生物兼容性电极的制作方法

专利名称：生物兼容性电极的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于诸如电生理学应用等应用中的生物兼容性电极，及其制造方法。
背景技术：
生物医学的各个领域需要刺激贴壁细胞(如神经元、心肌细胞和一些细胞系)并对其进行记录的能力。在这些领域的应用包括药物发现、药理学、细胞传感器和神经接口系统。在过去的几年里，药物发现市场的显著增长归功于高通量筛选(HTS，High Throughput Screening)的增长。这需要监测细胞对化合物库的电生理应答，而且目前缺乏传达与该电生理应答相关的所需信息的高容量的解决方案。用于HTS的单一试验可包含很多多孔板，例如每个这样的板含有384个孔。因此，需要大量的电极来解决所有的孔，所以电极的成本和独立电极的简单制造是至关重要的。在过去的三十多年，已经开发了与用于HTS不同的生物传感器，其用于诸如医疗保健应用、环境毒理学(如有机磷等有毒物质的检测)，以及应对生物或化学战争的防御中所使用的传感器。完整的生物传感器需要“支持的”电子设备，例如“有源”元件，目前这种 “支持的”电子设备需要使用多个芯片。现在正在开发神经接口系统，以协助进行诊断、管理和最终治愈神经系统紊乱。这种系统还需要与其它必需的电子元件连接。这些生物传感器和神经接口应用缺乏一种合适的允许与其它元件集成的电极的解决方案。因为目前在生产用于电生理应用的合适电极的尝试中，都需要定制加工，所以这些尝试的方法都很复杂、制造成本高、不能满足小型化的要求水平，且一直都不可靠。例如，目前存在用于电生理应用的多电极阵列(MEA，Multi-Electrode Array)，但是这些阵列都是有限的、简单的无源器件，其不能与电子电路集成。同时这些器件的成本高 /体积大，因此重点用于研究和开发应用。人们一直尝试使用现有的集成电路(IC，Integrated Circuit)技术来生产用于诸如HTS等应用的工作电极，以便试图使其能够与电子电路集成。然而，这些尝试产生的结果都有限。为了生产电极，完整的IC必须经过复杂的后期处理，以使电极能够具有生物兼容性，且这也需要昂贵的微细加工设备和洁净室设施。因此，这不适用于大规模和低成本的应用。总之，目前还没有可用的可靠、低成本、“有源”的生物兼容性电极，这种生物兼容性电极应结构简单，易于大规模生产，且适用于生物传感器、植入体和电生理应用(如药物发现试验)。

发明内容
本发明记载在权利要求书中。本发明提供了一种可靠的、耐腐蚀的生物兼容性电极，其能与其它电子元件集成， 通过以集成电路(IC)上的电极结构为基础，同时通过含有多孔阀金属氧化物的电极层的方式大大降低暴露于例如生理介质中的电极层被腐蚀的危险。电极的制造简单，因此成本低，且可实现大规模制造，这是因为可使用现成的低成本IC技术来生产电极。


本发明的实施例将参照附图来进行描述，其中图1为根据本发明的示例性生物兼容性电极的示意图；图2为图1中用a标示的方框部分的放大示意图；图3为示例性完整电极层的部分示意图，其对应图2中用b标示的方框部分的放大示意图(为了简化和清晰之目的省略了边缘效应的详述)；图4为示例性电极层的示意图；图5A和图恥为具有已被扩大的孔和经刻蚀变薄的氧化阻挡层的示例性电极层的示意图；图6A和图6B为具有贵金属涂层的示例性电极层的示意图；图7为具有贵金属涂层和其它涂层的示例性电极层的示意图；图8为具有如图4所示电极层的生物兼容性电极的图像；图9为具有如图6A所示电极层的生物兼容性电极的图像；图10为具有如图6A所示电极层的电极的微电极阵列的图像；图11为示例性生物传感器的原理示意图；图12为如何通过示例性电极发生细胞的电子记录/刺激的示意图；图13a到图13d示出了示例性生物传感器及其部分的示意图；图14为制造根据本发明制造生物兼容性电极的示例性方法的工序流程示意图；图15为作为图14所示过程的起点的示例性CMOS IC的示意图；图16为图15中用c标示的方框部分的放大示意图；图17为IC封装(其被组装以使电极区可暴露在电解质中)的示意图；以及图18示出了在选择地发生了预阳极氧化刻蚀后的图16的视图。
具体实施例方式图1中示出了示例性电极封装，该电极封装具有多个电极1。图2示出了图1中用a标示的方框的放大版本，给出了一个电极1的详细描述。图3示出了图2中用b标示的方框的放大版本，给出了在进行电连接之前，对电极1的电极层2的进一步详细描述。示例性电极1包括半导体衬底3、绝缘介质层4和电极层2。电极层2具有暴露的表面5，表面5设置为在使用中与相关介质(如支持正在被测细胞的培养液)接触。虽然可省略绝缘层4，而且电极层2可直接与衬底3接触，但是本文讨论的实施例仍在衬底3和电极层2之间具有绝缘层4。图1中所示的电极封装是开放的封装，其可暴露表面5并隔离接合焊盘6a和接合线6b。在暴露的表面5周围有钝化层7。图1中所示的例子具有培养室8，培养室8设置用于容纳体外应用的培养液。如下所讨论，也可在制造过程期间选择性地使用封装和培养室 8以容纳电解质和刻蚀剂，这具有简化制造的优点。
在提供电连接之前，示例性部分完整的电极层2的基础结构详细示于图3中。电极层2包括由阳极氧化铝(如下的进一步详述)制成的多孔氧化铝层9。在氧化铝层9和绝缘层4之间设有薄铝层10，该薄铝层10可作为至/自电极1的电连接(未显示电连接)。 在这个例子中，每个孔的基座上还设有氧化铝层11。此处所讨论的实施例中，所述多孔层指的是氧化铝，但是作为一种代替方案，也可使用如下所述的其它阀金属氧化物。图4示出了示例性电极层2。在这个实施例中，电极1还包括与绝缘层4相邻的阻挡层12 (其可为例如钛和/或氮化钛)。此外，在图4的实施例中，在阻挡层12的一些区域中氧化铝层9和阻挡层12之间不存在铝，只留有氧化铝阻挡层13，而在其它区域中，只有极少量的铝14残留。在另一个实施例(未示出)中，没有铝可残留，所以也不会有少量的铝14，而只存在氧化铝阻挡层13。图5A和图5B示出了示例性电极层2，其中电极1中的每个电极层都有薄铝层10， 而没有阻挡层12，而且也没有氧化铝阻挡层13。图5A中所示的实施例具有狭长孔，而图5B 具有短宽孔。可通过任何适当方式使用任何残留的铝10、14或阻挡层12在上述实施例中进行电连接(未示出)。图6A示出了如图5A中的实施例，但是还进一步包括填充孔的贵金属涂层15。首先，这样的涂层15提高了电极1的导电性。涂层也可用于在电极表面5和自10、14或12 的电连接之间建立电连接。任何可能会无法通过厚氧化物阻挡层11、13进行传导的或在其下缺乏导电铝10的孔，都可经由金属涂层15进行电连接。其次，这防止了腐蚀性介质流入孔的基座上的任何残留铝中。贵金属涂层15的精确性质可发生改变。一种可替代的用于填充孔的涂层15 (如图6A所示)是遵循多孔氧化铝形状的薄层(如图6B所示)，提供了一种基于多孔铝性质的高表面积，或提供了一种部分填充各孔的层，因此这不但提供了薄层的益处，而且也最小化腐蚀性介质渗透到氧化铝下层的危险。这种涂层15的一个实施例是韧性钼层。图7示出了如图6A中的实施例，其还进一步包括附加涂层16以进一步提高性能。 例如，该涂层可以是“钼黑”(“镀钼”)。另一个实施例(未示出)采用主要用于填充孔的金属涂层15，类似于图6A中所示的实施例，但是多孔氧化铝并没有完全被金属覆盖。然后用酸电解质回蚀部分氧化铝，以留下贵金属“棒”的纳米网纹表面。通过对贵金属棒基座的结构支撑和任何来自残留氧化铝壁的底层铝的保护，提供了金属的高表面积，并提供了低阻抗。可根据所产生的电极1的所需结构，通过很多方式控制并组合上述实施例中所讨论的电极层2的各种特性，这些特性不限于图3至图7中所示的实施例。例如，电解质的类型、电解质的浓度和阳极氧化电压的任何一个都可发生改变。可使用退火。使用例如化学浸渍可改变表面化学。下面在描述制造过程的时候，会对控制阳极氧化条件、刻蚀和涂布进行讨论。图8和图9为完整的生物兼容性CMOS电极的图像。图8示出了具有如图4所示电极层2的电极1。电极1在每个孔的基座上具有变薄的氧化物阻挡层13 (产生类似于未改性的非生物兼容性铝垫的阻抗)。图9示出了具有如图6A所示电极层2的电极1。由钼 15填充多孔氧化铝(产生比未改性的铝垫更低的阻抗)。图10示出了包括生物兼容性电极1的示例性微电极阵列的图像。图10所示的阵列包括具有如图6A所示电极层2的电极1。控制垫为没有镀层的多孔氧化铝(垫直径为 30 μ m)，且其它垫已被镀钼达1小时或1.5小时。上述电极1可用于需要使用用于记录或刺激的生物兼容性电极的应用中，其中该电极不会在例如生理介质中腐蚀。此外，所述电极可用于需要与其它电子元件集成以及需要多个电极的应用中。例如，电极1可以是生物传感器或神经接口系统的一部分。许多这样的生物兼容性电极1可合并到多孔板中。这样的多孔板可用于例如HTS中。图11示出了生物传感器的示例性结构。在该实施例中，通过电极2的阵列21周围的玻璃环20确定培养室8。在阵列22和印刷电路板23之间存在电连接22。使用时，在含有生物兼容性电极1的系统中，通过孔的基座进行导电，例如通过铝 10或贵金属15，可能还可通过阻挡层12，如上所述，通过电极1进行记录，反之亦然，通过电极1进行刺激。这使得，例如，记录的电势在诸如互补金属氧化物半导体(CM0Q晶体管栅极的装置上被感应。例如，当用例如培养室8内的相关介质记录神经细胞的动作电位时，形成了神经元-氧化铝连接点，其在细胞膜之下形成了湿电极。例如，有可能存在导电通路， 该导电通路通过填充有生理介质的低阻抗氧化铝孔、通过孔基座的阻抗、到达高阻抗晶体管的栅极输入端。图12示出了位于电极1的电极层2之上的神经细胞24。置于含有培养室8的封装中，培养室8具有置于培养液中的细胞M，且电极1连接至电路25。如图12所示，离子 26在电极1的附近移动，并产生由电极1记录的电场或电压。图13示出了可用作生物传感器的包含生物兼容性电极的系统的又一个实施例。 图13a示出了在适当位置具有多电极阵列和培养室8的IC芯片。图13b示出了在阳极氧化之前图13a中的电极阵列的放大部分。图13c示出了在阳极氧化之前的来自图13b的放大的单个电极垫(倾斜的部分)。图13d示出了阳极氧化之后的该电极垫。图14示出了生物兼容性电极1的示例性制造过程的步骤。制造过程的起点100 是完整的集成电路(IC)，例如CMOS IC，该IC是利用阀金属或其合金作为其顶部金属层17， 通过任何合适的已知方法制造。以下讨论的实施例，将涉及顶部铝层17。图15中图解地示出了示例性初始金属化的CMOS IC的简化横截面。在这个实施例中，在硅衬底3上，形成一层或多层金属层17。通过层间介质4来绝缘金属层17。通过钝化层7中形成的窗口确定电极区。这是通过与接合焊盘6a相同的后端步骤实现的，且无需额外的处理。在该实施例中的顶部金属层17将被称为铝层18。图16为图15中标示为c的框区的放大图。在这个实施例中，已经制造了 IC，以使铝层和绝缘层4之间没有阻挡层。如果在完整的电极中需要有阻挡层12，如上所述和图4 中所示，则可在起点采用具有阻挡层12的合适的完整IC。如技术人员所理解的，阻挡层12 可用于避免接触尖锐物体的问题。防反射涂层19可合并在铝层17之上，如图16所示，在这种情况下，在钝化刻蚀期间可通过已知的方法将所述涂层从电极1和接合焊盘6a区中移除。在制造较小的几何结构时(例如< 1. 0 μ m的制造工艺，即为采用光刻法可确定的最小部件为1. 0 μ m的工艺)，这可能被用来避免光刻的问题。防反射涂层可阻止发亮的金属表面的反射，否则在暴光期间将会导致光线落入IC的错误位置。如图17中所示，对IC进行组装110，以使电极层2的表面5能够暴露在电解质中。 如上所述，完整的电极1中的IC的电极层2的表面5应该是开放的，以使对感兴趣的细胞的接口能够出现在细胞培养液(悬浮或附着)中。接合焊盘6a和接合线6b必须与电解质绝缘。可提供培养室8以使其既可容纳对电极1进行阳极氧化所需的电解质，又可容纳在体外应用中使用电极1所需的培养液。(见图1)例如，IC可成型于定制的多孔板的基座中。 在这种情况下，可将阳极氧化电解质放置在每个孔中。在进行阳极氧化之前，如图16所示，铝可选择地部分被反刻蚀120，以允许在阳极氧化期间的后续高度增加。该高度增加是由铝的1. 28的毕林-彼德沃尔斯比(P-B比， Pilling-Bedworth Ratio)产生的，凭此，得到的氧化铝的厚度比所消耗的铝的厚度要厚。 如技术人员所理解的，刻蚀的量可依靠待阳极氧化化的铝的厚度和钝化层7中产生的应力而定。然而，这个步骤对于符合要求的生物兼容性电极操作并非很重要。使用适当的电解质(例如，#t%的磷酸)并通过将电极层5连接至阳极氧化偏压、通过有源的CMOS晶体管电路(未示出)或经由在每个电极垫和封装引脚之间的直接连接(未示出)进行阳极氧化130。通过电连接(未示出)使阴极形成在电解质中。阳极氧化产生了如图3至图7所示的多孔层9。通过消耗铝层17进行阳极氧化，例如，消耗铝层的厚度可约为1 μ m。铝到氧化铝的转换消除了对完成的电极1腐蚀的主要来源。图3所示的氧化铝层9具有在特定时间后停止阳极氧化而产生的结构。这可在多孔氧化铝9的下面留有薄铝层10，其将继续作为至/自电极1的电连接。替代方法是在消耗掉全部的铝层的时候允许阳极氧化自发停止(未示出结果)。 可通过阳极氧化电流的减小来检测阳极氧化的停止。这样的结果只留有氧化铝阻挡层13。在这两种方法之间存在一个关键点，其中在一些孔下面的铝已经被消耗掉，但是其他孔下的小面积内仍残留有铝14，如图4所示。在稳态阳极氧化电流开始降落的时候，这是可以被电性检测到的。阳极氧化可在此时结束，以通过保留的薄铝层10来提供良好的至 /自电极1的电连续性。这使铝的体积最小化，因此使腐蚀危险最小化，同时保持了良好的电性能。任何可能会无法通过厚氧化阻挡层13进行传导的或在其下缺乏导电铝10的孔都可随后经由在所有孔的顶部的熔敷金属15而进行电连接，如下所述。当阳极氧化消耗所有的铝直至底层的阻挡层13的时候，层13无需变薄以允许由在变形的氧化阻挡层中存在的缺陷而造成的传导，或通过孔扩大刻蚀140将层13变薄。同样地，在以高压(约30V以上)进行阳极氧化，并在消耗掉铝18的全部厚度之前停止阳极氧化的时候，绝缘氧化层11将保留在每个孔的基座上，如图3所示。该绝缘氧化层11可通过逐步降低完成阳极氧化的电压或通过使用如图5所示的孔扩大刻蚀140而变薄而减少。可选地，如图6所示，氧化物11可掺杂150贵金属以提高氧化物的导电性，这将在随后的电沉积期间发生。这将在下文作进一步讨论。孔的尺寸可改变以适应应用。可在IOnm和500nm之间(例如特别是在25nm和 350nm之间)获得孔间距。通过阳极氧化电压决定孔间距。例如，可分别由IOV和140V的阳极氧化电压获得25nm和350nm的间距。孔间距和宽度可影响细胞附着到图4、图5A、图5B、图6B所示电极1的电极表面的能力，这可能会影响所需的孔间距。可能需要小孔间距， 因为这使得只有低电压(例如10V)是必需的，如果需要的话，可通过CMOS电路本身来提供电压。可通过将聚乙二醇(PEG，Polyethylene Glycol)引入电解质(例如10_50wt% )、 通过降低电解质水溶液的浓度(例如，通过将磷酸浓度从4%降到0. 5%和2%之间)以及通过控制温度，来控制孔径的其它变化。也可使用孔扩大刻蚀140增加孔径，这已经被用于图5中所示的实施例中。这可以是与如上述相同的刻蚀，以使剩余的氧化层11、13变薄。相同的电解质可用于阳极氧化 (例如的磷酸)。通过控制这些参数，可形成例如狭长孔(图5A)或短宽孔(图5B)。然后可用贵金属涂布150电极1，如图6所示具有涂层15的实施例。如果采用涂层，可通过电沉积的方式进行，因为使用与阳极氧化类似的装置和IC配置是有利的。例如， 可通过使用二硝基硫酸(DNS，Dinitr0-Sulphat0)钼或P-盐浴(P-salt bath)进行沉积获得韧性钼层。可选地，可另外覆盖/处理贵金属涂层以提高其性能，如图7示出的附加涂层16。 例如，可通过使用氯钼酸(CPAXhloroplatinic Acid)来沉积“钼黑”(“镀钼”)的附加涂层，以进一步改善了电极/介质界面的导电性。这可通过使用与阳极氧化相同的IC配置来再次进行。可沉积如纳米多孔金等的其它材料来实现类似的目的。电极设计消除了 IC金属化在生理介质(如用于电生理学的培养液和缓冲液以及用于植入式医疗设备的电极1周围的细胞外液)中的腐蚀。电极为低阻抗，且增强了电极与细胞之间的信号传导。IC技术具有通过并行、串行或无线通讯进行片上信号处理、数据存储和数据传输的灵活性。在HTS应用中，这些灵活的方法允许数据到板边缘甚至离开板的简单传输。因此IC技术的使用可扩展到大批量应用，如用于药物发现的电极，药物发现需要高通量地筛选大量的化合物。高通量筛选(其是有益的)的例子包括作用于细胞表达的离子通道的化合物的筛选和毒理学筛选。电极可与其它必要的电子元件集成，因此适用于神经接口系统和其它植入产品。对于上面所讨论的生物传感器，可通过将电极和电子设备集成到一个衬底上来避免多芯片模块。制造技术可产生可靠的电极，无需专业的光刻设施。如上所述，是通过将多孔阀金属氧化物(如氧化铝)和电极加装在完整的IC(如CMOS IC)中的方式实现的，其中阳极层生长和底层铝的厚度可被控制。通过使用多孔氧化铝的“自成型”来避免复杂的光刻，且如果使用电沉积的贵金属15，其可在封装加工后通过处理被限制在电极区(即避开焊盘)。如果多用培养室8装配在IC之上，用于包含刻蚀剂/阳极氧化电解液和随后的神经细胞培养液，则简化了制造工艺。阳极氧化、可选的孔扩大刻蚀和可选的氧化物阻挡层变薄都可通过使用相同的磷酸电解质来进行(如果要进行的话，也可使用可选的预阳极氧化刻蚀)。所述步骤可通过电压和温度进行区别。例如，在无需电偏压且在温度高于阳极氧化的温度的条件下，进行预阳极氧化刻蚀。这种处理技术最大限度地减少了生产成本，从而有助于电极1在低成本应用中的适用性。
相同的培养室和电解浴电极可用于多孔氧化铝的形成步骤和电沉积步骤。这简化了生产工艺。浴电极(或“参比电极”)可与用于阳极氧化的阴极相同，或者，通过与记录/刺激生物兼容性电极1相同的制造步骤可将浴电极合并在IC本身上；除此之外，参比电极连接至所需的浴电势(通常接地)而不是例如放大器/驱动器。如果这样的片上参比电极要用于阳极氧化制造步骤，则该电极也必须单独地进行阳极化处理，因为它不能被同时既用作阴极又同时经阳极氧化处理。电极1的衬底3和可选的绝缘层4可为带有电极层2的任何合适的已知IC的零件，其中电极层2是含有铝或其合金(如Al-Si、Al-Cu、Al-Si-Cu、Al-Ti)的已知的IC金属化层的变形。或者，可使用任何其它的阀金属，如钨(W)、钛(Ti)、钽(Ta)、铪(Hf)、铌(Nb)、 锆(Zr)，或其合金。这些金属能够通过阳极氧化产生多孔氧化层。在本发明中任何讨论铝和氧化铝的地方，它们都可分别被阀金属和阀金属氧化物替代。可能还会存在符合CMOS IC标准的金属化层17和绝缘层4，如图12所示。可能会存在直接位于电极层2下面的通路，即为一层金属镀层和其它层之间的桥接。在这种情况下，在处理前的初始IC中，位于顶部金属化堆栈17下面的通路，代替了直接位于顶部金属化层17的电介质4。如技术人员已知的，通路的精确性质可能发生改变，但是总是包括某种形式的导体。此外，通路自身可包括单层的如钨或多晶硅，或包括数层的如Ti、Ta、TaN, Ta-SiN的阻挡层及之后的铜。通路也可以为金属堆栈，例如Ti/Al/TiN，其与在移除防反射涂层(ARC，Anti Reflective Coating) 19和处理顶部金属化层以成为电极层2之前的防反射涂层19/顶部金属化层17/阻挡层12的层组合类似。如上所述，例如当IC只有一层金属化层17时，则可能不存在绝缘层4，电极1的布局设计使原始IC的金属化顶层17与衬底(例如可能是硅)接触。任何合适的IC技术和任何合适的完整的传统IC都可用作制造工艺的起点。例如，作为上面提到的CMOS的替代方案，可使用η型金属氧化物半导体场效应晶体管技术 (NMOS)。电极封装装配可包括任何合适的已知封装。例如，其可以是带有模制开放腔的塑料封装(例如美国Quik-PakdC封装装配服务供应商)完成的“部分封装”)、具有开放腔和使用树脂进行绝缘的焊线的带引脚的陶瓷载体或无引脚的陶瓷载体；或者，可将IC成型于定制的多孔板的基座中，以给出一些实施例。所述封装可像具有培养室8 —样的任何合适的容器，其在应用中用于容纳培养液，优选地其在制造过程中用于容纳电解质，与之后在使用期间用于容纳培养液的容器一样。尽可能使用塑料封装、接合线6b、培养室8，并封装入多孔板的基座中的技术，将会把IC合并到如技术人员已知的其它形式的封装中。例如，可使用“倒装芯片”技术代替焊线，其在多孔板的设计中特别有用。可依靠特定的电极1的设计，以任何合适的方式进行电连接。如果连接是通过，例如氧化铝层9实现的，则孔的基座上的阻抗必须足够低以允许连接。例如，任何残留的铝 10、14或阻挡层12可允许通过该路径的电连接。如上所讨论的，孔变薄可以通过这种方式实现电连接，且使经由贵金属涂层15的连接更加成为可能。可使用任何合适的贵金属涂层15和附加涂层16。
生物兼容性电极1可用于筛选任何合适的贴壁细胞，包括刺激和记录此类细胞。 可直接在培养室8中培养细胞，细胞可直接与电极1接触。开始时细胞通常为球形并是移动的，然后附着到芯片表面并经过一段时间后平贴在电极1上。这个过程可能会在几分钟内开始，但是体外的完全附着和最佳记录可能需要一天多。或者，可在测试/检测/记录阶段引入细胞。合适的细胞类型的实施例包括心肌细胞、神经元和骨骼肌细胞。其他可能的细胞类型可以包括少突胶质前体细胞(oligodendrocyte precursor glia)亚群。动物和人类的电可兴奋的传代细胞系都是可适用的，例如，NG108-15, B50, LA-N-5和PC12。此外，任何可使细胞与电极1接触的适用的方法都可以采用，例如，组织切片的刺激或记录。生物兼容性电极1可用于任何使用电极来刺激或记录细胞的应用，包括例如用兴奋剂刺激细胞时，对电活动中的变化进行的测量。生物兼容性电极1的阵列21可由单芯片形成，其可连接至例如获得和显示细胞活性的三维读数工具。如果多个电极安装在孔中，则该系统可连接至获得和显示所有孔中的细胞活性的三维读数工具。也可测量孔中的空间活动。例如，一个孔中的多个电极可用于获取在那个孔中被同时刺激的多个神经元的信息，且也可将该孔与其它孔进行对比。生物兼容性电极1可连接至输出设备，如计算机，其可通过例如在计算机(PC)屏幕上以信息阵列显示的细胞应答数据来操纵例如获取的刺激/应答数据。“输出设备”的另一种替代方案是在IC本身中包含部分逻辑操作。例如，电极阵列周围的IC逻辑操作可处理细胞应答数据(例如动作电位强度、频率、形状)并仅将总结信息(例如合格/不合格对程序限制)传输至例如远离IC的PC。生物兼容性电极1可用于记录/刺激任何可兴奋细胞和/或表达离子通道的细胞。任何可兴奋贴壁细胞，即能够附着到电极上的细胞均可适用。例如，可从其中记录激活动作电位的细胞。可筛选直接改变动作电位的化合物和最终改变细胞兴奋性的受体。如果离子通道涉及动作电位产生或动作电位调节，则可筛选能够调节离子通道活性的化合物。一般来说，生物兼容性电极1可配置用于操纵细胞。生物兼容性电极1可用于建立能够引起粒子(通常为细胞)运动的电场。这些粒子移动以应答电信号。这是电泳现象。 更具体地说，电极1可用于将细胞移动到特定的位置，如上述记录/刺激电极1，经常使用特定形式的电泳(称为“负介电泳(Negative-DEP或N-DEP)”)。由于细胞差异地响应电场并移向正电场或负电场，这可用于，例如分类癌细胞(在这种情况下，这也可构成对癌细胞的存在进行诊断或测试)或其它病变细胞，或分离不同的细胞类型，例如用于再生医学的目的(其可期望对模拟组织模仿不同细胞类型)。电极1可用于测量电容，通常被称为电子细胞基质阻抗判断(ECIS，Electric Cell-Substrate Impedance knsing)。例如，ECIS可用于区分细胞类型，以及正常细胞和病变细胞之间的差异。电极1可用于其它应用中，并不限于基于细胞的应用，且包括非记录应用，例如通过将电极1应用到迁移细胞或其它生物微粒(例如蛋白质)中来实现的“细胞分选”或其它诊断应用。电极1也可用于毒理学应用，例如，在筛选人类果蝇相关基因(hERG，Human Ether-a-go-go-Related Gene)通道中。可进行细胞的高通量筛选，其中电生理应答为毒性指标。例如，可筛选化合物以确定它们是否会引起心肌细胞中动作电位的改性。由此可确定这些化合物是否会影响心脏中的钙信号传导，并引起例如心脏中毒。
权利要求
1.一种由集成电路构成的生物兼容性电极，其特征在于，所述电极包括 半导体衬底；和至少部分含有多孔阀金属氧化物的电极层。
2.根据权利要求1所述的电极，其特征在于，所述电极层还包括至少部分地与至少一些所述多孔阀金属氧化物接触的阀金属和阀金属合金中的一种。
3.根据权利要求2所述的电极，其特征在于，所述电极还包括经由所述阀金属或阀金属合金连接至所述多孔阀金属氧化物的电连接。
4.根据前述任一项权利要求所述的电极，其特征在于，所述电极层还包括用于涂布在至少一些所述多孔阀金属氧化物上的贵金属涂层。
5.根据权利要求4所述的电极，其特征在于，所述电极还包括经由所述贵金属涂层连接至所述多孔阀金属氧化物的电连接。
6.根据前述任一项权利要求所述的电极，其特征在于，所述电极还包括用于涂布在至少一些所述贵金属涂层上的第二涂层。
7.根据前述任一项权利要求所述的电极，其特征在于，所述电极还包括绝缘层或通往所述衬底和电极层之间的一层或多层金属层的通路。
8.根据前述任一项权利要求所述的电极，其特征在于，所述电极还包括设在所述绝缘层或所述衬底层或通路和所述电极层之间的阻挡层。
9.根据前述任一项权利要求所述的电极，其特征在于，所述电极包括互补金属氧化物半导体集成电路与所述电极层，所述电极层由包括至少部分阳极氧化的阀金属的集成电路的金属化层形成。
10.根据前述任一项权利要求所述的电极，其特征在于，所述阀金属为铝(Al)、钨(W)、 钛(Ti)、钽(Ta)、铪(Hf)、铌(Nb)和锆(Zr)中的一种。
11.一种多电极阵列，其特征在于，包括根据前述任一项权利要求所述的电极。
12.—种系统，其特征在于，包括根据权利要求11所述的多电极阵列，所述多电极阵列装配至单孔板或多孔板。
13.—种生物传感器，其特征在于，包括根据前述任一项权利要求所述的电极、多电极阵列或系统。
14.一种电极、多电极阵列、系统或生物传感器基本上如通过参照附图在本文中的描述。
15.一种制造生物兼容性电极的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤将集成电路的金属化层暴露在电解质中，所述金属化层包括阀金属和阀金属合金中的一种；用所述电解质阳极氧化至少一些所述金属化层以获得含有多孔阀金属氧化物的电极层。
16.根据权利要求15所述的方法，其特征在于，所述方法还包括在进行所述阳极氧化步骤的过程中，控制温度和电压中的至少一个以控制由此产生的阀金属氧化物的体积和孔径中的至少一个。
17.根据权利要求15或16所述的方法，其特征在于，所述方法还包括控制所述电解质的聚乙二醇(PEG)浓度和酸浓度组份，以控制由此产生的阀金属氧化物的体积和孔径中的至少一个。
18.根据权利要求15至17中的任一项所述的方法，其特征在于，所述方法还包括在所述阳极氧化步骤之后，刻蚀所述阀金属氧化物的步骤。
19.根据权利要求15至18中任一项所述的方法，其特征在于，所述方法还包括涂布至少一部分所述电极层的步骤。
20.根据权利要求19所述的方法，其特征在于，所述涂布步骤包括电沉积。
21.根据权利要求19或20所述的方法，其特征在于，所述涂布步骤包括用贵金属涂层涂布至少一部分所述阀金属氧化物。
22.根据权利要求19至21中任一项所述的方法，其特征在于，所述方法还包括处理所述涂布后的电极层。
23.根据权利要求19至22中任一项所述的方法，其特征在于，所述方法还包括在至少一部分所述涂布后的电极层上提供第二涂层。
24.根据权利要求15至23中任一项所述的方法，其特征在于，所述电解质与刻蚀剂相同。
25.根据权利要求15至M中任一项所述的方法，其特征在于，所述集成电路是互补金属氧化物半导体集成电路。
26.根据权利要求15至25中任一项所述的方法，其特征在于，所述阀金属为铝(Al)、 钨(W)、钛(Ti)、钽(Ta)、铪(Hf)、铌(Nb)和锆(Zr)中的一种。
27.一种高通量筛选方法，其特征在于，包括以下步骤在装配有根据权利要求11所述的多电极阵列的多孔板上生长附着在所述阵列的电极上的细胞，以使所述电极与贴壁细胞接触；以及用所述电极刺激和/或记录所述细胞或测量因所述细胞的存在而造成的阻抗变化。
28.一种分离粒子的方法，其特征在于，包括通过根据权利要求1至10中任一项所述的电极分离所述粒子，其中设置所述方法以使粒子附着在所述电极上。
29.根据权利要求观所述的方法，其特征在于，所述粒子包括细胞或蛋白质中的至少一种。
30.根据权利要求27至四中任一项所述的方法，其特征在于，所述方法包括电子细胞基质阻抗判断(ECIS)或介电泳。
31.根据权利要求观至30中任一项所述的方法，其特征在于，所述方法还包括诊断疾病。
全文摘要
一种由集成电路构成的生物兼容性电极，该电极包括半导体衬底，和至少部分含有多孔阀金属氧化物的电极层。
文档编号A61B5/04GK102272593SQ200980147158
公开日2011年12月7日 申请日期2009年11月10日 优先权日2008年11月11日
发明者J·泰勒, 乔恩·罗宾斯, 克里斯·R·鲍恩, 安东尼·H·D·格雷厄姆 申请人:巴斯大学