专利名称：包含双氯芬酸和羟基脂肪酸聚氧化烯烃酯的药物配制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物配制剂包含双氯芬酸。更特别地，本发明涉及包含双氯芬酸水溶液的局部用药物配制剂，其具有改善的渗透和生物利用度特性。
背景技术：
双氯芬酸是非甾族抗炎性药物(〃 NSAID “)，化学上已知为2-[(2，6_ 二氯苯基) 氨基]苯乙酸。双氯芬酸属于乙酸类NSAID。该药物在二十世纪六十年代由Cit3a-GeigyW 科学家开发，其由Novartis以各种商品名在全世界销售，包括欧洲和美国的Cataflam 和 Voltaren 。由于其优异的镇痛特性，双氯芬酸广泛用于治疗各种类型的疼痛，包括慢性和急性疼痛发作。该药物经给予用于治疗肌骨骼障碍和关节障碍比如类风湿关节炎，骨关节炎， 和强直性脊柱炎；关节周障碍比如滑囊炎和腱炎；软组织障碍比如扭伤和劳损，和其它疼痛病症比如某些手术操作之后的那些。双氯芬酸一般以普通片剂或覆有抗胃液包衣的片剂形式经口服用，或直肠、或通过注射或局部地接受。口服给药双氯芬酸能够导致严重不良作用比如胃肠出血和溃疡形成，肝和肾损害，和中枢神经系统和皮肤失调，特别是在长期使用之后。因此，为了使得与口服给药有关的不良作用最小化，近年来已广泛研究双氯芬酸的非口服递送。局部配制剂是有吸引力的选择，原因是它们避免肝的首过代谢，减少与口服给药有关的副作用，带来较高的患者依从性并在某些情况下增强药物疗效。然而，局部给药双氯芬酸的有效性受限于该药物难以渗透皮肤以及双氯芬酸在水中的低溶解度。数个专利和专利申请试图通过含有改善双氯芬酸溶解度的数种成分的凝胶局部配制剂来解决上述问题。US 4，711，906公开液体双氯芬酸制剂，尤其用于肠胃外施用，其由双氯芬酸或其盐之一，和如果希望，其它药物活性成分和辅剂物质在溶剂中的溶液组成，所述溶剂由下述组成10-70重量％优选20-50重量％的(a)丙二醇与(b)聚乙二醇的混合物，和90-30重量％优选80-50重量％的水，而在该溶剂混合物中丙二醇聚乙二醇的重量比是9. 5 0.5 至0. 5 9. 5，优选3 1至1 3，特别是优选2 1至1 2。US 4，917，886公开可局部给予的药物组合物，其含有作为活性成分的大约0. 1至大约10%重量的非留族、抗炎活性的具有至少一个酸性基团的化合物，大约10至大约50% 重量的水可溶的、挥发性较低的具有2多至且包括4个碳原子的链烷醇，大约3至大约15% 重量的任选地自乳化脂质或脂质混合物，大约0. 5至大约2%重量的成凝胶结构剂，大约1 至大约20%重量的共溶剂，大约40至大约80%重量的水，如果脂质相不是自乳化则任选大约0. 5至大约5%重量的乳化剂，以及如果希望地非必需的组分。EP 147，476公开外部施用的凝胶制剂，特征是制备自作为活性成分的双氯芬酸钠，作为介质的水、低级链烷醇和二醇，作为凝胶剂的羧基乙烯基聚合物和作为中和剂的弱碱性物质。该发明的用于外部施用的凝胶制剂具有良好稳定性和使用时的良好感觉并且通过皮肤吸收显示优异抗炎性和镇痛药效果。EP 488，089公开局部施用的双氯芬酸制剂，其与压缩气容器中推进剂气体一起包装，并且能够自其借助推进剂气体通过雾化器起泡并作为含双氯芬酸的沫状物递送。EP 600，395公开抗炎和镇痛凝胶制剂，其包含双氯芬酸或其盐，二元酸、低级醇与非离子聚合物或非离子聚合物的混合物的酯，所述非离子聚合物或非离子聚合物的混合物选自(a) 1.5-4%重量的具有分子量500000或更高的羟基丙基纤维素，(b)2_4%重量的具有分子量1250000或更高的羟基乙基纤维素，和(C)l. 5-4%重量的具有分子量500000或更高的羟基丙基纤维素和具有分子量1250000或更高的羟基乙基纤维素的混合物，并且具有的粘度为5000-35000cps而屈服值为5达因/cm2或更高。EP 788，794公开外用制剂组合物，比如液体制剂，霜剂，软膏剂或泥罨剂膏药，其特征在于，所述组合物含有水可溶的双氯芬酸盐比如双氯芬酸钠，水，和脂肪酸二烷基醇酰胺和/或其聚氧乙烯加合物。EP 834，312公开用于局部治疗炎症和疼痛的基于双氯芬酸或其盐的药物，含有至少一种溶剂和至少一种增溶剂。所述溶剂是水、二甘醇一乙基醚和任选地C2-6多元醇及其聚酯，其酯和醚，以及甘油酯和/或其乙氧基化衍生物的混合物。所述增溶剂是至少一种磷脂。EP 1，003499公开局部施用的药物制剂，其含有作为活性物质的溶于溶剂混合物的双氯芬酸，所述溶剂混合物含有作为主要组分的至少一种具有2至4个C原子的烷基醇， 至少一种短链N烷基吡咯烷酮和用长链烷基残基取代的至少一种吡咯烷酮。US2005/239894公开期望用于局部用途的药物组合物，包含(a)0.02-0.4% (w/ w)双氯芬酸钠盐，(b)至少50% (w/w)水，(c)0-30% (w/w)至少一种C2-C4-链烷醇， (d)3-20% (w/w)选自丙二醇和聚乙二醇Q00-20000)的二醇溶剂，(e)0. 2-3% (w/w)至少一种选自卡波姆的胶凝剂，(f)2-8% (w/w)至少一种形成乳液-凝胶油相的脂质，(g)l-5% (w/w)至少一种非离子表面活性剂，和(h)选自氨、氢氧化钠和氢氧化钾的碱性试剂以调节总组合物PH至6. 5-8。W02006134406公开用于经过皮肤外用、局部给药双氯芬酸的凝胶组合物，包含浓度约的双氯芬酸钠和丙二醇和甲基纤维素比率6至2的混合物。该组合物也包含药学上可接受的赋形剂。W02004/057950公开用于治疗马匹跛行、舟状综合征、骨关节炎或其组合的局部配制剂，包含约0. 至约5%双氯芬酸，约0.5%至约20%磷脂，约0. 至约10%维生素 E，约至约20%烷二醇，和约至约50% (C1-C6)醇。更特别地，该配制剂能够包含约
双氯芬酸盐，约5%丙二醇，约6%乙醇，约维生素E乙酸酯，约10%磷脂，和约77%水。W001/122^公开用于口服或局部给药的药物配制剂，包含有效量的一种或多种疏水活性成分，比如双氯芬酸，以及甘油和聚甘油衍生物，形式为具有类凝胶特性的颗粒的水分散液。W02008/004231公开药物配制剂，包含加至媒介物的双氯芬酸钠，所述媒介物由60%木糖醇，2% Solutol HS-15和水组成。W02006/056889公开药物配制剂，包含加至媒介物的双氯芬酸钠，所述媒介物由 60%木糖醇，2% Solutol HS-15,2% Lutrol (Pluronic)F-68 和水组成。EP 420798公开包含双氯芬酸钠量为0. 1% w/v(实施例1，27和观)的药物配制剂和包含 Solutol HS-15 量为 0. 5 或 2% w/v(实施例 5，10，13，14，15，16，19，和 23)的药物配制剂。EP420798未包括含有双氯芬酸和Solutol HS-15的任意实施例，无论量的多少。 此外，EP420798未包括含有多于0. 1% w/v双氯芬酸或多于2% w/v Solutol HS-15的任意实施例。包含双氯芬酸钠盐的凝胶局部配制剂在意大利以商品名Dolaut 销售。所述配制剂包含大豆卵磷脂作为增溶剂以及醇和二醇作为共溶剂。所述配制剂的详细信息可参见 US5958379，其公开可喷雾液体药物组合物，含有至少一种活性的物质，至少一种由磷脂或磷脂混合物组成的成凝胶试剂，可容易蒸发的醇或醇混合物，和水。
发明概要申请人:认识到基于本领域的一些尝试仍需要开发具有改善的渗透和生物利用度特性的用于局部给药双氯芬酸的药物配制剂。申请人:还认识到仍需要用于局部给药双氯芬酸的药物配制剂，其包含高浓度双氯芬酸，例如高于2% w/v，甚至高达4% w/v或更多，为可以喷雾和/或喷洒在待治疗皮肤和 /或粘液表面的液体配制剂的形式。申请人:发现上述问题可以通过包含双氯芬酸的药学上可接受的盐、至少一种羟基脂肪酸的聚氧化烯烃酯和水的水溶液的药物配制剂得以克服。本发明的药物配制剂包含作为主要组分的水。申请人:令人惊讶地发现本发明的药物配制剂具有改善的渗透和生物利用度特性。此外，申请人令人惊讶地发现本发明的药物配制剂是稳定的，并能够在产品整个有用寿命储存而不发生游离双氯芬酸自溶液的任意分离或沉淀。此外，申请人令人惊讶地发现本发明的药物配制剂允许在溶液中以稳定方式保持的双氯芬酸量高达4% w/v和甚至更多。根据优选实施方式，本发明的药物配制剂包含优选选自包含药学上可接受的二醇和多元醇的组的共溶剂。因此，本发明涉及药物配制剂，其包含含有至5% (w/v)双氯芬酸的药学上可接受的盐，3%至30% (w/v)至少一种羟基脂肪酸的聚氧化烯烃酯，作为主要组分的水，以及任选地共溶剂的水溶液。
图1显示实施例中描述的药物配制剂1、2、和3的扩散特征。纵座标值代表以毫克每方形厘米(mg/cm2)计的渗透的累积量，横座标值代表以小时(h)计的所经过的时间。发明详述本发明的药物配制剂可以显示下文所述的优选特征中的一种或多种。有利地，双氯芬酸的药学上可接受的盐包含双氯芬酸与药学上可接受的有机或无机碱的任意可溶盐。药学上可接受的无机碱的典型实例是铵、钙、镁、钠和钾的氢氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐，例如氢氧化钠，氢氧化铵，氢氧化钙，碳酸镁，碳酸氢钠和碳酸氢钾。药学上可接受的有机碱的典型实例是精氨酸，甜菜碱，咖啡因，胆碱，N, N-二苄基乙二胺，二乙胺，2-二乙基氨基乙醇，2-二甲基氨基乙醇，乙醇胺，乙二胺，N-乙基吗啉， N-乙基哌啶，N-甲基葡萄糖胺，葡萄糖胺，氨基葡萄糖，组氨酸，N-(2-羟基乙基)哌啶， N-(2-羟基乙基)吡咯烷，异丙胺，赖氨酸，甲基葡萄糖胺，吗啉，哌嗪，哌啶，可可碱，三乙胺，三甲胺，三丙胺和氨丁三醇。有利地，本发明的药物配制剂包含选自双氯芬酸的钠、钾、吡咯烷、哌啶、N-羟基乙基吡咯烷、N-羟基乙基哌啶、三乙醇胺、二乙醇胺、乙二胺和二乙胺盐的双氯芬酸盐。本发明的药物配制剂中双氯芬酸的药学上可接受的盐的浓度优选为至5% (w/v)，更优选2%至4% (w/v)。有利地，本发明的药物配制剂中双氯芬酸盐的浓度为约4% (w/V)。本说明书中所用的措辞“ % (w/v) ”意指重量份(按克计)每100体积份(按毫升计)。相应地，含有例如5% w/v双氯芬酸的水溶液意指IOOml水溶液含有5克双氯芬酸。优选，所述至少一种羟基脂肪酸的聚氧化烯烃酯得自用具有200至6000优选400 至1500分子量的聚氧化烯烃酯化具有8至30个碳原子优选14至M个碳原子的羟基脂肪酸。有利地，所述羟基脂肪酸选自包含羟基辛酸，羟基癸酸，羟基月桂酸，羟基肉豆蔻酸，羟基棕榈酸，羟基硬脂酸，羟基花生酸，羟基山嵛酸，羟基木蜡酸，羟基肉豆蔻烯酸，羟基棕榈油酸，羟基油酸，羟基亚油酸，羟基亚麻酸，羟基花生四烯酸，羟基二十碳五烯酸，羟基芥酸，和羟基二十二碳六烯酸的组。特别有用的羟基脂肪酸是羟基硬脂酸。有利地，所述聚氧化烯烃选自包含聚乙二醇200 (PEG 200)，聚乙二醇300 (PEG 300)，聚乙二醇 400 (PEG 400)，聚乙二醇 600 (PEG 600)，聚乙二醇 660 (PEG 660)，聚乙二醇 1000 (PEG 1000)，聚乙二醇 1500 (PEG 1500)，聚乙二醇 3000 (PEG 3000)，聚乙二醇 3350 (PEG 3350)，聚乙二醇 4000 (PEG 4000)，聚乙二醇 6000 (PEG 6000)，及其混合物的组。根据优选实施方式，所述聚氧化烯烃包含聚乙二醇400 (PEG 400)，聚乙二醇 600 (PEG 600)，聚乙二醇 660(PEG 660)，聚乙二醇 1000 (PEG1000)，聚乙二醇 1500 (PEG 1500)，及其混合物。根据本发明的优选实施方式，所述至少一种羟基脂肪酸的聚氧化烯烃酯选自 Solutol HS15 (聚乙二醇660羟基硬脂酸酯)，聚乙二醇与12-羟基硬脂酸的聚乙二醇酯， 及其混合物的组。Solutol HS-15 是BASF(Parsippany，N. J.)制备的聚乙二醇660羟基硬脂酸酯。除了游离聚乙二醇及其一酯还可检测到二酯。根据生产商的说明，典型批次的Solutol HS-15 含有大约30%游离聚乙二醇和70%聚乙二醇酯。所述至少一种羟基脂肪酸的聚氧化烯烃酯在本发明的药物配制剂中的浓度优选为3%至30% (w/v)，更优选5%至25% (w/v)，和最优选10%至20% (w/v) 0有利地，羟基脂肪酸聚氧化烯烃酯的浓度为约15% (w/v) 0优选，所述共溶剂选自包含药学上可接受的醇和多元醇，例如乙醇，1-丙醇，2-丙醇，甘油，丙二醇，1，3- 丁二醇，及其混合物的组。有利地，本发明的药物配制剂包含2-丙醇，甘油，或其混合物。更优选，本发明的药物配制剂中所用的共溶剂是2-丙醇和甘油的混合物。所述共溶剂在本发明的药物配制剂中的浓度优选为3%至30% (w/v)，更优选5% 至25% (w/v)，和最优选10%至20% (w/v) 0有利地，共溶剂的浓度为15%至20% (w/v) 。本发明的药物配制剂包含作为主要组分的水，也即水的量按重量百分比计高于各组分单独计的单一量，优选等于或高于全部其它组分的总量。根据优选实施方式，本发明的药物配制剂包含的水的量高于30% (w/v)，更优选高于50% (w/v)，和最优选65%至96% (w/V)。本发明的药物配制剂的pH优选为7至9，更优选7. 5至8. 5。本发明的药物配制剂还可以包含本领域普遍已知且使用的数种添加剂。所述根据本发明的药物配制剂的非必需添加剂是例如稳定剂，抗氧化剂，PH修正剂，缓冲液，表面活性剂，着色剂和/或香料。根据本发明的药物配制剂能够配制成局部施用通常使用的制剂形式。有利地，有用的制剂形式包括，但是不具体限于，各种溶液剂，软膏剂，霜剂，喷雾剂，泡沫剂，贴敷剂， 等。溶液剂和喷雾剂形式的局部制剂是特别优选的。本发明的药物配制剂能够用作治疗各种类型疼痛包括慢性和急性疼痛发作的镇痛药，例如，用于治疗肌骨骼障碍和关节障碍，比如类风湿关节炎，骨关节炎，和强直性脊柱炎；关节周障碍，比如滑囊炎和腱炎；软组织障碍，比如扭伤和劳损；和其它疼痛病症，比如某些手术操作之后的那些。下述实施例说明进行本发明的至少一种方式，但是不以任意方式限制所寻求保护的所附权利要求定义的主题。实施例1药物配制剂1是Gierme Pharma S. p. Α.以商品名Dolaut 销售的商业药物配制剂。药物配制剂2至5含有下述表1的成分。除了所指出的水，全部量按w/v百分比计。表 权利要求
1.一种药物配制剂，其包含含有至5% (w/v)双氯芬酸的药学上可接受的盐，3%至 30% (w/v)至少一种羟基脂肪酸的聚氧化烯烃酯，和作为主要组分的水的水溶液。
2.根据权利要求1的药物配制剂，其特征在于，所述配制剂还包含共溶剂。
3.根据前述权利要求中任一项的药物配制剂，其特征在于，所述至少一种羟基脂肪酸的聚氧化烯烃酯得自用具有分子量的范围是200至6000的聚氧化烯烃酯化具有8至30个碳原子的羟基脂肪酸。
4.根据权利要求3的药物配制剂，其特征在于，所述羟基脂肪酸具有14至M个碳原子，而所述聚氧化烯烃具有分子量的范围是400至1500。
5.根据权利要求3或4中任一项的药物配制剂，其特征在于，所述羟基脂肪酸选自羟基辛酸，羟基癸酸，羟基月桂酸，羟基肉豆蔻酸，羟基棕榈酸，羟基硬脂酸，羟基花生酸，羟基山嵛酸，羟基木蜡酸，羟基肉豆蔻烯酸，羟基棕榈油酸，羟基油酸，羟基亚油酸，羟基亚麻酸，羟基花生四烯酸，羟基二十碳五烯酸，羟基芥酸，和羟基二十二碳六烯酸。
6.根据权利要求3或4中任一项的药物配制剂，其特征在于，所述聚氧化烯烃选自聚乙二醇 200 (PEG 200)，聚乙二醇 300 (PEG 300)，聚乙二醇 400 (PEG 400)，聚乙二醇 600 (PEG 600)，聚乙二醇 660(PEG660)，聚乙二醇 1000(PEG 1000)，聚乙二醇 1500 (PEG 1500)，聚乙二醇 3000 (PEG 3000)，聚乙二醇 3350 (PEG 3350)，聚乙二醇 4000 (PEG4000)，聚乙二醇 6000 (PEG 6000)，及其混合物。
7.根据权利要求3至6中任一项的药物配制剂，其特征在于，所述至少一种羟基脂肪酸的聚氧化烯烃酯选自Solutol HS15(聚乙二醇660羟基硬脂酸酯)、聚乙二醇与12-羟基硬脂酸的聚乙二醇酯及其混合物的组。
8.根据前述权利要求中任一项的药物配制剂，其特征在于，所述双氯芬酸盐选自双氯芬酸的钠、钾、吡咯烷、哌啶、N-羟基乙基吡咯烷、N-羟基乙基哌啶、三乙醇胺、二乙醇胺、乙二胺和二乙胺盐。
9.根据前述权利要求中任一项的药物配制剂，其特征在于，所述共溶剂选自药学上可接受的醇和多元醇。
10.根据权利要求9的药物配制剂，其特征在于，所述共溶剂选自乙醇，1-丙醇，2-丙醇，甘油，丙二醇，1，3- 丁二醇，及其混合物。
11.根据权利要求10的药物配制剂，其特征在于，所述共溶剂选自2-丙醇，甘油，或其混合物。
12.根据前述权利要求中任一项的药物配制剂，其特征在于，所述配制剂包含所述双氯芬酸的药学上可接受的盐的量的范围是2%至4% (w/v) 0
13.根据前述权利要求中任一项的药物配制剂，其特征在于，所述配制剂包含所述至少一种羟基脂肪酸的聚氧化烯烃酯的量的范围是5%至25% (w/v)。
14.根据前述权利要求中任一项的药物配制剂，其特征在于，所述配制剂包含所述共溶剂的量的范围是3%至30% (w/v) 0
15.根据权利要求14的药物配制剂，其特征在于，所述配制剂包含所述共溶剂的量的范围是10%至20% (w/v)。
16.根据前述权利要求中任一项的药物配制剂，其特征在于，所述配制剂具有PH值的范围是7至9。
17.根据前述权利要求中任一项的药物配制剂，其特征在于，所述配制剂选自局部配制剂的组，所述局部配制剂包括溶液剂，软膏剂，霜剂，喷雾剂，泡沫剂，和贴敷剂。
全文摘要
本发明涉及药物配制剂，包含双氯芬酸的药学上可接受的盐，至少一种羟基脂肪酸的聚氧化烯烃酯，水，以及任选地共溶剂。
文档编号A61K9/08GK102227211SQ200980147419
公开日2011年10月26日 申请日期2009年11月11日 优先权日2008年11月28日
发明者M·维尔诺 申请人:先进控股有限公司