专利名称：改善认知功能的方法和组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及治疗与年龄相关的认知缺损的方法和组合物。特别地，本发明涉及突触小泡糖蛋白2A(SV2A)抑制剂在治疗有需要或处于风险中的受试者与年龄相关的认知缺损中的应用，所述受试者包括、但不限于具有轻度认知缺损(MCI)、与年龄相关的记忆缺陷 (AAMI)或与年龄相关的认知减退(cognitive decline) (ARCD)或处于其风险中的受试者。
背景技术：
认知能力可以作为老龄化的正常结果而下降。此外，大量中老年成年人群经历超过在正常老龄化中典型的认知能力下降。这种与年龄相关的认知功能缺失的特征在临床上在于进行性记忆、认知、推理和判断缺失。在这种与年龄相关的认知功能缺失中涉及轻度认知缺损(MCI)、与年龄相关的记忆缺陷(AAMI)、与年龄相关的认知减退(ARCD)或类似的临床分组。根据一些估计，仅在美国就有超过1600万人具有AAMI (Barker等人，1995)，据估计MCI在美国影响5. 5-7百万超过65岁的人(Plassman等人，2008)。因此，对有效治疗与年龄相关的认知缺损和改善诊断为MCI、AAMI、ARCD和类似与年龄相关的认知缺损或处于发生它们的风险中的患者中的认知功能存在需求。发明概述本发明的第一个方面提供了在有需要或处于风险中的受试者中治疗与年龄相关的认知缺损的方法，该方法包括对所述受试者给予治疗有效量的突触小泡蛋白2A(SV2A) 抑制剂或其药学可接受的盐。在本发明的一些实施方案中，SV2A抑制剂选自国际专利申 it WO 2001/062726、国际专利申请 WO 2002/094787、国际专利申请 WO 2004/087658、美国专利US7, 244, 747、国际专利申请WO 2007/065595、美国专利申请US2008/0081832、国际专利申请WO 2006/U8692、国际专利申请W02006/U8693、英国专利UKl, 039，113和英国专利Μ1，309，692所涉及的SV2A抑制剂。在本发明的一些实施方案中，SV2A抑制剂选自左乙拉西坦、布立西坦和塞曲西坦或其药学可接受的盐。在本发明的一些实施方案中，以约 0. l-5mg/kg 或约 l_2mg/kg 或约 0. 1-0. 2mg/kg 或约 0. 01-2. 5mg/kg 或约 0. 1-2. 5mg/kg 或约 0. 4-2. 5mg/kg 或约 0. 6-1. 8mg/kg 或约 0. 04-2. 5mg/kg 或约 0. 06-1. 8mg/kg 的剂量每 12 或M小时给予一次SV2A抑制剂或其药学可接受的盐。本发明的第二个方面提供了在有需要或处于风险中的受试者中治疗与年龄相关的认知缺损的方法，该方法包括对所述受试者给予SV2A抑制剂或其药学可接受的盐与丙戊酸(valproate)或其类似物或衍生物或药学可接受的盐的步骤。在本发明的一些实施方案中，以每日剂量给予丙戊酸，该每日剂量使得受试者维持0. 5-5μ g/ml血浆的血液总丙戊酸水平，并且以0.01-lmg/kg的每日剂量给予SV2A抑制剂。在本发明的一些实施方案中，以每日剂量给予丙戊酸，该每日剂量使得受试者维持0. 5_5μ g/ml血浆的血液总丙戊酸水平，并且以0. 001-lmg/kg的每日剂量给予SV2A抑制剂。在本发明的一些实施方案中， SV2A抑制剂选自国际专利申请WO 2001/062726、国际专利申请WO 2002/094787、国际专利申请WO 2004/087658、美国专利US7, 244, 747、国际专利申请WO 2007/065595、美国专利申请US2008/0081832、国际专利申请W02006/128692,国际专利申请WO 2006/128693,英国专 ^lJ UKl, 039, 113和英国专利UK1，309，692中所涉及的SV2A抑制剂。在本发明的一些实施方案中，SV2A抑制剂选自左乙拉西坦、布立西坦和塞曲西坦或其药学可接受的盐。在本发明的一些实施方案中，同时、依次或作为单一制剂给予SV2A抑制剂或其药学可接受的盐和丙戊酸或其类似物或衍生物或药学可接受的盐。本发明的第三个方面提供了用于改善受试者认知功能的药物组合物，所述受试者具有与年龄相关的认知缺损或处于其风险中，该组合物包含SV2A抑制剂或其药学可接受的盐。在本发明的一些实施方案中，SV2A抑制剂的存在量是5-140mg。在本发明的其他实施方案中，SV2A抑制剂的存在量是0. 7-180mg。本发明的第四个方面提供了用于改善受试者认知功能的药物组合物，所述受试者具有与年龄相关的认知缺损或处于其风险中，该组合物包含SV2A抑制剂或其药学可接受的盐和丙戊酸或其类似物或衍生物或药学可接受的盐。在本发明的一些实施方案中， SV2A抑制剂的存在量是3-50mg。在本发明的其他实施方案中，SV2A抑制剂的存在量是 0. 07-50mg。本发明的第五个方面提供了在有需要或处于风险中的受试者中治疗与年龄相关的认知缺损的方法，该方法包括对所述受试者给予治疗有效量的左乙拉西坦或其药学可接受的盐。在本发明的一些实施方案中，以约Ι-aiig/kg的每日剂量每12或M小时给予左乙拉西坦或其药学可接受的盐。在本发明的一些实施方案中，以约70-150mg的每日剂量每12或M小时给予左乙拉西坦或其药学可接受的盐。在本发明的一些实施方案中以约 0. 1-2. 5mg/kg的每日剂量每12或对小时给予左乙拉西坦或其药学可接受的盐。在本发明的一些实施方案中，以约7-180mg的每日剂量每12或M小时给予左乙拉西坦或其药学可接受的盐。在本发明的一些实施方案中，以约0. 4-2. 5mg/kg的每日剂量每12或M小时给予一次左乙拉西坦或其药学可接受的盐。在本发明的一些实施方案中，以约25-180mg的每日剂量每12或M小时给予一次左乙拉西坦或其药学可接受的盐。在本发明的一些实施方案中，以约0. 6-1. 8mg/kg的每日剂量每12或M小时给予一次左乙拉西坦或其药学可接受的盐。在本发明的一些实施方案中，以约40-130mg的每日剂量每12或M小时给予一次左乙拉西坦或其药学可接受的盐。本发明的第六个方面提供了在有需要或处于风险中的受试者中治疗与年龄相关的认知缺损的方法，该方法包括对所述受试者给予治疗有效量的布立西坦或其药学可接受的盐的步骤。在本发明的一些实施方案中，以约0. 1-0. 2mg/kg的每日剂量每12或M小时给予一次布立西坦或其药学可接受的盐。在本发明的一些实施方案中，以约7-15mg的每日剂量每12或M小时给予一次布立西坦或其药学可接受的盐。在本发明的一些实施方案中， 以约0. 01-2. 5mg/kg的每日剂量每12或M小时给予一次布立西坦或其药学可接受的盐。 在本发明的一些实施方案中，以约0. 7-180mg的每日剂量每12或M小时给予一次布立西坦或其药学可接受的盐。在本发明的一些实施方案中，以约0. 04-2. 5mg/kg的每日剂量每12或M小时给予一次布立西坦或其药学可接受的盐。在本发明的一些实施方案中，以约 2. 5-180mg的每日剂量每12或M小时给予一次布立西坦或其药学可接受的盐。本发明的一些实施方案中，以约0. 06-1. 8mg/kg的每日剂量每12或M小时给予一次布立西坦或其药学可接受的盐。在本发明的一些实施方案中，每12或M小时以约4-130mg的每日剂量给予一次布立西坦或其药学可接受的盐。本发明的第七个方面提供了在有需要或处于风险中的受试者中治疗与年龄相关的认知缺损的方法，该方法包括对所述受试者给予治疗有效量的塞曲西坦或其药学可接受的盐。附图简述
图1描述与年轻大鼠(Y)和老龄健全大鼠(AU)相比老龄受损大鼠(Al)海马齿状回中编码SV2A的基因的mRNA表达增加。将作为mRNA表达测量值的校准的Affymetrix (ieneChip探针组信号值(Y-轴)对作为认知缺损测量值的不同大鼠学习指数作图。图2描述在莫里斯(Morris)水迷宫(MWM)试验中给予左乙拉西坦对6只老龄受损大鼠(Al)空间记忆保留的效果。使用三种处理条件媒介物对照、左乙拉西坦(5mg/kg/ 天)和左乙拉西坦(10mg/kg/天)。将AI大鼠训练连续2天，每天训练试验前处理一次。 24小时后，测试AI大鼠。在记忆保留试验中用不同条件处理和训练2天后M小时AI大鼠花费在目标四分圆或目标环的游泳时间用作空间记忆保留的测量值。目标四分圆意指扇形迷宫(为圆形池)的四分圆，其中在训练试验过程中放置逃逸平台。目标环意指训练试验过程中逃逸平台的确切位置。图3描述在八臂旋臂迷宫(RAM)试验中给予左乙拉西坦对10只老龄受损大鼠 (Al)空间记忆保留的效果。使用六种处理条件媒介物对照、左乙拉西坦(1. 25mg/kg/天)、 左乙拉西坦(2. 5mg/kg/天)、左乙拉西坦(5mg/kg/天)、左乙拉西坦(10mg/kg/天)和左乙拉西坦(20mg/kg/天)。在所用的RAM任务中，小组臂(5个可利用的臂和3个隔断的臂) 的呈现(presentation)与八-臂获胜-替换任务(8个可利用的臂)的完成之间存在1小时延迟。预治疗大鼠30-40分钟，然后使用一次药物/对照品治疗进行每日试验。延迟后大鼠形成的错误数用作空间记忆保留测量值。将错误定义为当大鼠进入其中已经在试验的延迟部分前收回食物的臂时或大鼠在延迟期后再探访已经探访过的臂时的情况。配对t检验用于比较左乙拉西坦与媒介物对照组不同剂量之间的错误数。发明详述除非本文另有定义，否则本申请中使用的科学和技术术语应具有本领域技术人员通常所理解的含义。一般而言，本文所述的用于与细胞和组织培养物、分子生物学、细胞和癌症生物学、神经生物学、神经化学、病毒学、免疫学、微生物学、药理学、遗传学和蛋白质和核酸化学的技术和与之关联的命名法是本领域众所周知和常用的。除非另有指示，否则本发明的方法和技术根据本领域众所周知的常规方法如本说明书上下文中引述和讨论的各种一般和更具体的参考文献中所述进行。例如，参 B"Principles of Neural Science", McGraw-Hill Medical, New York, N. Y. (2000)； Motulsky, " Intuitive Biostatistics，，，Oxford University Press, Inc. (1995)； Lodish 等人，"Molecular Cell Biology，第 4 版，，，W. H. Freeman & Co.，New York(2000)； Griffiths 等人，"Introduction to Genetic Analysis,第 7 版”，W. H. Freeman & Co.,N. Y. (1999) ；Gilbert 等人，"Developmental Biology,第 6 版”，Sinauer Associates, Inc.，Sunderland, MA (2000)。根据本领域的常规应用使用的化学术语，以“The McGraw-HillDictionary of Chemical Terms", Parker S. , Ed. , McGraw-Hill, San Francisco, C. A. (1985)中为典型。特别将本申请中涉及的所有上述和任意其他公开文献、专利和公布的专利申请引入本文参考。如果出现矛盾的情况，则以本说明书包括其具体定义为准。在本说明书上下文中，措词“包含”或变化形式例如“包括”或“含有”将被理解为意指包含所述整数(或成分)或整数(或成分)组，但不排除任意其他整数(或成分)或整数(或成分)组。除非上下文中另有明确指示，否则单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数形式。术语“包括”用于指“包括、但不限于”。“包括”和“包括、但不限于”可以互换使用。本文所用的术语“活性剂”表示化学化合物(例如有机或无机化合物、化合物混合物)、生物大分子(例如核酸、抗体包括其部分和人源化、嵌合和人抗体和单克隆抗体、蛋白质或其部分、例如肽、脂质、碳水化合物)或由生物材料、例如细菌、植物、真菌或动物(特别是哺乳动物)细胞或组织制备的提取物。活性剂包括，例如就结构而言已知和就结构而言未知的活性剂。这种活性剂的SV2A抑制活性赋予它们适合于作为本发明方法和组合物中的“治疗剂”。“患者”、“受试者”或“个体”可以互换使用并且意指人或非人动物、这些术语包括哺乳动物，例如人、灵长类、家畜类动物(包括牛、猪等)、陪伴动物(例如犬、猫等)和啮齿动物(例如小鼠和大鼠)。“认知功能”或“认知状态”意指相应地涉及学习和/或记忆的任何高级智力脑过程或脑状态，包括、但不限于注意、信息采集、信息加工、工作记忆、短期记忆、长期记忆、顺应性记忆、逆行性记忆、记忆恢复、辨别学习、决策制定、抑制响应控制、注意设定-移位、延迟强化学习、逆向学习、自发行为的瞬时整合和对某环境和自我护理表示关注。在人中，可以测定认知功能，例如、但不限于临床总体印象的变化量表(clinical global impression of change scale) (CIBIC-plus scale)；简短精神状态检查(the Mini Mental State Exam) (MMSE)；神经精神i周g (the Neuropsychiatric Inventory) (NPI)；临床痴呆等级量表(the Clinical Dementia Rating Scale) (CDR)；剑桥心理测验自动成套 IlJ^ (the Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery) (CANTAB)
学的桑多临床评价(the Sandoz Clinical Assessment-Geriatric) (SCAG). See Folstein 等人，J Psychiatric Res 12:189-98，(1975) ；Robbins ^ 人，Dementia 5:266-81， (1994) ；Rey, L ' examen clinique en psychologie, (1964) ；Kluger 等人，J Geriatr Psych iatry Neurol 12:168-79， (1999)。在动物模型系统中，可以按照本领域公知的各种常规方式测定认知功能，包括使用莫里斯水迷宫(MWM)、巴恩斯环形迷宫、升起的旋臂迷宫、T形迷宫或任意其他迷宫，其中动物使用空间信息。本领域公知的其他试验也可以用于评价认知功能，例如新目标识别和气味识别任务。还可以使用成像技术测定认知功能，例如正电子发射断层摄影术(PET)、功能性磁共振成像(fMRI)、单光子发射计算体层摄影(SPECT)或任意其他能够测定脑功能的成像技术。在动物中，还可以使用电生理技术测定认知功能。“与年龄相关的认知缺损"或"认知缺损"意指老龄化受试者中的认知功能，其不如在年龄相一致的正常受试者(即具有在认知试验中的指定年龄的平均得分)中所预测的或如在年轻成年受试者中所预测的一样健全。在一些情况中，认知功能比在年龄相一致的正常受试者中所预测的认知功能下降约5%、约10%、约30%或更多。在一些情况中，认知功能如在年龄相一致的正常受试者中所预测，但与在年轻成年受试者中所预测的认知功能相比下降约5%、约10%、约30%、约50%或更多。与年龄相关的认知功能受损可能与轻度认知缺损(MCI)、与年龄相关的记忆缺陷(AAMI)和与年龄相关的认知减退(ARCD)相关。“促进"认知功能意指影响与年龄相关的认知功能受损，使得它更接近类似于年龄相一致的正常受试者、未受损害的受试者的功能或年轻成年受试者的功能。可以将认知功能促进至任意可检测的程度，但在人中，优选将其促进至足以以与年龄相一致的正常未受损害受试者或年轻成年受试者相同的熟练水平进行每日正常生活的活动。“保护"认知功能意指影响正常或受损认知功能，使得它不下降或不降至低于在首次呈现或诊断时在受试者中观察到的水平或延迟这种衰减。“改善"认知功能包括促进受试者认知功能和/或保护其认知功能。“轻度认知缺损”或“MCI”意指特征在于未伴随其他认知异常和相对正常功能的能力的单独的记忆缺陷的病症。MCI的临床表征的一组标准指定了如下特征(1)记忆抱怨(如患者、填报人或临床医师报道的)；(2)正常日常生活活动(ADLs) ； (3)正常总体认知功能；(4)年龄记忆异常(定义为高于1. 5标准偏差、低于指定年龄平均值的得分)；和 (5)不存在痴呆指示(如根据DSM-IV指导原则定义)。Petersen等人，Srch. Neurol. 56 303-308(1999) ；Petersen, "Mild cognitive impairment :Aging to Alzheimer ' s Disease. "Oxford University Press, N. Y. (2003)。MCI诊断通常要求客观评价认知缺损，可以通过使用充分确立的神经心理学测验获取，包括简短精神状态检查(MMSE)、剑桥神经心理测验自动化组(CANTAB)和个体测验例如Rey听觉言语学习检验(AVLT)、修订的韦克斯勒记忆量表的逻辑记忆亚试验(WMS-R) 和纽约大学(NYU)段落回忆检验(Paragraph Recall Test) 参见R)lstein等人，J Psychiatric Res 12:189-98(1975) ；Robbins等人，Dementia 5:266-81(1994) ；Kluger等 A, J Geriatric Psychiatry Neurol 12:168—79(1999)。“与年龄相关的记忆缺陷(AAMI)“意指因老龄化导致的记忆衰减。如果他或她至少为50岁且满足如下全部标准，则可以将患者视为具有AAMI :a)患者注意到记忆性能减退；b)与年轻成年人相比患者在标准试验时表现更差；c)除正常老龄化以外的记忆减退的所有其他明显原因被排除(换句话说，记忆减退不能归因于其他原因，例如近期心脏病发作或头部损伤、抑郁症、对药物的不良反应、阿尔茨海默病等)。“与年龄相关的认知减退(ARCD)“意指人老龄化正常结果的记忆和认知能力减退(例如Craik & Salthouse, 1992).这种情况实际上在所有哺乳动物种类中也是真实的。与年龄相关的记忆缺陷意指相对于其年轻时代而言具有客观记忆减退、但认知功能相对于其同龄人而言是正常的的老年人(Crook等人，1986)。年龄一致性记忆减退是强调这些是正常发育改变的较轻的恶化标记(Crook，1993 ；Larrabee, 1996)、是非病理生理性的(Smith 等人，1991)和罕有发展成明显的痴呆(Youngjohn & Crook，1993)。DSM-IV(1994) 具有成法律化的ARCD诊断分类。“治疗"病症或患者意指采取措施得到有益或期望的效果，包括临床效果。有益或期望的效果包括、但不限于缓解或改善一种或多种涉及与年龄相关的认知缺损的症状、 延迟或减缓该损害、改善、缓解或稳定该损害和其他有益效果，例如具有与年龄相关的认知缺损或处于其风险中的受试者的认知功能改善或认知功能减退速率降低。物质、化合物或活性剂对受试者的"给药"或"给予"可以使用本领域技术人员公知的各种方法进行。例如，可以通过静脉内、动脉、皮内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、眼部、舌下、口服(通过摄入(ingestion))、鼻内(通过吸入)、脊柱内、大脑内和透皮(通过吸收，例如通过皮肤输送管)给予化合物或活性剂。还可以通过可再加入或可生物降解的聚合物装置或其他装置例如贴剂和泵或制剂适当导入化合物或活性剂，这提供延长、减缓或受控的化合物或活性剂释放。给药还可以进行例如一次、多次和/或在一个或多个延长期限内进行。在一些方面中，给药包括直接给药，包括自身给药；和间接给药，包括开处方行为。例如，作为本文使用的，指导患者自身给药或由另一个人给药和/或给患者提供药物处方的临床医师对患者给药。物质、化合物或活性剂对受试者的适合的给药方法还取决于例如受试者年龄；无论该受试者在给药时是活动的还是不活动的，无论受试者在给药时是否是认识受损的；损害程度和化合物或活性剂的化学和生物特性(例如溶解性、可消化性、生物利用度、稳定性和毒性)。优选通过口服(例如通过摄入)对受试者给予化合物或活性剂。在一些实施方案中，口服给予的化合物或活性剂是延长释放或减缓释放制剂的形式或使用用于这种减缓或延长释放的装置给药。药物或活性剂的"治疗有效量"是在对受试者给药时具有指定治疗效果的药物或活性剂用量(例如改善受试者认知功能)，所述受试者例如具有与年龄相关的认知缺损或处于其风险中的患者。完全的治疗效果不一定通过给予一次剂量出现且可能在给予一系列剂量之后出现。因此，可以以一次或多次给药给予治疗有效量。受试者所需的精确有效量将取决于例如受试者大小、健康状况和年龄、认知缺损的性质和程度以及为给药和给药方式选择的治疗剂或治疗剂组合。本领域技术人员易于通过常规实验确定用于指定情况的有效量。“突触小泡蛋白_2(SV2)〃是突触小泡蛋白家族，其由三个成员组成，命名为 SV2A、SV2B和SV2C。SV2A是最广泛分布的家族成员，其遍在脑内表达。这些蛋白质是结合膜蛋白质类并且与转运糖、柠檬酸和异生物质的细菌和真菌转运蛋白的12个跨膜家族具有低水平同源性(20-30% ) (Bajjalieh 等人，Science. 257 :1271-1273. (1992))。SV2 家族蛋白存在于脑和内分泌细胞中并且进一步存在于所有突触和内分泌小泡中。据报道SV2蛋白在正常突触功能中起作用并且在将小泡转化成Ca -和突触结合蛋白-响应状态的已接触抗原的小泡成熟步骤中起作用(Sudhof等人，2009)。在功能上，据报道SV2蛋白加强突触电流和通过维持易于释放的小泡群(pool)的大小增加递质释放的可能性(Custer等人，2006)。“ SV2A抑制剂〃意指结合SV2A和通过减少突触前小泡释放降低突触功能的任意的活性剂、物质或化合物(例如，参见Noyer等人1995 ；Fuks等人2003 ；Lynch等人2004 ；Gillard 等人 2006 ；Custer 等人，2006 ；Smedt 等人，2007 ；Yang 等人，2007 ；和 WO 2001/62726的实施例8，特别将所有这些文献引入本文参考)。尽管自身不结合SV2A，但是物质或化合物或活性剂是SV2A抑制剂，条件是它产生或影响另一种化合物或活性剂结合 SV2A或通过减少突触前小泡释放降低突触功能的能力。本文所用的SV2A抑制剂包括其抑制剂的药学可接受的盐和溶剂合物。在用于本发明方法和组合物的SV2A抑制剂中有如下文献中涉及的那些化合物或活性剂i)国际专利申请WO 2001/062726 ；ii)国际专利申请WO 2002/094787 ； iii)国际专利申请WO 2004/087658 ；iv)美国专利US7, 244，747 ；和ν)国际专利申请WO 2007/065595。申请人还引用上述对比文件中发现的这些化合物的制备方法。也可以使用其他合成方法。这些方法是本领域技术人员众所周知的。i)国际专利申请 WO 2001/062726 式I的化合物或其药学可接受的盐，
权利要求
1.治疗受试者与年龄相关的认知缺损的方法，所述受试者有此需要或处于与年龄相关的认知缺损风险中，该方法包括对所述受试者给予治疗有效量的突触小泡蛋白2A(SV2A) 抑制剂或其药学可接受的盐的步骤。
2.权利要求1的方法，其中SV2A抑制剂或其药学可接受的盐选自国际专利申请WO 2001/062726、国际专利申请WO 2002/094787、国际专利申请WO 2004/087658、美国专利 US7, 244，747、国际专利申请W02007/065595、美国专利申请US2008/0081832、国际专利申 it W02006/128692,国际专利申请WO 2006/U8693、英国专利UKl, 039, 113和英国专利 UKl, 309，692中涉及的SV2A抑制剂。
3.权利要求2的方法，其中SV2A抑制剂选自左乙拉西坦、塞曲西坦和布立西坦或其药学可接受的盐。
4.权利要求2的方法，其中SV2A抑制剂是左乙拉西坦或其药学可接受的盐。
5.权利要求2的方法，其中SV2A抑制剂是布立西坦或其药学可接受的盐。
6.权利要求1-5任一项的方法，其中以0.lmg/kg-5mg/kg的每日剂量每12或M小时给予一次SV2A抑制剂或其药学可接受的盐。
7.权利要求6的方法，其中每日剂量是0.1-0. ang/kg。
8.权利要求1-5任一项的方法，其中以0.01mg/kg-2. 5mg/kg的每日剂量每12或M小时给予一次SV2A抑制剂或其药学可接受的盐。
9.权利要求8的方法，其中每日剂量是0.1-2. 5mg/kg。
10.权利要求8的方法，其中每日剂量是0.4-2.5mg/kg。
11.权利要求8的方法，其中每日剂量是0.6-1.8mg/kg。
12.权利要求8的方法，其中每日剂量是0.04-2.5mg/kg。
13.权利要求8的方法，其中每日剂量是0.06-1.8mg/kg。
14.治疗受试者与年龄相关的认知缺损的方法，所述受试者有此需要或处于与年龄相关的认知缺损风险中，该方法包括对所述受试者给予SV2A抑制剂或其药学可接受的盐与丙戊酸或其类似物或衍生物或药学可接受的盐的组合的步骤。
15.权利要求14的方法，其中以使得受试者维持0.5-5μ g/ml血浆的血液总丙戊酸水平的每日剂量给予丙戊酸，且其中以0.01-lmg/kg的每日剂量给予SV2A抑制剂或其药学可接受的盐。
16.权利要求14的方法，其中以使得受试者维持0.5-5 μ g/ml血浆的血液总丙戊酸水平的每日剂量给予丙戊酸，且其中以0. 001-lmg/kg的每日剂量给予SV2A抑制剂或其药学可接受的盐。
17.权利要求14-16任一项的方法，其中SV2A抑制剂或其药学可接受的盐选自国际专利申请WO 2001/062726、国际专利申请W02002/094787、国际专利申请WO 2004/087658、美国专利US7, 244，747、国际专利申请WO 2007/065595，美国专利申请US2008/0081832、国际专利申请WO 2006/U8692、国际专利申请WO 2006/U8693、英国专利UKl, 039，113和英国专利UKl, 309，692中涉及的SV2A抑制剂。
18.权利要求14-16任一项的方法，其中SV2A抑制剂选自左乙拉西坦、塞曲西坦和布立西坦或其药学可接受的盐。
19.权利要求18的方法，其中SV2A抑制剂是左乙拉西坦或其药学可接受的盐。
20.权利要求18的方法，其中SV2A抑制剂是布立西坦或其药学可接受的盐。
21.权利要求14-20任一项的方法，其中同时给予SV2A抑制剂或其药学可接受的盐和丙戊酸或其药学可接受的盐。
22.权利要求14-20任一项的方法，其中以单一制剂形式给予SV2A抑制剂或其药学可接受的盐和丙戊酸或其药学可接受的盐。
23.权利要求14-20任一项的方法，其中依次给予SV2A抑制剂或其药学可接受的盐和丙戊酸或其药学可接受的盐。
24.用于改善受试者认知功能的药物组合物，所述受试者具有与年龄相关的认知缺损或处于其风险中，该组合物包含SV2A抑制剂或其药学可接受的盐，所述SV2A抑制剂或其药学可接受的盐以5-140mg的量存在。
25.用于改善受试者认知功能的药物组合物，所述受试者具有与年龄相关的认知缺损或处于其风险中，该组合物包含SV2A抑制剂或其药学可接受的盐，所述SV2A抑制剂或其药学可接受的盐以0. 7-180mg的量存在。
26.用于改善受试者认知功能的药物组合物，所述受试者具有与年龄相关的认知缺损或处于其风险中，该组合物包含SV2A抑制剂或其药学可接受的盐，所述SV2A抑制剂或其药学可接受的盐以3-50mg的量存在；和丙戊酸或其类似物或衍生物或药学可接受的盐。
27.用于改善受试者认知功能的药物组合物，所述受试者具有与年龄相关的认知缺损或处于其风险中，该组合物包含SV2A抑制剂或其药学可接受的盐，所述SV2A抑制剂或其药学可接受的盐以0. 07-50mg的量存在；和丙戊酸或其类似物或衍生物或药学可接受的盐。
28.治疗受试者与年龄相关的认知缺损的方法，所述受试者有此需要或处于与年龄相关的认知缺损风险中，该方法包括对所述受试者给予治疗有效量的左乙拉西坦或其药学可接受的盐的步骤。
29.权利要求观的方法，其中以Ι-aiig/kg的每日剂量每12或对小时给予一次左乙拉西坦。
30.权利要求28的方法，其中以70-150mg的每日剂量每12或M小时给予一次左乙拉西坦。
31.权利要求观的方法，其中以0.1-2. 5mg/kg的每日剂量每12或对小时给予一次左乙拉西坦。
32.权利要求28的方法，其中以7-180mg的每日剂量每12或M小时给予一次左乙拉西坦。
33.权利要求28的方法，其中以0.4-2. 5mg/kg的每日剂量每12或M小时给予一次左乙拉西坦。
34.权利要求28的方法，其中以25-180mg的每日剂量每12或M小时给予一次左乙拉西坦。
35.权利要求28的方法，其中以0.6-1. 8mg/kg的每日剂量每12或M小时给予一次左乙拉西坦。
36.权利要求28的方法，其中以40-130mg的每日剂量每12或M小时给予一次左乙拉西坦。
37.治疗受试者与年龄相关的认知缺损的方法，所述受试者有此需要或处于与年龄相关的认知缺损风险中，该方法包括对所述受试者给予治疗有效量的布立西坦或其药学可接受的盐。
38.权利要求37的方法，其中以0.1-0. ang/kg的每日剂量每12或对小时给予一次布立西坦。
39.权利要求37的方法，其中以7-15mg的每日剂量每12或M小时给予一次布立西坦。
40.权利要求37的方法，其中以0.01-2. 5mg/kg的每日剂量每12或M小时给予一次布立西坦。
41.权利要求37的方法，其中以0.7-180mg的每日剂量每12或M小时给予一次布立西坦。
42.权利要求37的方法，其中以0.04-2. 5mg/kg的每日剂量每12或M小时给予一次布立西坦。
43.权利要求37的方法，其中以2.5-180mg的每日剂量每12或M小时给予一次布立西坦。
44.权利要求37的方法，其中以0.06-1. 8mg/kg的每日剂量每12或M小时给予一次布立西坦。
45.权利要求37的方法，其中以4.0-130mg的每日剂量每12或M小时给予一次布立西坦。
46.治疗受试者与年龄相关的认知缺损的方法，所述受试者有此需要或处于与年龄相关的认知缺损风险中，该方法包括对所述受试者给予治疗有效量的塞曲西坦或其药学可接受的盐的步骤。
全文摘要
本发明涉及治疗与年龄相关的认知缺损。本发明特别涉及突触小泡蛋白2A(SV2A)抑制剂例如左乙拉西坦、塞曲西坦和布立西坦在改善受试者认知功能中的应用，所述受试者显示与年龄相关的认知缺损或处于其风险中，包括、但不限于具有轻度认知缺损(MCI)、与年龄相关的认知减退(ARCD)或与年龄相关的记忆缺陷(AAMI)或处于其风险中的受试者。
文档编号A61K31/19GK102227217SQ200980147423
公开日2011年10月26日 申请日期2009年10月16日 优先权日2008年10月16日
发明者M·T·高, M·伽拉赫尔, R·哈比尔曼 申请人:约翰斯.霍普金斯大学