人肾上腺素β₃受体配体、含有其的食品及药品的制作方法

专利名称：人肾上腺素β₃受体配体、含有其的食品及药品的制作方法
技术领域：
本发明涉及人肾上腺素β 3受体配体、含有其的食品及药品。
背景技术：
肾上腺素受体是与从交感神经游离的肾上腺素或去甲肾上腺素等儿茶酚胺激动 剂结合的受体，根据对儿茶酚胺激动剂的敏感性分为α受体和β受体2种。肾上腺素α 受体按照去甲肾上腺素>肾上腺素>多巴胺>异丙肾上腺素的顺序显示敏感性，肾上腺素 β受体按照异丙肾上腺素> 肾上腺素>去甲肾上腺素>多巴胺的顺序显示敏感性。肾上腺素β受体有βρ β2、β 3受体，近年来提示还存在β4受体。作为配体对 各种受体的作用，已知肾上腺素β ！受体激动剂有心率增加作用，肾上腺素β ！受体拮抗剂 有降压作用，肾上腺素β 2受体激动剂有支气管平滑肌松弛作用，肾上腺素β 3受体激动剂 有产热的活化作用及脂肪分解的促进作用。因此，使交感神经活化促进儿茶酚胺激动剂分 泌的物质，或者非选择性肾上腺素β受体激动剂恐怕会有^^或日2作用引起的副作用，不 适于肥胖等生活习惯病的预防和/或改善。因而，对于肥胖等生活习惯病的预防和/或改 善，肾上腺素β 3受体激动剂有效。作为肾上腺素β 3受体配体，其激动剂于1984年首次发现，在动物实验中确认有 产热和脂肪分解引起的抗肥胖作用、抗糖尿病作用。但是，这些作用在人体中很微弱。到了 1989年明确这种效果差异的原因是小鼠和大鼠等嗫齿类与人的肾上腺素β 3受体在化学结 构上的种族差异(非专利文献1和幻。因此，人肾上腺素β 3受体配体，特别是激动剂对肥 胖、糖尿病等生活习惯病的预防和/或改善有效，期望开发这种配体。最近，作为人肾上腺素β 3受体激动剂已知几种化合物(非专利文献1)，在临床试 验中确认了作为抗肥胖药或抗糖尿病药的效果。另外，还报道了以花椒提取物作为有效成 分的人β 3肾上腺素受体激动剂(专利文献1)。另一方面，报道了由巴西蘑菇(TiMj々力)、香菇、金针菇、丛生口蘑、灰树花(舞 茸)、滑菇等菌类制造的含壳聚糖的多糖具有降低血压、尿糖值、血糖值、尿酸值、总胆固醇 值、中性脂肪值等的作用，对于高血压症和糖尿病等生活习惯病、成人病的检查数值改善非 常有效(专利文献2)。专利文献1 特开2006-96666专利文献2 :W02004/033502非专利文献1 高仓康人、吉田俊秀、日本药理学杂志，118，315 320，2001非专禾Ij文献 2 :C. Weyer，et al.，Diabetes & Metabolism，25，11 21，1999。

发明内容
本发明的目的在于提供一种人肾上腺素β3受体配体。本发明的另一目的在于提供含有上述人肾上腺素β 3受体配体的食品及药品。本发明的另一目的在于提供含有人肾上腺素β 3受体配体的肥胖、肥胖症、糖尿病、高脂血症、高血压症、痛风等生活习惯病的预防和/或改善剂。本发明人为了实现上述目的，进行了各种研究，结果发现特定的不饱和脂肪酸与 饱和脂肪酸的组合对人肾上腺素β 3受体具有高结合活性，从而完成了本发明。本发明提供以下述特定的不饱和脂肪酸与饱和脂肪酸的组合作为有效成分的人 肾上腺素β 3受体配体，含有其的食品及药品。1.人肾上腺素β 3受体配体，其含有下述3种成分。(A)具有3个以上双键的不饱和脂肪酸或其可药用盐，(B)具有1个或2个双键的不饱和脂肪酸或其可药用盐，以及(C)饱和脂肪酸或其可药用盐。2.如上述1所述的人肾上腺素β 3受体配体，其中，(A)成分的不饱和脂肪酸的碳 原子数为8 Μ。3.如上述1或2所述的人肾上腺素β 3受体配体，其中，(B)成分的不饱和脂肪酸 的碳原子数为8 对。4.如上述1 3中任意一项所述的人肾上腺素β 3受体配体，其中，(C)成分的饱 和脂肪酸的碳原子数为8 Μ。5.如上述1 4中任意一项所述的人肾上腺素β 3受体配体，其中，(A)成分与⑶ 成分的质量比为1 90 8 2。6.如上述1 5中任意一项所述的人肾上腺素β 3受体配体，其中，(A)成分和⑶ 成分的合计质量与成分(C)的质量的比为50 1 1 3。7. 一种食品，其中含有上述1 6中任意一项所述的人肾上腺素β 3受体配体。8. 一种药品，其中含有上述1 6中任意一项所述的人肾上腺素β 3受体配体。本发明的人肾上腺素β 3受体配体对人肾上腺素β 3受体的结合活性高，具有降低 血压、尿糖值、血糖值、尿酸值、总胆固醇值、中性脂肪值、内脏脂肪值等的作用，对于高血压 症、糖尿病、肥胖、高胆固醇血症、高脂血症等生活习惯病的预防和/或治疗有效。另外，本 发明的有效成分细胞毒性低，作为食品和药品可以安全使用。
具体实施例方式作为本发明有效成分(A)的具有3个以上双键的不饱和脂肪酸，碳原子数优选为 8 24，更优选为10 20。作为三不饱和脂肪酸，可以例举α-亚麻酸(18:3、9，12，15_三不饱和脂肪酸)、 α-桐油酸(a -eleostealic acid) (18:3、9c，lit, 13t)、β-桐油酸(β-eleostealic acid) (18:3、9t，lit, 13t)、石榴酸(punicicacid) (18:3,9c, lit, 13c)、金盏花酸(calendic acid) (18:3、8t，10t，12c)、夕弋卟力'J 7 夕酸(jarcaric acid) (18: 3、8c，10t，12c)、梓 树酸(catalpic acid) (18:3、9t，lit, 13c)、粗糠柴酸(kamlolenic acid) (180H、9c，lit， 13t)，作为四不饱和脂肪酸，可以例举硬脂艾杜糖酸(stearidonic acid) (6,9,12,15-四 不饱和脂肪酸)、花生四烯酸(arachidonic acid) (5,8,11，14-四不饱和脂肪酸)、杷荏酸 (parinaric acid) (18:4,9c, lit, 13t，15c)，作为五不饱和脂肪酸，可以例举二十碳五烯酸 (all-cis-icosa-5,8,11，14，17-pentaenoic acid)、二十二碳五烯酸(7，10，13，16，19-五 不饱和脂肪酸)，作为六不饱和脂肪酸，可以例举二十二碳六烯酸等。
特别优选的是α -亚麻酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸等。作为本发明有效成分(B)的具有1个或2个双键的不饱和脂肪酸，碳原子数优选 为8 24，更优选为10 20。作为单不饱和脂肪酸，可以例举肉豆蔻烯酸(myristoleic acid)(碳原子数14)、 棕榈油酸(palmitoleic acid)(碳原子数16)、油酸(oleic acid)(碳原子数18)、反油 酸(elaidic acid)(碳原子数18)、异油酸(vaccenic acid)(碳原子数18)、鳕肝油酸 (gadoleic acid)(碳原子数 20)、芥酸(erucic acid)(碳原子数 22)、神经酸(nervonic acid)(碳原子数24)等，作为二不饱和脂肪酸，可以例举亚油酸(linoleic acid)(碳原子 数18)等。作为本发明有效成分(C)的饱和脂肪酸，碳原子数优选8 M，更优选10 20。作为具体实例，可以例举辛酸、壬酸、癸酸、十二烷酸、十四烷酸、十五烷酸、十六 烷酸、十七烷酸、十八烷酸、十九烷酸、二十烷酸、二十二烷酸、二十四烷酸、二十六烷酸、 二十八烷酸、三十烷酸等。在本发明中，有效成分㈧、⑶和(C)也可以是盐、酯、酰胺等形态。作为盐，只要是食品学、营养学、或药理学上允许的盐，没有特别限制，可以例举钠 盐、钙盐等金属盐，铵盐，与甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、吡咯烷、哌啶、吗啉、六亚甲基亚胺、 苯胺、吡啶等有机碱形成的盐，与精氨酸、谷氨酸、鸟氨酸等氨基酸形成的盐等。另外，作为酯衍生物，只要是食品学、营养学、或药理学上允许的酯，可以选择任何 酯，优选乙酯、丁酯、丙酯和甘油酯，更优选乙酯和甘油酯。作为甘油酯衍生物，可以是甘油 一酯、甘油二酯、甘油三酯中的任何一种形式，优选甘油二酯和甘油三酯的形式，最优选甘 油三酯。而且，作为酰胺衍生物，只要是食品学、营养学、或药理学上允许的酰胺，没有特别 限制，可以例举乙酰胺、丙酰胺、丁酰胺、戊酰胺等。在本发明中，㈧成分与⑶成分的质量比优选1 90 8 2，更优选1 60 3 7。另外，(A)成分和⑶成分的合计质量与成分(C)的质量的比优选为50 1 1 3，更优选为40 1 1 1。本发明的肾上腺素β 3受体配体可以仅使用有效成分，也可以以添加了赋形剂等 的形态使用。例如，以液体制剂的形态使用本发明的配体时，根据需要在上述有效成分中配合 苯甲酸钠、对羟基苯甲酸甲酯、脱氢乙酸钠等防腐剂，苹果酸、抗坏血酸、枸橼酸、乙酸等溶 解助剂，以及着色剂、香料、风味剂、葡萄糖、甘露醇等甜味剂等，而且，根据需要加入蒸馏 水、生理盐水等稀释剂，配制成药品或食品。以上述成分作为有效成分的药品通常配制成片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、栓 剂等固体制剂的形态。这时，这些药物制剂使用通常使用的填充剂、增量剂、粘结剂、润湿 剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂等稀释剂或赋形剂配制。制成片剂形态时，载体可以广泛使用本领域现有的公知物质，可以例举乳糖、甘露 醇、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素等赋形剂，蒸馏水、生理盐水、 单糖浆、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明胶溶液、羧甲基纤维素、磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等粘结剂，干燥淀粉、海藻酸钠、琼脂末、碳酸氢钠、碳酸钙、月桂基硫酸钠、硬脂酸单甘油酯、淀粉、 乳糖等崩解剂，蔗糖、硬脂、可可脂、氢化油等崩解抑制剂，乙酸、抗坏血酸、苹果酸等溶解吸 收促进剂，甘油、淀粉、乳糖、高岭土、膨润土、胶状硅酸等吸附剂，精制滑石、硬脂酸盐、聚乙 二醇等润滑剂等。而且，片剂可以根据需要制成糖衣片、明胶包衣片、肠溶衣片、膜包衣片或 双层片、多层片。制成丸剂的形态时，载体可以广泛使用本领域现有的公知物质，可以例举葡萄糖、 乳糖、甘露醇、淀粉、可可脂、硬化植物油、高岭土、滑石等赋形剂，阿拉伯胶末、明胶等崩解 剂等。制成栓剂的形态时，载体可以广泛使用现有的公知物质，可以例举可可脂、高级醇的 酯类、明胶等。有效成分的含量没有特别限制，可以在宽范围内选择，有效成分㈧、⑶和(C)整 体通常可以在制剂中含有0. 001 30质量％，优选0.01 10质量％。给药量没有特别限定，可以根据用法、患者的年龄、性别、疾病的程度等条件适当 选择。例如，相对于体重1kg，按有效成分(A)、(B)和(C)整体0. 01 20mg，优选0. 02 IOmg的量，分每日1 4次口服给药。含有本发明的有效成分(A)、⑶和(C)的食品没有特别限制，可以例举汤、酱汤、 饮料、果冻、软糖(V $ )等。这些食品中的有效成分(A)、(B)和(C)整体的含量优选为 0. 001 30质量％，更优选为0. 01 10质量％。肾上腺素β 3受体结合活性例如可以使用表达人重组肾上腺素β 3受体的ΗΕΚ493 细胞，按照 Cell Biology =Feve et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91(1994), Vol.91, pp. 5677-5681记载的方法进行。即，可以通过在Tris缓冲液(pH7. 4)中加入样品的1 % DMSO溶液、以及0. 5nM[125I]氰基吲哚洛尔，将HEK-293细胞在25°C下培养90分钟后，过滤， 洗涤，测定肾上腺素β 3受体结合配体的放射能进行。以下结合实施例更详细地说明本发明。试验例1使用大鼠原代前脂肪细胞4种(内脏脂肪、副睾周围脂肪(peri印ididymal fat)、 皮下白色脂肪、褐色脂肪)，对于本发明组合物的脂肪蓄积抑制效果和脂肪释放效果在体外 (in vitro)进行初步研究。试验材料及试验方法阴性对照物质使用二甲基亚砜(Dimethyl Sulfoxide,以下称为DMS0)(和光纯药工业(株))。被测物质将按表1所示质量比含有下述表1所示成分的成分用DMSO溶解至lW/v%，添加至 脂肪细胞分化介质(Primary Cell Co.，Ltd. ,Lot. No. 080411)中，使最终浓度达到10 μ g/ mL后使用。肾上腺素β 3受体结合活性试验按照前述的方法进行。表1
权利要求
1.人肾上腺素β3受体配体，其含有下述3种成分，(A)具有3个以上双键的不饱和脂肪酸或其可药用盐，(B)具有1个或2个双键的不饱和脂肪酸或其可药用盐，以及(C)饱和脂肪酸或其可药用盐。
2.如权利要求1所述的人肾上腺素β3受体配体，其中，(A)成分的不饱和脂肪酸的碳 原子数为8 Μ。
3.如权利要求1或2所述的人肾上腺素β3受体配体，其中，⑶成分的不饱和脂肪酸 的碳原子数为8 对。
4.如权利要求1 3中任意一项所述的人肾上腺素β3受体配体，其中，(C)成分的饱 和脂肪酸的碳原子数为8 Μ。
5.如权利要求1 4中任意一项所述的人肾上腺素β3受体配体，其中，(A)成分与(B) 成分的质量比为1 90 8 2。
6.如权利要求1 5中任意一项所述的人肾上腺素β3受体配体，其中，(A)成分和(B) 成分的合计质量与成分(C)的质量的比为50 1 1 3。
7.一种食品，其中含有权利要求1 6中任意一项所述的人肾上腺素β 3受体配体。
8.—种药品，其中含有权利要求1 6中任意一项所述的人肾上腺素β 3受体配体。
全文摘要
含有下述3种成分的人肾上腺素β3受体配体，以及含有其的食品及药品，特别是肥胖、肥胖症、糖尿病、高脂血症、高血压症、痛风等生活习惯病的预防和/或改善剂。(A)具有3个以上双键的不饱和脂肪酸或其可药用盐，(B)具有1个或2个双键的不饱和脂肪酸或其可药用盐，以及(C)饱和脂肪酸或其可药用盐。
文档编号A61P3/06GK102149375SQ20098013131
公开日2011年8月10日 申请日期2009年6月11日 优先权日2008年6月11日
发明者栗原昭一, 浜屋忠生, 藤本康雄 申请人:株式会社利根