在口腔中快速崩解的片剂和制备其的方法

专利名称：：在口腔中快速崩解的片剂和制备其的方法
技术领域：
：本发明涉及含有高浓度的活性成分并且具有良好口腔崩解性和操作上的足够强度的口腔崩解片，和其的制备方法。
背景技术：
：尽管各种口腔崩解片和其的制备方法是已知的，但难以同时实现良好的崩解性和片剂强度，因为这两种性能是冲突的。此外近年来，所需要的片剂强度水平变高，因为片剂应该在制备和分配过程期间不破裂，以及承受通过制药业中的自动包装机等进行的包装。特别地，在口腔中快速崩解的具有高活性成分含量的片剂在提供口腔中优良的快速崩解性和优良的片剂强度中面临困难，因为除了活性成分外，其只能含有减少量的待加入的赋形剂、崩解剂等，这些试剂有助于好的快速崩解性和足够的强度，以制得具有容易服用的尺寸的片剂。作为在口腔中快速崩解、具有高活性成分含量的片剂，含有屈昔多巴(droxidopa)作为活性成分，以及甘露糖醇和玉米淀粉的片剂是已知的(参见专利文献1)。另外，报导了含有聚普瑞锌(polaprezinc)作为活性成分，以及甘露糖醇、羟丙基淀粉和交聚维酮的在口腔中快速崩解的片剂(商品名=PromacDtablets75)。然而，需要口腔中的快速崩解性和片剂强度均优良的片剂，及其的制备方法。[专利文献1]W006/123678[专利文献2]W000/047233发明概述发明要解决的问题本发明将解决的问题是提供含有高浓度的活性成分并且具有口腔中良好崩解性和足够片剂强度以用于自动包装机的在口腔中快速崩解的片剂，和其的制备方法。解决问题的方式本发明人进行了深入的研究并且发现可以通过以下方式获得具有口腔中优良的快速崩解性和足够强度用于分配和处理的组合的片剂将含有活性成分的粉末用含有甘露糖醇和来自玉米的预胶化淀粉的粘合液造粒，将选自玉米淀粉、羟丙基淀粉、羧甲基纤维素和交聚维酮的至少一种崩解剂加入颗粒，和进一步将该混合物压缩成型，从而完成了本发明。因此，本发明涉及[1]一种在口腔中快速崩解的片剂，其含有不少于总重量的25%的活性成分，其通过将下述混合物压缩成型而得到，所述混合物含有含有活性成分、甘露糖醇和来自玉米的预胶化淀粉的颗粒，和选自玉米淀粉、羟丙基淀粉、羧甲基纤维素和交聚维酮的至少一种崩解剂；[2][1]的在口腔中快速崩解的片剂，其进一步具有40秒以内的崩解时间和1.8N/mm2或更大的绝对硬度，其通过将下述颗粒和选自玉米淀粉、羟丙基淀粉、羧甲基纤维素和交聚维酮的至少一种崩解剂的混合物压缩成型而得到，所述颗粒通过将含有活性成分的粉末用含有甘露糖醇和来自玉米的预胶化淀粉的粘合液造粒制得；[3][1]或[2]的在口腔中快速崩解的片剂，其中绝对硬度为2.ON/mm2或更大；[4][1]-[3]任一项的在口腔中快速崩解的片剂，其中崩解剂是玉米淀粉或羟丙基淀粉；[5][1]-[4]任一项的在口腔中快速崩解的片剂，其中粉末含有活性成分和甘露糖[6][1]-[5]任一项的在口腔中快速崩解的片剂，其含有不少于总重量的40%的活性成分；[7][6]的在口腔中快速崩解的片剂，其含有总重量的40%-70%的活性成分；[8][1]-[7]任一项的在口腔中快速崩解的片剂，其中活性成分是屈昔多巴或左旋多巴；[9]一种制备在口腔中快速崩解的片剂的方法，该片剂含有不少于总重量的25%的活性成分，该方法包括以下步骤(1)将含有活性成分的粉末用含有甘露糖醇和来自玉米的预胶化淀粉的粘合液造粒制得含有活性成分的颗粒的步骤；(2)将(1)中得到的含有活性成分的颗粒与选自玉米淀粉、羟丙基淀粉、羧甲基纤维素和交聚维酮的至少一种崩解剂混合的步骤；和(3)将含有O)中得到的混合物的预压片组合物压缩成型的步骤；[10][9]的在口腔中快速崩解的片剂的制备方法，包括以下步骤(1)将含有活性成分的粉末用含有甘露糖醇和来自玉米的预胶化淀粉的粘合液造粒制得含有活性成分的颗粒的步骤；(2)将(1)中得到的含有活性成分的颗粒与选自玉米淀粉、羟丙基淀粉、羧甲基纤维素和交聚维酮的至少一种崩解剂混合的步骤；和(3)将⑵中得到的混合物压缩成型的步骤；[11][9]或[10]的制备方法，其中该在口腔中快速崩解的片剂的崩解时间为40秒或更少，并且其绝对硬度为1.8N/mm2或更大；[12][9]-[11]任一项的制备方法，包括通过外部润滑法压缩成型；[13][9]-[12]任一项的制备方法，其中该在口腔中快速崩解的片剂的绝对硬度为2.ON/mm2或更大；[14][9]-[13]任一项的制备方法，其中活性成分是屈昔多巴或左旋多巴。发明效果本发明使得可以提供同时具有良好崩解性和足够强度，并且含有高浓度的活性成分的在口腔中快速崩解的片剂。即，含有高浓度的活性成分的本发明的在口腔中快速崩解的片剂具有容易服用的合适尺寸，并且在口腔中的快速崩解性和强度优良。因此，其可以特别改进具有降低的吞咽能力的小孩和老人的顺应性。具体实施例方式用于本发明的甘露糖醇没有特别限制，并且可以使用描述于“日本药典(日本药局方)”或“日本药物赋形剂(医药品添加物规格)”中的那些。尽管对甘露糖醇的平均粒径没有特别限制，但其优选为10-200μm，更优选10-100μm,进一步优选10-50μm。粒径测量方法的例子包括使用激光衍射-散射型粒径分布测量装置用于测量微米级粒径的方法，和使用动态光散射型粒径分布测量装置用于测量纳米级粒径的方法。为了实现所需要的粒径，如果需要，适宜地使用粉碎品。研磨方法的例子包括通过气流研磨机(air-streamgrindingmachine)研磨的方法，和使用锤型研磨机(hammertypegrindingmachine)的方法。在本说明书中，“含有活性成分的粉末”是指可以与赋形剂和/或添加剂(例如药品可接受使用的添加剂，如甜味剂、酸化剂、调味剂、染料、抗氧化剂、稳定剂、表面活性剂等)混合的活性成分(原药)。“含有活性成分的颗粒”(有时称为“活性成分颗粒”)是指通过将上述含有活性成分的粉末造粒和干燥制得的颗粒。在本说明书中，“来自玉米的预胶化淀粉”是指其中部分或全部玉米淀粉预胶化的淀粉，其通过将没有进行例如通过化学反应等引入取代基的化学改性的玉米淀粉在水中热处理得到。其的例子包括其中基本全部玉米淀粉预胶化的预胶化淀粉，和其中部分玉米淀粉预胶化的部分预胶化淀粉。一般而言，部分预胶化淀粉的预胶化度小于30%，并且与具有较高预胶化度的预胶化淀粉不同。这里使用的来自玉米的预胶化淀粉的预胶化度优选不小于50%，更优选不小于70%。预胶化度可以通过例如葡糖淀粉酶法或者碘量安培滴定法(iodometricamperometrictitrationmethod)测量。作为其中基本全部玉米淀粉预胶化的淀粉，可以特别提及可商购获得的AMICOLC(商品名)等。这里，AMICOLC是通过在水中将玉米淀粉预胶化并且使其快速干燥得到的粉末。部分预胶化淀粉的具体例子包括可商购获得的PCS-PC-10、GraflowJtarch1500等。这些部分预胶化淀粉也是通过在水中将玉米淀粉部分预胶化，随后干燥得到的粉末。另外，也可以制备和使用通过将玉米淀粉分散在水中并且将其热处理以造成其部分或全部预胶化得到的粘稠液体淀粉。在本发明中，作为用于制备含有活性成分的颗粒的粘合液，可以提及上述来自玉米的预胶化淀粉和甘露糖醇的水溶液。例如，将可商购获得的粉末状的来自玉米的预胶化淀粉以0.5-10%，优选0.5-3%(wt%)的浓度分散于加热至50-100°C的净化水中，并且将甘露糖醇以粘合液总重量的10%-30%，优选10%-25%，更优选10%-20%(wt%)的比例加入其中。所得溶液用作用于造粒的粘合液。另外，也可以使用通过将玉米淀粉分散在水中并且将其热处理以造成其的部分或全部预胶化得到的粘稠液体状的来自玉米的预胶化淀粉。这里，通过玉米淀粉的热处理得到的来自玉米的预胶化淀粉的预胶化比例没有特别限制。例如，通过将玉米淀粉以0.5-10%，优选0.5-3%的比例分散于水中，并且在60°C-100°C热处理0.l-15min获得其中部分或全部玉米淀粉预胶化的来自玉米的预胶化淀粉。优选地，通过在62-95°C，更优选650C_85°C，特别优选68-75°C处理优选0.5_10min，更优选l_8min，特别优选2_6min，并且将甘露糖醇以粘合液总重量的10%-30%，优选10%-25%，更优选10%-20%的比例加入其中而获得其中部分或全部玉米淀粉预胶化的来自玉米的预胶化淀粉。所得溶液用作粘合液。优选将相当于片剂总重量的10%-30%，优选10%-25%，更优选10-20%的甘露糖醇作为粘合液进行喷雾。用于本发明的崩解剂的例子包括没有热处理的玉米淀粉，作为玉米淀粉的羟丙基醚的羟丙基淀粉，羧甲基纤维素和交聚维酮。从崩解性和压缩成型性能力方面出发，优选玉米淀粉。尽管崩解剂的平均粒径没有特别限制，但其优选为10-200μπι，更优选10-100μπι，进一步优选10_50μπι。为了实现所希望的粒径，如果需要，适宜地使用粉碎品。研磨方法的例子包括使用气流研磨机的方法，和使用锤型研磨机的方法。上述崩解剂可以单独或者组合使用，并且相对于组合物总量的总比例为l-20wt%。当崩解剂是玉米淀粉或羟丙基淀粉时，崩解剂可以优选4-20wt%，更优选4-15wt%，进一步优选8-12wt%的比例使用。另一方面，当崩解剂是羧甲基纤维素或交聚维酮时，崩解剂可以优选I-IOwt%，更优选3-lOwt%，进一步优选4-8wt%的比例使用。可以将部分崩解剂预先加入活性成分用于制备活性成分颗粒(内部添加)。在该情形中，使剩余的崩解剂与活性成分颗粒(后粉末添加)混合。在该情形中，要加入的崩解剂的30%-100%，更优选50%-100%优选通过后粉末添加而加入。另外，也可以在制得活性成分颗粒后加入全部的崩解剂，而不进行内部添加。包括通过使全部崩解剂与活性成分(仅内部添加)混合制备颗粒的制备方法不能提供表现出良好崩解性的片剂。然而，如上所述的部分或全部崩解剂通过后粉末添加而加入可以提供表现出良好崩解性的片剂。最优选通过后粉末添加而加入全部量，而不通过内部添加来加入崩解剂。另外，如果合适可以将部分崩解剂、部分甘露糖醇和/或下面提及的其它添加剂共混，并且使用粘合液制得安慰剂(placebo)颗粒并且将其与活性成分颗粒一起使用。这里，作为用于制备安慰剂颗粒的粘合液，可以使用上述粘合液，或者含有部分或全部玉米淀粉预胶化的来自玉米的预胶化淀粉的粘合液。另外，用于制备活性成分颗粒的粘合液如上所述。在本发明中，可以合适地将造粒前的活性成分与赋形剂混合。即，在本发明制备方法的第一步骤中与活性成分混合的赋形剂的具体例子包括水溶性糖(例如甘露糖醇、乳糖、赤藓醇、麦芽糖醇、木糖醇、山梨醇、精制的蔗糖等)，其可以是一种或多种选自这些具体例子的赋形剂的混合物。出于改进崩解性、溶解性、成型性、压片性、稳定性等的目的，赋形剂也可以适宜地以总重量的1_65%，优选10-65%加入。作为赋形剂，可以优选提及甘露糖醇，其优选以总重量的20-30%加入。在口腔中快速崩解所需的时间(崩解时间)在个体之间或多或少不同，但在本发明中，其是指在片剂放入口腔后在40秒以内、优选35秒以内、更优选30秒以内完全崩解。在实验中，作为崩解时间，测量从片剂放入口腔到其在口腔中完全崩解的时间。在崩解结束后，将内含物立即吐出，并且用水彻底清洗口腔。因此，“40秒以内的崩解时间”在本发明中是指通过上述方法得到的测量值不长于40秒。本发明中的活性成分没有特别限制，只要其是具有大单位剂量例如相对于片剂总重量约为25%或更多的药物。例如，可以提及对乙酰氨基酚、布洛芬、吲哚美辛、乙柳酰胺、屈昔多巴、左旋多巴、阿莫西林、头孢氨苄、红霉素、克拉霉素等。特别地，优选屈昔多巴和左旋多巴。尽管活性成分的粒径没有特别限制，但平均粒径优选约30-150μm，更优选约50-100μm。相对于整个组合物，本发明片剂中活性成分的浓度通常不小于25wt%并且不超过80wt%，优选不小于30wt%并且不超过80wt%，更优选不小于30wt%并且不超过75wt%，进一步优选不小于40wt%并且不超过70wt%。用于本发明的活性成分的平均粒径通常为20-500μm，优选20-250μm，更优选20-100μm0为了实现所希望的粒径，如果需要，适宜地使用粉碎品。研磨方法的例子包括通过气流研磨机研磨的方法，和使用锤型研磨机的方法。为了制备本发明的在口腔中快速崩解的片剂，例如首先通过已知方法例如流化床造粒法、喷雾干燥法、捏合法、滚动造粒法等将活性成分和赋形剂的混合物或者活性成分用含有甘露糖醇和来自玉米的淀粉的粘合液造粒。优选地，采用流化床造粒方法。将颗粒适宜地干燥并且用于随后步骤。这里，除了所述组分，除了赋形剂，可以将可药用的少量添加剂例如甜味剂、酸化剂、调味剂、染料、抗氧化剂、稳定剂、表面活性剂等适宜地加入造粒前的活性成分，用于成型、稳定化、改进味道等的目的。这些添加剂可以添加对在口腔中快速崩解的片剂的崩解时间或硬度不产生负面影响的量。上述甜味剂的例子包括糖和糖醇，例如木糖醇、赤藓醇、山梨醇、海藻糖、葡萄糖、蔗糖等，和高甜度甜味剂例如阿斯巴甜(aspartame)、三氯蔗糖(sucralose)、糖精钠、甘草酸二钾、奇异果甜蛋白、甜菊(stevia)等。可以添加不超过片剂总重量的2%的甜味剂。上述调味剂的例子包括草莓、橘子、菠萝、乳酪、薄荷、留兰香、薄荷醇等，并且可以添加不超过片剂总重量的2%的调味剂。上述酸化剂的例子包括柠檬酸、苹果酸、酒石酸等，并且可以添加不超过片剂总重量的2%的酸化剂。上述染料的例子包括黄氧化铁、红氧化铁等，并且可以添加不超过片剂总重量的的染料。上述抗氧化剂的例子包括丁基羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯、焦亚硫酸钠、抗坏血酸、异抗坏血酸、生育酚等，并且可以添加不超过片剂总重量的2%的抗氧化剂。上述稳定剂的例子包括甘油、丙二醇、L-精氨酸等，并且可以添加不超过片剂总重量的2%的稳定剂。上述表面活性剂的例子包括聚山梨酯80、十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯氢化蓖麻油等，并且可以添加不超过片剂总重量的2%的表面活性剂。添加剂的优选例子包括甜味剂例如阿斯巴甜、三氯蔗糖、丁磺氨钾等，酸化剂例如柠檬酸、苹果酸、酒石酸等，等等。然后，将选自玉米淀粉、羟丙基淀粉、羧甲基纤维素和交聚维酮的至少一种崩解剂与通过干燥颗粒得到的活性成分颗粒混合，由此可以获得预压片组合物。作为选择，预压片组合物通过下述组分获得通过将活性成分单独用含有甘露糖醇和来自玉米的预胶化淀粉的粘合液造粒得到的活性成分颗粒，通过将可以含有上述添加剂的赋形剂例如甘露糖醇等造粒得到的安慰剂颗粒(不含活性成分的颗粒)、上述粘合液和上述崩解剂。另外，造粒后还可以将上述添加剂与崩解剂一起加入，并且加入的添加剂的类型和量如上所述。上面获得的预压片组合物可以通过包括在使润滑剂与其混合后压缩成型(压片)的内部润滑方法，和包括将润滑剂喷在冲头和模具上的同时压片，而不预先使润滑剂与其混合的外部润滑法的任一种压片。通过使微量润滑剂粘附于片剂表面的外部润滑法压片对实现优异崩解性有效。在内部润滑法的情形中，待共混的润滑剂的量通常为0.5-5wt%。外部润滑法用较小的量表现出润滑效果，并且因此量通常为0.05-lwt%。可以使用合适的压片机例如旋转压片机、单压片机(singletabletingmachine)、油压压机(oilhydraulicpressingmachine)等进行压片。当片剂直径为8-10mm时，压片压力优选为6_18kN。润滑剂在类型和量上没有特别限制，只要它们处于可药用范围。可用的润滑剂的例子包括硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酰富马酸钠、脂肪酸蔗糖酯、滑石、氢化油、巴西棕榈蜡(carbarnawax)等。特别优选硬脂酸镁，因为其用少量表现出高润滑效果。本发明的片剂特征在于表现出40秒、优选35秒、更优选30秒以内的崩解时间，和1.8N/mm2或更大，优选2.ON/mm2或更大的绝对硬度。因此，表示崩解时间与硬度之间的平衡的指数DHB(崩解时间-硬度平衡指数)，优选不超过18，更优选不超过15。这里，DHB可以如下计算DHB=口腔崩解时间(s)/绝对硬度(N/mm2)在本说明书中，绝对硬度是通过下式计算的值绝对硬度=片剂硬度(N)/片剂的截面积(mm2)这里，片剂的硬度是当在其的直径方向施加压力时，片剂破裂的压力，其使用片剂硬度试验仪(TH-203MP,由ToyamaSangyoCo.，Ltd.生产)测量。片剂的截面积是指通过片剂中心的截面积，即在片剂最厚部分的截面积。例如，当片剂是平的，没有凹凸时片剂的截面积(mm2)=片剂直径(mm)X片剂厚度(mm)。另外，本发明的片剂表现出不超过1%，优选不超过0.6%的脆碎度，并且即使当使用片剂自动包装机时也不易破碎。脆碎度根据描述于日本药典第十五版中的片剂脆碎度试验测量。本发明中片剂的形状没有特别限制，可以是圆形片剂、椭圆形片剂、各种不规则形状的片剂等。另外，其可以是具有分割线的分割片。下面通过参考实施例和比较例更详细解释本发明，本发明不限于此。实施例实施例1(实施例1的片剂的制备)向加热了的净化水中加入D-甘露糖醇QOOg)和AMICOLC(7g)，得到用于活性成分的粘合液(IOOOg)。使用MultiplexMP-Ol(由POWREXCORPORATION生产)，仅将活性成分用上述用于活性成分的粘合液造粒，得到活性成分颗粒。另外，向加热了的净化水中加入AMICOLC(7g)，得到用于安慰剂颗粒的粘合液(360g)。将除了活性成分外的各组分装入容器，并且使用上述用于安慰剂颗粒的粘合液造粒得到安慰剂颗粒。表1示出了造粒步骤前的混合物的组成。[表1]权利要求1.一种在口腔中快速崩解的片剂，其含有不少于总重量的25%的活性成分，其通过将下述混合物压缩成型而得到，所述混合物含有含有活性成分、甘露糖醇和来自玉米的预胶化淀粉的颗粒，和选自玉米淀粉、羟丙基淀粉、羧甲基纤维素和交聚维酮的至少一种崩解剂。2.根据权利要求1的在口腔中快速崩解的片剂，其进一步具有40秒以内的崩解时间和1.8N/mm2或更大的绝对硬度，其通过将下述颗粒和选自玉米淀粉、羟丙基淀粉、羧甲基纤维素和交聚维酮的至少一种崩解剂的混合物压缩成型而得到，所述颗粒通过将含有活性成分的粉末用含有甘露糖醇和来自玉米的预胶化淀粉的粘合液造粒制得。3.根据权利要求1或2的在口腔中快速崩解的片剂，其中绝对硬度为2.ON/mm2或更大。4.根据权利要求1-3任一项的在口腔中快速崩解的片剂，其中崩解剂是玉米淀粉或羟丙基淀粉。5.根据权利要求1-4任一项的在口腔中快速崩解的片剂，其中粉末含有活性成分和甘露糖醇。6.根据权利要求1-5任一项的在口腔中快速崩解的片剂，其含有不少于总重量的40%的活性成分。7.根据权利要求6的在口腔中快速崩解的片剂，其含有总重量的40%-70%的活性成分。8.根据权利要求1-7任一项的在口腔中快速崩解的片剂，其中活性成分是屈昔多巴或左旋多巴。9.一种制备在口腔中快速崩解的片剂的方法，该片剂含有不少于总重量的25%的活性成分，该方法包括以下步骤(1)将含有活性成分的粉末用含有甘露糖醇和来自玉米的预胶化淀粉的粘合液造粒制得含有活性成分的颗粒的步骤；(2)将(1)中得到的含有活性成分的颗粒与选自玉米淀粉、羟丙基淀粉、羧甲基纤维素和交聚维酮的至少一种崩解剂混合的步骤；和(3)将含有O)中得到的混合物的预压片组合物压缩成型的步骤。10.根据权利要求9的在口腔中快速崩解的片剂的制备方法，包括以下步骤(1)将含有活性成分的粉末用含有甘露糖醇和来自玉米的预胶化淀粉的粘合液造粒制得含有活性成分的颗粒的步骤；(2)将(1)中得到的含有活性成分的颗粒与选自玉米淀粉、羟丙基淀粉、羧甲基纤维素和交聚维酮的至少一种崩解剂混合的步骤；和(3)将O)中得到的混合物压缩成型的步骤。11.根据权利要求9或10的制备方法，其中该在口腔中快速崩解的片剂的崩解时间为40秒或更少，并且其绝对硬度为1.8N/mm2或更大。12.根据权利要求9-11任一项的制备方法，包括通过外部润滑法压缩成型。13.根据权利要求9-12任一项的制备方法，其中该在口腔中快速崩解的片剂的绝对硬度为2.ON/mm2或更大。14.根据权利要求9-13任一项的制备方法，其中活性成分是屈昔多巴或左旋多巴。全文摘要本发明涉及含有高含量的活性成分、在口腔中快速崩解的片剂，和其的制备方法。即，本发明提供一种在口腔中快速崩解的片剂，该片剂含有不少于总重量的25％的活性成分，具有40秒以内的崩解时间和1.8N/mm2或更大的绝对硬度，其通过将含有活性成分的粉末用含有甘露糖醇和来自玉米的预胶化淀粉的粘合液造粒，将所得颗粒与选自玉米淀粉、羟丙基淀粉、羧甲基纤维素和交聚维酮的至少一种崩解剂混合，和将混合物压缩成型而得到。文档编号A61K31/198GK102119034SQ20098013131公开日2011年7月6日申请日期2009年6月10日优先权日2008年6月13日发明者吉田辉子,清水隆,福岛彻申请人:大日本住友制药株式会社