，并且将溶液在微波辐照下加热至110℃，历时20min。加入几滴37％HCl溶液，并且将反应混合物再次在微波辐照下加热至100℃，历时5min。蒸发溶剂并且通过用己烷/乙酸乙酯(7:3)洗脱的硅胶柱色谱纯化粗的反应产物，得到0.52g(63％)的标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.24(t，J＝7.1Hz，3H)，3.16(q，J＝7.1Hz，2H)，3.86(s，3H)，4.17(br s，1H)，6.78(d，J＝8.1Hz，1H)，7.01(d，J＝1.9Hz，1H)，7.13(dd，J＝8.1Hz，J＝1.9Hz，1H)，9.75(s，1H)。MS(ISP)179.9[M+H]+。
中间体D23 4-氨基-3，5-二乙氧基-苯甲醛
步骤1(4-氨基-3，5-二乙氧基-苯基)-甲醇 向Ar下、0℃的4-氨基-3，5-二乙氧基-苯甲酸乙酯(2.8g，11.05mmol，1.0当量；如I.Kompis，A.Wick Helv.Chim.Acta 1977，60，3025-3034中所述制备)的二氯甲烷(50mL)溶液中缓慢加入氢化二异丁基铝(27.6mL，27.64mmol，2.5当量；1.0M二氯甲烷溶液)，历时15min，并且在加完后除去冷却浴。在搅拌18h后，通过小心加入饱和酒石酸钠钾溶液(10mL)猝灭过量的氢化物。将固化的混合物用二氯甲烷(5 x 200mL)和THF(2 x 150mL)萃取，将合并的有机相用水(3 x 100mL)洗涤，用MgSO4干燥，通过减压蒸发浓缩，并且将粗制物用硅胶柱色谱纯化，该硅胶柱色谱用庚烷/乙酸乙酯(4:1→1:1)梯度洗脱，得到1.10g(47％)的标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.42(t，J＝7.0Hz，3H)，3.82(br s，2H)，4.05(q，J＝7.0Hz，2H)，4.54(s，2H)，6.50(s，2H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 15.03，64.21，66.00，104.51，125.44，129.89，146.71。MS(ISP)211.9[M+H]+。
步骤2 向(4-氨基-3，5-二乙氧基-苯基)-甲醇(0.79g，3.74mmol，1.0当量)的DMF(20mL)溶液中混入活化的MnO2(1.63g，18.70mmol，5.0当量)。将反应混合物在室温搅拌24h，通过Hyflo Super Cel过滤，用乙酸乙酯(3x50mL)萃取滤液，并且将合并的有机相用MgSO4干燥，得到0.69g(88％)的标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO)δ 1.46(t，J＝7.0Hz，3H)，4.15(q，J＝7.0Hz，2H)，4.50(br s，2H)，7.04(s，2H)，9.70(s，1H)。MS(ISP)210.0[M+H]+。
中间体D24 甲磺酸2-乙氧基-4-甲酰基-苯酯
向在Ar下、0℃的3-乙氧基-4-羟基苯甲醛(3.0g，18.1mmol，1.0当量)和N，N-二甲基氨基吡啶(2.87g，23.5mmol，1.3当量)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入甲磺酰氯(1.68mL，2.48g，21.7mmol，1.2当量)。在将反应混合物搅拌1h后，加入水(100mL)，用二氯甲烷(3 x 50mL)萃取该溶液，并且将合并的有机相用MgSO4干燥。通过减压蒸发除去溶剂，以定量的产率得到标题化合物(4.8g)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.42(t，J＝7.0Hz，3H)，3.19(s，3H)，4.14(q，J＝7.0Hz，2H)，7.41(s，2H)，7.45(s，1H)，9.89(s，1H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 14.53，38.94，64.99，112.20，124.38，125.17，136.01，142.92，151.63，190.65。MS(ISP)245.2[M+H]+。
中间体D25 3-苄氧基-5-乙氧基-苯甲醛[CAS RN 227023-81-6]
按照EP 0921 116 A1(F.Hoffmann-La Roche AG)制备标题化合物。
实施例35至216 按照实施例34/步骤3中描述的合成方法，如表4中所示，由(2-氯-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐(中间体C1)，(2-氯-6-甲基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐(中间体C2)，(2，6-二氯-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐(中间体C3)，4-甲氧基-6-(哌啶-4-基氨基)-嘧啶-2-醇二盐酸盐(中间体C4)，2-氯-6-(哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-甲酸甲酯二盐酸盐(中间体C5)，N-[2-氯-6-(哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-乙酰胺二盐酸盐(中间体C6)，(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐(中间体C7)，(2-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐(中间体C8)，(2-氯-6，7-二氢-5H-环戊二烯并嘧啶-4-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐(中间体C9)，[2，4-二氯-6-(哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-乙酸乙酯二盐酸盐(中间体C10)，哌啶-4-基-(2，5，6-三氯-嘧啶-4-基)-胺二盐酸盐(中间体C11)，(7-氯-喹唑啉-4-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐(中间体C12)，(2-氯-6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐(中间体C13)和哌啶-4-基-(9H-嘌呤-6-基)-胺二盐酸盐(中间体C14)以及相应的苯甲醛中间体，合成更多的嘧啶，喹唑啉和嘌呤衍生物。结果汇总于表4中并且包括实施例35至实施例216。
表4 实施例217 6-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-2，4-二甲酸 向2-氯-6-(哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-甲酸甲酯二盐酸盐(51.6mg，0.15mmol，1.0当量；中间体C5)的乙醇(2mL)溶液中加入4-氯-3-乙氧基-苯甲醛(33.2mg，0.18mmol，1.2当量；中间体D2)，乙酸(27.0mg，0.45mmol，3.0当量)和N-乙基二异丙胺(58.3mg，0.45mmol，3.0当量)，并且将反应混合物在55℃搅拌。1h后，加入溶解在乙醇(0.5mL)中的氰基硼氢化钠(47.1mg，0.75mmol，5.0当量)，并且将混合物在55℃搅拌。8h后，加入10M NaOH溶液(0.75mL)并且在55℃继续加热过夜。在减压下除去溶剂并且通过用乙腈/水梯度洗脱的制备型反相HPLC纯化，得到2.5mg(4％)的标题化合物。MS(ESI)434.4[M+H]+。
实施例A 可以以常规方式制备含有下列成分的薄膜包衣片剂 成分 每片 核 式I化合物 10.0mg 200.0mg 微晶纤维素 23.5mg 43.5mg 含水乳糖 60.0mg 70.0mg 聚乙烯吡咯烷酮K30 12.5mg 15.0mg 淀粉羟乙酸钠 12.5mg 17.0mg 硬脂酸镁 1.5mg 4.5mg (核重) 120.0mg350.0mg 薄膜包衣 羟丙基甲基纤维素 3.5mg 7.0mg 聚乙二醇6000 0.8mg 1.6mg 滑石 1.3mg 2.6mg 氧化铁(黄色) 0.8mg 1.6mg 二氧化钛 0.8mg 1.6mg 筛分活性成分，与微晶纤维素混和，并且将混合物用聚乙烯吡咯烷酮的水溶液制粒。将颗粒与淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁混合并且压制，分别获得120或350mg的核。将所述核用上述薄膜包衣的水溶液/悬浮液包衣。
实施例B 可以以常规方式制备含有下列成分的胶囊 成分 每胶囊 式I化合物 25.0mg 乳糖 150.0mg 玉米淀粉 20.0mg 滑石 5.0mg 筛分各组分并混合和填充到2#胶囊中。
实施例C 注射液可以具有下列组成 式I化合物 3.0mg 明胶 150.0mg 苯酚 4.7mg 碳酸钠获得最终的pH 7 注射液用水加至1.0ml 实施例D 可以以常规方式制备含有下列成分的软明胶胶囊 胶囊内容物 式I化合物5.0mg 黄蜡 8.0mg 氢化大豆油 8.0mg 部分氢化植物油 34.0mg 大豆油 110.0mg 胶囊内容物重量 165.0mg 明胶胶囊 明胶 75.0mg 甘油85％ 32.0mg Karion 838.0mg(干物质) 二氧化钛 0.4mg 氧化铁黄 1.1mg 将活性成分溶解在其它成分的温热熔融体中，将混合物填充到适当尺寸的软明胶胶囊中。按照常用程序处理填充的软明胶胶囊。
实施例E 可以以常规方式制备含有下列成分的小药囊 式I化合物 50.0mg 乳糖，细粉 1015.0mg 微晶纤维素(AVICEL PH 102) 1400.0mg 羧甲基纤维素钠 14.0mg 聚乙烯吡咯烷酮K30 10.0mg 硬脂酸镁10.0mg 调味添加剂 1.0mg 将活性成分与乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合，与聚乙烯吡咯烷酮在水中的混合物一起制粒。将颗粒与硬脂酸镁和调味添加剂混合并装入小药囊。
权利要求
1.式I化合物
其中
A 是-O-或-NH-；
R1 选自氢，C1-7-烷氧基和卤素；
R2 选自C2-7-烷基，C2-7-链烯基，
卤代-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，和苄基；
R3 选自氢，C1-7-烷基，
羟基，C1-7-烷氧基，C2-7-链烯基氧基，
羟基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基，
-O-C3-7-环烷基，
卤素，卤代-C1-7-烷基，
-NR6R7，其中R6和R7彼此独立地为氢或C1-7-烷基，
-O-SO2-R8，其中R8是C1-7-烷基，
和吡咯基；
R4选自氢，羟基，C1-7-烷氧基，氨基，硝基，羟基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基，和-O-苄基；
或者R3和R4相互结合以与它们连接的碳原子一起形成环，并且R3和R4一起为-O-C(CH3)2-CH＝CH-；
R5 选自氢，卤素和C1-7-烷氧基；
G 选自下列基团
其中
R9 选自氢，C1-7-烷基，
卤素，卤代-C1-7-烷基，
氨基，苯基，
-OR17，其中R17是氢或C1-7-烷基，和
-C(O)-OR18，其中R18是氢或C1-7-烷基；
R10选自氢，C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，
卤素，卤代-C1-7-烷基，
-C(O)-OR19，其中R19是氢或C1-7-烷基，和
-NR20R21，其中R20是氢或C1-7-烷基并且R21选自氢，C1-7-烷基和C1-7-烷基羰基，
或者，其中R20和R21与它们连接的氮原子一起形成3-、4-、5-、6-或7-元杂环；
R11选自氢，C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，
卤素，卤代-C1-7-烷基，氨基，
-(CH2)m-C(O)-OR22，其中m是0或1并且R22是氢或C1-7-烷基，苯基氧基，其中苯基是未取代的或被选自C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、卤素和卤代-C1-7-烷基的1至3个基团取代，和
-(CH2)n-苯基，其中n是0或1，并且苯基是未取代的或被选自C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、卤素和卤代-C1-7-烷基的1至3个基团取代；
R12选自氢，C1-7-烷基，
卤素，卤代-C1-7-烷基，
氨基，苯基，
-OR23，其中R23是氢或C1-7-烷基，和
-C(O)-OR24，其中R24是氢或C1-7-烷基；
R13、R14、R15和R16彼此独立地选自氢，C1-7-烷基，卤素，羟基，和C1-7-烷氧基；
及其药用盐。
2.根据权利要求1的式I化合物，其中A是O。
3.根据权利要求1或权利要求2的式I化合物，其中R1是氢或卤素。
4.根据权利要求1至3中任何一项的式I化合物，其中R2选自C2-7-烷基，C2-7-链烯基，卤代-C1-7-烷基和C1-7-烷氧基-C1-7-烷基。
5.根据权利要求1至4中任何一项的式I化合物，其中R2选自乙基，丙基，异丙基，烯丙基，2-氟乙基，2，2，2-三氟乙基，丁基和异丁基。
6.根据权利要求1至5中任何一项的式I化合物，其中R3选自氢，C1-7-烷基，羟基，C1-7-烷氧基，卤素，-NR6R7，其中R6和R7彼此独立地为氢或C1-7-烷基，-O-SO2-R8，其中R8是C1-7-烷基，和吡咯基。
7.根据权利要求1至6中任何一项的式I化合物，其中R3是氢或卤素。
8.根据权利要求1至7中任何一项的式I化合物，其中R3是卤素。
9.根据权利要求1至8中任何一项的式I化合物，其中R4选自氢，羟基，C1-7-烷氧基，硝基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基，和-O-苄基。
10.根据权利要求1至5中任何一项的式I化合物，其中R3和R4相互结合以与它们连接的碳原子一起形成环并且R3和R4一起为-O-C(CH3)2-CH＝CH-。
11.根据权利要求1至10中任何一项的式I化合物，其中R5是氢或卤素。
12.根据权利要求1至11中任何一项的式I化合物，其中G是
并且其中
R9 选自氢，C1-7-烷基，
卤素，卤代-C1-7-烷基，
氨基，苯基，
-OR17，其中R17是氢或C1-7-烷基，和
-C(O)-OR18，其中R18是氢或C1-7-烷基；
R10 选自氢，C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，
卤素，卤代-C1-7-烷基，
-C(O)-OR19，其中R19是氢或C1-7-烷基，和
-NR20R21，其中R20是氢或C1-7-烷基并且R21选自氢，C1-7-烷基和C1-7-烷基羰基，
或者其中R20和R21与它们连接的氮原子一起形成3-、4-、5-、6-或7-元杂环；
R11选自氢，C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，
卤素，卤代-C1-7-烷基，氨基，
-(CH2)m-C(O)-OR22，其中m是0或1并且R22是氢或C1-7-烷基，苯基氧基，其中苯基是未取代的或被选自C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、卤素和卤代-C1-7-烷基的1至3个基团取代，和
-(CH2)n-苯基，其中n是0或1，并且苯基是未取代的或被选自C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、卤素和卤代-C1-7-烷基的1至3个基团取代。
13.根据权利要求1至12中任何一项的式I化合物，其中
R9 是氢或卤素；
R10 选自氢，C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，
卤素和-C(O)-OR19，其中R19是氢或C1-7-烷基；
R11选自氢，C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，
卤素和苯基氧基，其中苯基是未取代的或被选自C1-7-烷基和C1-7-烷氧基的1至3个基团取代。
14.根据权利要求1至11中任何一项的式I化合物，其中G是
并且其中
R12 选自氢，C1-7-烷基，
卤素，卤代-C1-7-烷基，
氨基，苯基，
-OR23，其中R23是氢或C1-7-烷基，和
-C(O)-OR24，其中R24是氢或C1-7-烷基；
R13、R14、R15和R16彼此独立地选自氢，C1-7-烷基，卤素，羟基，和C1-7-烷氧基。
15.根据权利要求1至11或14中任何一项的式I化合物，其中R12是卤素。
16.根据权利要求1至11中任何一项的式I化合物，其中G选自
和
并且其中
R12 选自氢，C1-7-烷基，
卤素，卤代-C1-7-烷基，
氨基，苯基，
-OR23，其中R23是氢或C1-7-烷基，和
-C(O)-OR24，其中R24是氢或C1-7-烷基。
17.根据权利要求16的式I化合物，其中R12是卤素。
18.根据权利要求1的式I化合物，其选自
[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-氯-嘧啶-4-基)-胺，
[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(7-氯-喹唑啉-4-基)-胺，
(6-氯-5-邻-甲苯氧基-嘧啶-4-基)-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺，
[6-氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺，
(2-氯-嘧啶-4-基)-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺，
[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-氯-6-甲基-嘧啶-4-基)-胺，
(2-氯-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺，
[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2，6-二氯-嘧啶-4-基)-胺，
2-氯-6-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-4-甲酸甲酯，
[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-胺，
(2-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基)-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺，
[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基)-胺，
(2-氯-6，7-二氢-5H-环戊二烯并嘧啶-4-基)-[1-(3，5-二乙氧基4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-胺，
(7-氯-喹唑啉-4-基)-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺，
及其药用盐。
19.一种用于制备根据权利要求1至18中任何一项的化合物的方法，该方法包括
a)将通式II的化合物
G-X II
其中G如权利要求1中所定义并且X是卤素，
与式III化合物
其中A和R1至R5如权利要求1中所定义，
进行反应，以获得式I化合物，
并且，如果需要，将式I化合物转化成药用盐；或者，备选地，
b)通过采用还原剂，使通式IV化合物
其中G如权利要求1中所定义，
与式V的醛反应，
其中A和R1至R5如权利要求1中所定义，
得到式I化合物，
并且，如果需要，将式I化合物转化成药用盐。
20.通过权利要求19的方法制备的根据权利要求1至18中任何一项的式I化合物。
21.药物组合物，其包含根据权利要求1至18中任何一项的式I化合物以及药用载体和/或辅剂。
22.根据权利要求21的组合物，其用于治疗和/或预防与SST受体亚型5调节有关的疾病。
23.用作治疗活性物质的根据权利要求1至18中任何一项的式I化合物。
24.根据权利要求1至18中任何一项的式I化合物，其用作治疗和/或预防与SST受体亚型5调节有关的疾病的治疗活性物质。
25.一种治疗和/或预防与SST受体亚型5调节有关的疾病的方法，该方法包括对人或动物施用治疗有效量的根据权利要求1至18中任何一项的式I化合物。
26.根据权利要求1至18中任何一项的式I化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗和/或预防与SST受体亚型5调节有关的疾病。
27.根据权利要求26的应用，用于治疗和/或预防糖尿病，特别是II型糖尿病，空腹血糖受损，糖耐量减低，微-和大脉管糖尿病并发症，移植后I型糖尿病，妊娠性糖尿病，肥胖，炎性肠病如局限性回肠炎或溃疡性结肠炎，吸收不良，自身免疫性疾病如类风湿性关节炎，骨关节炎，牛皮癣和其它皮肤疾病，以及免疫缺陷。
28.根据权利要求26的应用，用于治疗和/或预防糖尿病，特别是II型糖尿病，空腹血糖受损和糖耐量减低。
29.基本上如上所述的新化合物，工艺和方法以及这些化合物的应用。
全文摘要
本发明涉及式I化合物及其药用盐，其中A、R1至R5和G如说明书和权利要求书中所定义。本发明还涉及含有这些化合物的药物组合物，它们的制备方法以及它们用于治疗和/或预防与SST受体亚型5调节有关的疾病的用途。
文档编号C07D401/12GK101479257SQ200780024121
公开日2009年7月8日 申请日期2007年6月22日 优先权日2006年6月29日
发明者安德烈亚斯·D·克里斯特, 赖纳·E·马丁 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司