专利名称：二氮杂咔唑和使用方法
技术领域：
本发明涉及1，7- 二氮杂咔唑化合物，所述化合物可用作激酶抑制剂，更具体地可 用作检测点激酶IOieckpoint kinase l,chkl)的抑制剂，并因此可用作癌症治疗剂。本发 明还涉及组合物，更具体地涉及含有这些化合物的药物组合物，以及涉及使用所述化合物 或组合物治疗各种形式的癌症和过度增殖性疾病(hyperproliferative disorders)的方 法，以及涉及使用所述化合物用于体外(in vitro)、原位(in situ)和体内(in vivo)诊断 或治疗哺乳动物细胞或相关病理状态(pathological condition)的方法。
背景技术：
个体细胞通过制备它们染色体的精确副本，然后将其分离成单独的细胞来复制。 这种DNA复制、染色体分离和分裂的周期由细胞内维持所述步骤的顺序以及确保各步骤精 确进行的机制调节。牵涉在这些过程中的是细胞周期检测点(Hartwell et al. ,Science, Nov. 3，1989，246 (4930) :629_34)，其中细胞可停滞，以确保在继续通过所述周期进入有丝 分裂之前，DNA修复机制有时间运行。在细胞周期中有两个检测点，即由p53调节的G1/S检 测点和由丝氨酸/苏氨酸激酶检测点激酶1 (chkl)监测的G2/M检测点。chkl和chk2为应答遗传毒性刺激时而被活化的、结构上不相关但功能上重 叠的丝氨酸 / 苏氨酸激酶(在 Bartek et al. , Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2001，vol. 2， pp. 877-886中综述)。chkl和chk2中继来自ATM和ATR的检测点信号，所述信号使它们磷 酸化和活化。chk2是在整个细胞周期中被表达的稳定蛋白，其主要由ATM应答双链DNA断裂 (DSBs)时而被活化。不同的是，chkl蛋白的表达大部分受限于S和G2期。在应答DNA损 伤时，ChKl被ATM/ATR磷酸化和活化，导致细胞周期停滞在S和G2/M期，从而允许DNA损伤 修复(在 Cancer Cell, Bartek and Lukas, Volume 3, Issue 5, May 2003, Pages 421-429 中综述)。已经证明，对chkl的抑制取消了细胞周期停滞，导致了在DNA被一定范围的化疗 损伤之后肿瘤细胞死亡增强。缺少完整Gl检测点的细胞特别依赖于S和G2/M检测点，并 因此预期其在chkl抑制剂存在下对化疗治疗更敏感，而预测具有功能性Gl检测点的正常 细胞经历更少细胞死亡。
发明内容
本发明涉及具有激酶抑制活性，更具体地具有chkl抑制活性的式(I)、(I-a)和/ 或(I-b)的1，7-二氮杂咔唑(和/或其溶剂化物、水合物和/或盐)。本发明化合物也可 用作糖原合酶激酶-3(GSK-3)、KDR激酶和FMS-样酪氨酸激酶3(FLT3)的抑制剂。因此，本 发明化合物及其组合物可用于治疗过度增殖性疾病例如癌症。
权利要求
1.式(I)、(I-a)或(I-b)化合物或其溶剂化物、水合物或盐
2.权利要求1的化合物，其中X为CR2。
3.权利要求2的化合物，其中R2为H。
4.权利要求2或3的化合物，其中Y为CR4。
5.权利要求4的化合物，其中R4为H。
6.权利要求4或5的化合物，其中Z为CR8。
7.权利要求6的化合物，其中R8为H。
8.权利要求6或7的化合物，其中R3为Br。
9.权利要求6或7的化合物，其中R3为H。
10.权利要求6或7的化合物，其中R3为R9。
11.权利要求10的化合物，其中R9为C1-C6烷基、C2-C3炔基、C6芳基或具有1至2个选自 N、0和S的环原子的5-6元单环杂芳基或具有1至2个选自N、0和S的环原子的8_10_元 二环杂芳基；并且其中R9的每个成员独立地取代有一至两个R1Q。
12.权利要求11的化合物，其中R9为异丙基、丙炔基、苯基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、吡 啶基、咪唑基、嘧啶基、苯并噻吩基、噻唑基、四氢噻吩并吡啶基、四氢噻唑并吡啶基、异噻唑 基、四氢吡啶基、四氢异喹啉基、三唑基、二氢苯并二氧杂环己烯基、二氢吲哚基、噁唑基或 四氢苯并噻吩基，其中R9的每个成员独立地取代有一至两个Rltl基团。
13.权利要求12 的化合物，其中 Rici 为卤素、R11、-OR11、CN、-CF3> -OCF3> -NR12C( = 0) R11、-NR12S(O)qRn, -SR11, -NR11R12, -C( = 0)NR"R12、氧代、-S(O)iR1^ -S(O)2NR11R12 或 _C(=0) OR11，其中R11和R12任选与它们所连接的N原子一起形成具有额外0-2个选自0、S和N的 杂原子的4-7元环，所述环任选取代有一至四个R13基团。
14.权利要求12的化合物，其中Rki为R11。
15.权利要求12的化合物，其中R11为C1-C6烷基或具有1至2个选自N和0的杂原子 的4-6元单环杂环基或具有1至2个选自N和0的杂原子的8-10元二环杂环基，其中所述 烷基和杂环基任选取代有一至四个R13基团，其中两个成对的R13基团任选与它们所连接的 原子一起形成具有0-2个选自0、S和N的杂原子的六元环，所述环任选取代有一至四个R18基团。
16.权利要求15的化合物，其中R11为C1-C6烷基，其中烷基任选取代有一至两个R13 基团，并且其中每个 R13 独立地为卤素、CN、CF3> -OCF3、氧代、-(CR14R15)nC(O) OR16、-(CR14R15) nC (0) NR16R17、- (CR14R15) nNR16R17、- (CR14R15) n0R16、- (CR14R15) nNR16C (0) R17、- (CR14R15) nS (0) 2NR16R17 或 R"5。
17.权利要求15的化合物，其中R11为具有1至2个选自N和0的杂原子的4_6元 单环杂环基或具有1至2个选自N和0的杂原子的8-10元二环杂环基，其中所述烷基和 杂环基任选取代有一至两个R13基团，并且其中每个R13独立地为卤素、CN、CF3、-00&、氧 代、-(CR14R15)nC (0) OR16、- (CR14R15)nC (0)NR16R17、-(CR14R15)nNR16R17、-(CR14R15)n0R16、-(CR14R15) nNR16C(0) R17、-(CR14R15)nS (O)2NR16R17 或 R16。
18.权利要求12的化合物，其中Rki为-OR11。
19.权利要求18的化合物，其中R11为H、C1-C4烷基或具有1至2个氮原子的4_6 元单环杂环基或具有1至2个氮原子的8-10元二环杂环基，其中所述烷基或杂环基任 选取代有一至两个R13基团，其中每个R13独立地为卤素、CN、CF3、-OCF3、氧代、-(CR14R15) nC(0)0R16、-(CR14R15)nC(O)NR16R17, -(CR14R15)nNR16R17, -(CR14R15)nOR16, -(CR14R15)nNR16C(O) R17、-(CR14R15)nS(O)2NR16R17 或 R16。
20.权利要求8-19中任一项的化合物，其中R5为H。
21.权利要求8-19 中任一项的化合物，其中 R5 为-(CR14R15)nC(0)NR"R12、-(CR14R15) nNR12C(0)R"、-(CR14R15)nNR11R12, -(CR14R15)nOR11, C「C6 烷基或具有 1 至 2 个氮原子的 4-6 元 单环杂环基或具有1至2个氮原子的7-10元二环杂环基，其中所述烷基或杂环基任选取代 有一至两个R13基团；其中R14和R15为H ;n为0-2 ；每个R11独立地为^C1-C4烷基或具有1 至2个氮原子的5-6元单环杂环基，其中所述烷基或杂环基任选取代有一至两个R13基团； 并且R13为OH、0 (C1-C3烷基)或C1-C3烷基。
22.权利要求20或21的化合物，其中R6为CN、卤素、-C(O) NR11R12,-OR11,-NR11R12,-NR12C(0) R11,C1-C3 烷基、C3-C6 环烷基、具有 1 至 2 个杂原子的 5-6 元 杂环基、C6芳基或具有1至2个杂原子的5-6元杂芳基；其中所述烷基取代有一至两个非H 的R13基团；并且所述环烷基、芳基、杂环基或杂芳基任选被一至两个R13基团取代；其中所 述杂原子选自N、0和S ；其中每个R12为H或C1-C3烷基，并且每个R11独立地为H或任选被 一至两个R13基团取代的C1-C3烷基。
23.权利要求22的化合物，其中R6为CN。
24.权利要求22的化合物，其中R7为H或任选取代有一至三个卤素基团或OH的C1-C4焼基。
25.实施例1-403的标题化合物。
26.药物组合物，其包含权利要求1-25中任一项的化合物和可药用载体。
27.权利要求沈的药物组合物，其还包含另一种化疗药物。
28.权利要求27的药物组合物，其中所述另一种化疗药物为DNA损伤剂。
29.抑制哺乳动物异常细胞生长或治疗过度增殖性疾病的方法，所述方法包括向所述 哺乳动物给予治疗有效量的权利要求26-28中任一项的药物组合物。
30.治疗哺乳动物癌症的方法，包括向所述哺乳动物给予治疗有效量的权利要求 26-28中任一项的药物组合物。
31.权利要求30的方法，其中所述癌症选自乳腺癌、结肠直肠癌、卵巢癌、非小细胞肺 癌、恶性脑肿瘤、肉瘤、黑色素瘤、淋巴瘤、骨髓瘤和白血病。
32.权利要求四-31中任一项的方法，其中将所述另一种化疗药物依次或连续给予所 述哺乳动物。
全文摘要
本发明涉及式(I)、(I-a)和(I-b)的1，7-二氮杂咔唑化合物，所述化合物用作激酶抑制剂，更具体地用作检测点激酶1(chk1)的抑制剂，因此用作癌症治疗剂。本发明还涉及组合物，更具体地涉及含有这些化合物的药物组合物和用其治疗各种形式的癌症和过度增殖性疾病的方法，以及涉及使用所述化合物体外、原位和体内诊断或治疗哺乳动物细胞或相关病理状态的方法。
文档编号A61P35/00GK102119163SQ200980131307
公开日2011年7月6日 申请日期2009年6月10日 优先权日2008年6月11日
发明者伊曼纽拉·甘西亚, 刘易斯·J·加扎德, 卡伦·威廉斯, 卡勒姆·麦克劳德, 塞缪尔·S·金茨, 查尔斯·埃尔伍德, 约瑟夫·P·利西卡托斯, 西蒙·C·古达克里, 陈慧芬, 黑兹尔·J·戴克 申请人:健泰科生物技术公司