专利名称：用于治疗耳鸣中认知损害的1-氨基-烷基环己烷衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及对与耳鸣有关的认知损害个体的治疗，其包含对所述个体施用有效量 的1-氨基-烷基环己烷衍生物。
背景技术：
本发明涉及对与耳鸣有关的认知损害患者的治疗方法。耳鸣(Tinnitus)通常被称为“耳中鸣响”-在无外源性声信号的情况下产生的声 音感觉。耳鸣被定义为"无任何相应机械、震动性活动的情况下，在耳蜗内仅仅由神经系统 内的活动产生的声音感觉，即像听觉幻象感觉一样的耳鸣”(Jastreboff等人，J Am Acad Audiol 2000 ； 11 (3) :162-177)。人们对主观性耳鸣的病理生理学缺乏了解，耳鸣明确的发病机制也未被确定。许 多环境和物质诱发的因素可引起耳鸣。在这些因素中，最经常被提到的因素是急性声创伤、 职业性噪声、和娱乐音乐。通常，耳鸣似乎是听觉通路中神经元功能障碍的结果。该功能障 碍被较高级的听觉中枢错误地感觉成声音，其会导致听觉神经系统内功能的改变。皮质结 构不适应的功能改变可能会导致兴奋性和抑制性神经传递间平衡的改变，并可能会导致更 严重的耳鸣。在所有情况下，听觉通路和听觉皮质的潜在的功能失常与前额皮质和边缘系 统的活动有关。多数情况下(95% )，感觉性耳鸣在本质上是完全主观性的，例如没有声信号的物 理源可被确定，因此不能在外部被听到。进行身体检查以排除客观性耳鸣(例如患者的声 音感觉是由真正的声波源所引起的，例如来自血管中的湍流的声音到达耳蜗)。根据耳鸣的 持续时间和耳鸣表达的程度(例如耳鸣的严重性或烦扰)可将耳鸣进行分类(McCombe等 人，Clin Otolaryngol 2001 ；26 (5) :388-393 禾口 Davis 等人，Epidemiology of Tinnitus. In :Tyler R,编辑· Tinnitus Handbook. San Diego :Singular Publishing Group ；2000. p. 1-23)。就耳鸣的影响而言，耳鸣会严重困扰患者，并伴有社会和心理并发症。耳鸣患者常常抱怨认知障碍，其中公布的普遍度在最多90%的范围内(Hallam φ 人，Int J Audiol. 2004 Apr ；43 (4) :218-26 ；Rossiter et al. , Speech Lang Hear Res.2006 Feb ；49(1) :150-60 ；Andersson φ A, Acta Otolaryngol Suppl. 2006Dec ； (556) :39-43)。据报道，认知功能，例如集中度、注意力、工作记忆和事件记忆(Rossiter等 人，Speech Lang Hear Res. 2006 Feb ；49(1) :150-60)在耳鸣患者中受影响。在严重的情 形下，耳鸣可与注意资源的一般消耗有关，且患者报道了他们较大严重程度的耳鸣。相反， 许多耳鸣患者报道减少的耳鸣严重程度，若认知功能，例如集中度和/或注意力得到改进 的话(Zenner, Otolaryngol Pol. 2006 ；60 (4) :485-9)。这些发现强调治疗与耳鸣有关的认知损害的重要性。迄今为止，得不到具体的治 疗方法来治疗耳鸣中的认知障碍。对于一些患者来说，诸如声音发生器或掩盖装置之类的 装置可提供耳鸣一定的减轻和认知的轻微改进。诸如安眠药、抗焦虑药、抗抑郁剂有时用于 治疗耳鸣和与耳鸣有关的症状；然而，许多这些物质，例如抗焦虑药中的苯并二氮卓族可恶 化耳鸣中的认知障碍。没有治疗方法被证明用于治疗耳鸣患者的耳鸣和认知损害二者。因
3此，需要一种药物产品，它有效地治疗与耳鸣有关的认知损害。已发现1-氨基-烷基环己烷类化合物，如neramexane (也被称作1_氨基_1，3， 3，5，5_五甲基环己烷)可用于治疗各种疾病，特别是神经学上的疾病(包括阿尔茨海默病 和神经性疼痛)。例如在U. S.专利No. 6，034，134和No. 6，071，966中详细地公开了 1_氨 基-烷基环己烷类化合物如neramexane，该专利的主题再次通过此刻引入。认为1_氨 基烷基环己烷类化合物如neramexane的治疗作用与抑制神经细胞的N-甲基-D-天冬氨 酸(NMDA)受体上的过多的谷氨酸盐的作用有关，由于这个原因，所以可将该化合物列为η NMDA拮抗剂、或NMDA受体拮抗剂的范畴。还已经披露Neramexane显示出对α 9/α 10烟碱 受体拮抗剂的活性(Plazas 等人，Eur J Pharmacol. ,2007 Jul 2 ；566 (1-3) :11-19)。US专利No. 6，034，134公开了由于其NMDA受体拮抗剂活性，1_氨基-烷基环己烷 类化合物可被用于治疗耳鸣。发明人已发现，1-氨基-烷基环己烷类，如neramexane有效地治疗与耳鸣有关的 认知损害。发明概述本发明涉及治疗或预防对此有需要的受试者的与耳鸣有关的认知损害的方法，该 方法包括施用给个体有效量的1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如，neramexane或其可药 用盐，例如neramexane甲磺酸盐)。本发明进一步的方面涉及治疗或预防对此有需要的受试者的与耳鸣有关的认 知损害的方法，该方法包括施用给个体有效量的1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如， neramexane或其可药用盐，例如neramexane甲磺酸盐)，其中1_氨基-烷基环己烷衍生物 (例如，neramexane或其可药用盐，例如neramexane甲磺酸盐)的施用范围为约5mg-约 150mg/天，其中包括约5mg-约IOOmg/天，和约5mg-约75mg/天，或其中以约50mg/天 或约75mg/天施用1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如，neramexane或其可药用盐，例如 neramexane甲石黄酸盐)。本发明进一步的方面涉及这种方法，其中1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如， neramexane或其可药用盐，例如neramexane甲磺酸盐)每日给药一次，每日两次(b. i. d)，
或者每日三次。本发明进一步的方面涉及这种方法，其中1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如， neramexane或其可药用盐，例如neramexane甲磺酸盐)每日给药两次(b. i. d)。本发明进一步的方面涉及这种方法，其中1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如， neramexane或其可药用盐，例如neramexane甲磺酸盐)在立即释放制剂中施用。本发明进一步的方面涉及这种方法，其中1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如， neramexane或其可药用盐，例如neramexane甲磺酸盐)在改良释放制剂中施用。本发明进一步的方面涉及治疗或预防对此有需要的受试者的与耳鸣有关的认 知损害的方法，该方法包括施用给个体有效量的1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如， neramexane或其可药用盐，例如neramexane甲磺酸盐)，和额外的药物试剂，所述药物试剂 显示出有效地治疗或预防认知损害。本发明进一步的方面涉及治疗或预防对此有需要的受试者的与耳鸣有关的认 知损害的方法，该方法包括施用给个体有效量的1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如，neramexane或其可药用盐，例如neramexane甲磺酸盐)，和额外的药物试剂，所述药物试剂 选自烟碱性乙酰胆碱受体调节剂(modulator)和含有α-5子单元的GABA-A受体的调节 剂。本发明进一步的方面涉及这种方法，其中联合施用1-氨基-烷基环己烷衍生物 (例如，neramexane或其可药用盐，例如neramexane甲磺酸盐)和额外的药物试剂(例如, 烟碱性乙酰胆碱受体调节剂，或含有α "5子单元的GABA-A受体的调节剂)。本发明进一步的方面涉及这种方法，其中在单一制剂内施用1-氨基-烷基环己烷 衍生物(例如，neramexane或其可药用盐，例如neramexane甲磺酸盐)和额外的药物试剂 (例如，烟碱性乙酰胆碱受体调节剂，或含有α "5子单元的GABA-A受体的调节剂)。本发明进一步的方面涉及治疗或预防对此有需要的受试者的与耳鸣有关的认 知损害的方法，该方法包括施用给个体有效量的ι-氨基-烷基环己烷衍生物(例如， neramexane或其可药用盐，例如neramexane甲磺酸盐)，其中在提供快速且安全实现有效 剂量的逐步增量方案中，施用1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如，neramexane或其可药用 盐，例如neramexane甲磺酸盐)。本发明进一步的方面涉及这种逐步增量方案，其中根据下述时间表施用1-氨 基-烷基环己烷衍生物(例如，neramexane或其可药用盐，例如neramexane甲磺酸盐)第 一周25mg/天的剂量每日一次，第二周50mg/天的剂量每日一次，和任选地第三周75mg/天 的剂量每日一次。本发明进一步的方面涉及这种逐步增量方案，该逐步增量方案包含在四周的时间 内向上逐步增加neramexane或其可药用盐，以达到每天50mg的有效剂量。本发明进一步的方面涉及这种逐步增量方案，其中根据下述时间表施用 neramexane或其可药用盐第一周12. 5mg/天的剂量每日一次，第二周每日两次，其中每一 剂量为12. 5mg，第三周每日两次，其中一个剂量为12. 5mg，和另一剂量为25mg，和第四周每 日两次，其中每一剂量为25mg。本发明进一步的方面涉及这种逐步增量方案，该逐步增量方案包含在五周的时间 内向上逐步增加neramexane或其可药用盐，以达到每天50mg的有效剂量。本发明进一步的方面涉及这种逐步增量方案，其中根据下述时间表施用 neramexane或其可药用盐第一周12. 5mg/天的剂量每日一次，第二周每日两次，其中每一 剂量为12. 5mg，第三周每日两次，其中一个剂量为12. 5mg，和另一剂量为25mg，和第四周每 日两次，其中每一剂量为25mg，和第五周每日两次，其中每一剂量为37. 5mg。本发明进一步的方面涉及用于治疗或预防与耳鸣有关的认知损害的1-氨基-烷 基环己烷衍生物(例如，neramexane或其可药用盐，例如neramexane甲磺酸盐)。本发明进一步的方面涉及1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如，neramexane或其 可药用盐，例如neramexane甲磺酸盐)用于制备治疗或预防与耳鸣有关的认知损害的药物 的用途。本发明进一步的方面涉及以上定义的衍生物或用途，其中以约5mg_约150mg/天 的范围施用neramexane甲磺酸盐，或者以约5mg-约IOOmg/天的范围施用neramexane甲 磺酸盐，或者以约5mg-约75mg/天的范围施用neramexane甲磺酸盐，或者其中以约50mg/ 天施用neramexane甲磺酸盐，或者其中以约75mg/天施用neramexane甲磺酸盐。
本发明进一步的方面涉及以上定义的衍生物或用途，其中每日一次，每日两次 (b. i. d)，或者每日三次施用neramexane或其可药用盐。本发明进一步的方面涉及以上定义的衍生物或用途，其中在立即释放制剂或改良 释放制剂中施用neramexane或其可药用盐。本发明进一步的方面涉及以上定义的衍生物或用途，其中施用额外的药物试剂， 所述药物试剂显示出有效地治疗或预防认知损害。本发明进一步的方面涉及以上定义的衍生物或用途，其中施用选自下述中的额外 的药物试剂烟碱性乙酰胆碱受体调节剂(modulator)和含有α -5子单元的GABA-A受体 的调节剂。本发明进一步的方面涉及以上定义的衍生物或用途，其中联合施用1-氨基-烷基 环己烷衍生物(例如，neramexane或其可药用盐，例如neramexane甲磺酸盐)和额外的药 物试剂(例如，烟碱性乙酰胆碱受体调节剂，或含有α "5子单元的GABA-A受体的调节剂)。本发明进一步的方面涉及以上定义的衍生物或用途，其中在单一制剂内施用 1-氨基_烷基环己烷衍生物(例如，neramexane或其可药用盐，例如neramexane甲磺酸 盐)和额外的药物试剂(例如，烟碱性乙酰胆碱受体调节剂，或含有α-5子单元的GABA-A 受体的调节剂)。本发明进一步的方面涉及用于治疗或预防与耳鸣有关的认知损害的药物组合物， 该组合物包括治疗有效量的1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如，neramexane或其可药用 盐，例如neramexane甲磺酸盐)和任选地至少一种可药用载体或赋形剂。本发明进一步的方面涉及用于治疗或预防与耳鸣有关的认知损害的药物组合物， 该组合物在立即或改良释放制剂内包括治疗有效量的ι-氨基-烷基环己烷衍生物(例如， neramexane或其可药用的盐，例如neramexane甲磺酸盐)。本发明进一步的方面涉及治疗或预防对此有需要的受试者的与耳鸣有关的认知 损害的方法，该方法包括施用给个体1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如，neramexane或其 可药用的盐，例如neramexane甲磺酸盐)，和至少一种额外的药物试剂，所述药物试剂显示 出有效地治疗认知损害。本发明进一步的方面涉及治疗或预防对此有需要的受试者的与耳鸣有关的认知 损害的方法，该方法包括施用给个体1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如，neramexane或其 可药用的盐，例如neramexane甲磺酸盐)，和至少一种额外的药物试剂，所述药物试剂选自 烟碱性乙酰胆碱受体调节剂，和含有α "5子单元的GABA-A受体的调节剂。本发明进一步的方面涉及药物组合物，所述药物组合物包括与至少一种额外的药 物试剂和任选地至少一种可药用的载体或赋形剂结合的治疗有效量的ι-氨基-烷基环己 烷衍生物(例如，neramexane或其可药用盐，例如neramexane甲磺酸盐)，所述药物试剂显 示出有效地治疗认知损害。本发明进一步的方面涉及药物组合物，所述药物组合物包括与至少一种额外的药 物试剂结合的治疗有效量的1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如，neramexane或其可药用 盐，例如neramexane甲磺酸盐)，所述药物试剂选自烟碱性乙酰胆碱受体调节剂，或含有 α -5子单元的GABA-A受体的调节剂。发明详述
本文所用术语“耳鸣”包括所有表现的主观和客观性耳鸣和急性、亚急性和慢性形 式(的耳鸣)。本文所用术语认知损害包括认知或认知功能的主要和/或次要的障碍。本文所用术语认知或认知功能描述认知的作用或过程，其中包括意识，和判断，且 包括集中度、集中的注意力、学习和/或记忆。术语认知功能还包括注意力、工作记忆和事 件记忆。认知是指高水平的脑功能范围，其中包括学习和记忆信息的能力；视需要，认知、计 划和问题解决、集中、维护和转移注意力的能力；理解和使用语言的能力；精确地感觉环境 和进行计算的能力。本文所用术语“受试者”包括哺乳动物，其中包括动物和人类。术语1-氨基-烷基环己烷衍生物在本文被用来描述1-氨基-烷基环己烷化合物 或从1-氨基-烷基环己烷衍生的化合物，例如1-氨基-烷基环己烷的可药用盐。本发明所述的1-氨基-烷基环己烷衍生物可用通式(I)来表示
权利要求
1.用于治疗或预防与耳鸣有关的认知损害的1-氨基-烷基环己烷衍生物。
2.1-氨基-烷基环己烷衍生物用于制备治疗或预防与耳鸣有关的认知损害的药物的 用途。
3.权利要求1或2的衍生物/用途，其中1-氨基-烷基环己烷衍生物是neramexane 或其可药用盐。
4.权利要求3的衍生物/用途，其中1-氨基-烷基环己烷衍生物是neramexane甲磺 酸盐。
5.权利要求4的衍生物/用途，其中neramexane甲磺酸盐的施用范围为约5mg-约 150mg/天，或者neramexane甲磺酸盐的施用范围为约5mg-约IOOmg/天，或者neramexane 甲磺酸盐的施用范围为约5mg-约75mg/天，或者其中以约50mg/天施用neramexane甲磺 酸盐，或者其中以约75mg/天施用neramexane甲磺酸盐。
6.权利要求3-5任何一项的衍生物/用途，其中neramexane或其可药用盐每日给药一 次，每日给药两次(b. i.d)，或者每日给药三次。
7.权利要求6的衍生物/用途，其中neramexane或其可药用盐每日给药两次。
8.权利要求3-7任何一项的衍生物/用途，其中在立即释放制剂或改良释放制剂中施 用neramexane或其可药用盐。
9.前述任何一项权利要求的衍生物/用途，其中施用额外的药物试剂，所述药物试剂 显示出有效地治疗或预防认知损害。
10.权利要求1-8任何一项的衍生物/用途，其中施用选自烟碱性乙酰胆碱受体调节剂 和含有α -5子单元的GABA-A受体的调节剂的额外的药物试剂。
11.权利要求9或10的衍生物/用途，其中1-氨基-烷基环己烷衍生物是neramexane 或其可药用盐。
12.权利要求11的衍生物/用途，其中联合施用neramexane或其可药用盐和额外的药 物试剂。
13.权利要求12的衍生物/用途，其中在单一制剂内施用neramexane或其可药用盐和 额外的药物试剂。
14.一种药物组合物，它包括治疗有效量的1-氨基-烷基环己烷衍生物，或其可药用 盐，并结合显示出有效地治疗或预防认知损害的额外的药物试剂，和任选地至少一种可药 用载体或赋形剂。
15.一种药物组合物，它包括治疗有效量的选自neramexane和其可药用盐中的1_氨 基-烷基环己烷衍生物，和选自烟碱性乙酰胆碱受体调节剂和含有α "5子单元的GABA-A 受体的调节剂的额外的药物试剂。
全文摘要
本发明涉及治疗与耳鸣有关的认知损害的个体的方法，该方法包括施用给个体有效量的1-氨基-烷基环己烷衍生物。
文档编号A61P25/28GK102123703SQ200980131298
公开日2011年7月13日 申请日期2009年9月2日 优先权日2008年9月10日
发明者B·艾勒斯伦兹, H·克鲁格, M·阿尔特豪斯, R·高尔特尔梅耶, T·罗森伯格 申请人:莫茨药物股份两合公司