专利名称：高含量布洛芬钠颗粒、其制备及其在制备非泡腾固体剂型中的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及由布洛芬钠盐二水合物制得的高含量布洛芬药剂颗粒，涉及制备这种 颗粒的方法技术，以及涉及这种颗粒在制备口服用非泡腾固体剂型中的用途。
背景技术：
根据已发表的文献，由布洛芬钠制得的固体剂型在药物动力学方面占有优势 (即，它们比布洛芬的其它固体剂型能更迅速地进入血流并达到峰值)。然而，尽管在该领 域有深入的研究，但是使用常规方法由布洛芬钠形成固体剂型仍有困难。困难之一是布洛 芬钠二水合物的流动特性差，因此甚至当与诸如硅胶或滑石之类的常规抗结块剂共混时也 往往容易结块。即使用流动改进剂进行配制，布洛芬钠二水合物较差的流动特性也可能导 致在所制的诸如片剂和囊片剂之类的固体剂型中产生不稳定的重量变化。形成布洛芬钠片 剂和囊片剂的另一困难是布洛芬钠二水合物倾向于在旋转式压片机的冲头表面形成薄膜 敷层。由于这种薄膜敷层降低所形成片剂或囊片剂的光亮度或光泽，因此尽管在不过量时， 这种薄膜敷层也是不可取的。如果在冲头表面上形成过多的敷层，会遇到许多操作困难。首 先，会在所形成的片剂或囊片剂上出现缺陷。其次，会导致冲头操作的不稳定。第三，也可 能产生不可接受的片剂或囊片剂的重量变化。任何的这些操作困难继而会导致需要关停设 备以清理冲头表面。因此，找到一种形成布洛芬钠组合物的方法，由此可使用常规的旋转式压片设备 使该布洛芬组合物能更容易地转化为诸如片剂或囊片剂之类的固体剂型，而不会遇到上面 提及的各种困难是相当必要的。同时，找到一种由布洛芬钠二水合物制备高流动性颗粒的 方法，从而可保持填充以颗粒的硬壳胶囊的剂量水平更均勻也是非常必要的。本发明有效地解决上述所有问题。
发明内容
有关本发明，已发现由外消旋布洛芬钠二水合物(又名2-(4-异丁苯基)丙酸钠 二水合物，下文更简单地称为布洛芬钠二水合物)、碳酸钠和聚乙烯吡咯烷酮(又名2-吡咯 烷酮，1-乙烯基_，均聚物)通过湿粒化法形成的颗粒具有非常理想的特性，并且当适当配 制时，该颗粒可有效地用在常规的旋转式压片设备中，而不会遇到上面提到的各种困难。此 外，已发现在粒化操作以及旋转式压片机的压片操作中，即使颗粒中碳酸钠的量仅为3重 量％或更低，仍可实现本发明所能达到的有利结果。实际上，已发现可由本发明的颗粒制备 优良的片剂，其中颗粒仅含2重量％的碳酸钠。这种极少量的碳酸钠在形成颗粒和由颗粒形成所得片剂中的有效性事实对于较 年长的人服用片剂也是有利的。众所周知，随着个体年龄的增长，消化道中的酸度往往降 低，因此，本发明片剂中的这种低水平碳酸钠不会过度地扰乱这类个体中的消化过程。在其中一个方法实施例中，本发明提供
A)制备布洛芬钠二水合物的高分散型自由流动颗粒的方法，该方法包括·在高剪切制粒机中合并包含以下物质的组分(i)按折干计至少80重量份的布 洛芬钠二水合物，(ii)按折干计1至4重量份的碳酸钠，(iii)按折干计1至15重量份的 非交联聚乙烯吡咯烷酮，和(iv)8至12重量份的水，从而形成湿混合物，上述量均基于(i)、 (ii)、(iii)和(iv)的总重量；·在所述高剪切制粒机中粒化所述湿混合物以形成湿颗粒；·对湿颗粒进行干燥以形成干颗粒，通过在11 o°c时测量失重可确定所述干颗粒的 水分含量范围在约11至15重量％，优选为约12至约15重量％ ；以及·通过筛分除去粒度大于16目的干颗粒。在本发明的方法实施例中，优选的方法实施例如下B)如上面A)中所述的方法，其中在所述高剪切制粒机中对所述湿混合物进行 一段时间的粒化，使得在干燥所述湿混合物之后，干颗粒在差示扫描量热期间显示出在约 100°C至约102°C范围内的相变峰，且其中DSC峰对应于固-固相变的峰的大小为至少约 150焦耳/克。在其组合物实施例中，本发明提供C)具有高含量布洛芬钠二水合物的高分散型自由流动颗粒组合物，所述组合物由 粉状组分形成，所述组分包含(i)按折干计80至98重量份的布洛芬钠二水合物、(ii)按 折干计1至4重量份的无水碳酸钠和(iii)按折干计1至15重量份的非交联聚乙烯吡咯 烷酮。D) 一种布洛芬钠二水合物制剂，适合使用旋转式压片机制备固体剂型，所述制剂 由包含以下物质的组分形成·约40至约100重量％的上面C)中所述的颗粒组合物；· 0至约25重量％的微晶纤维素、磷酸氢钙或这两者；· 0至约8重量％的交聚维酮或交联羧甲基纤维素钠；
· 0至约0. 5重量％的硅胶；· 0至约10重量％的淀粉；和· 0至约2重量％的硬脂酸、硬脂酸镁或这两者。在本发明的组合物实施例中，优选的组合物实施例如下E)如上面D)中所述的制剂，其中所述制剂在差示扫描量热期间显示出在约100°C 至约102°C范围内的相变峰，且其中DSC峰对应于固-固相变的峰的大小为至少约150焦耳/克。从接下来的说明书、附图及所附的权利要求书可更进一步显而易见本发明的其它 实施例、特征及优点。
图1是在实例11中制备的本发明颗粒的差示扫描量热曲线。图2是在实例12中制备的本发明颗粒的差示扫描量热曲线。图3是在实例13中制备的本发明颗粒的差示扫描量热曲线。图4是在实例14中制备的本发明颗粒的差示扫描量热曲线。
图5是以干燥器入口温度设为70°C取样，当颗粒的干燥温度达到35°C时，在实例 15中制备的本发明颗粒的差示扫描量热曲线。图6是以干燥器入口温度设为70°C取样，当颗粒的干燥温度达到40°C时，在实例 15中制备的本发明颗粒的差示扫描量热曲线。图7是以干燥器入口温度设为70°C取样，当颗粒的干燥温度达到45°C时，在实例 15中制备的本发明颗粒的差示扫描量热曲线。图8是以干燥器入口温度设为70°C取样，当颗粒的干燥温度达到48°C时，在实例 15中制备的本发明颗粒的差示扫描量热曲线。图9是以干燥器入口温度设为70°C取样，当颗粒的干燥温度达到40°C时，在实例 16中制备的本发明颗粒的差示扫描量热曲线。图10是干燥器入口温度设为70°C，取图10的样10分钟后取样，在实例16中制备 的本发明颗粒的差示扫描量热曲线。图11是干燥器入口温度设为70°C，取图10的样30分钟后取样，在实例16中制备 的本发明颗粒的差示扫描量热曲线。图12是干燥器入口温度设为70°C，当颗粒达到60°C温度时取样，在实例17中制 备的本发明颗粒的差示扫描量热曲线。图13是通过将干燥器入口空气温度从70°C降到60°C，当颗粒在60°C温度下保持 20分钟时取样，在实例17中制备的本发明颗粒的差示扫描量热曲线。图14是通过将干燥器入口空气温度从70°C降到60°C，当颗粒在60°C温度下保持 60分钟时取样，在实例17中制备的本发明颗粒的差示扫描量热曲线。图15是在实例18中制备的本发明颗粒的差示扫描量热曲线。图16是在实例19中制备的本发明颗粒的差示扫描量热曲线。图17是在实例20中制备的本发明颗粒的差示扫描量热曲线。
具体实施例方式主要组分如前所述，在本发明的颗粒以及在本发明的固体剂型(如片剂、囊片剂和硬壳胶 囊)中有三种主要组分。这些是布洛芬钠二水合物、碳酸钠和聚乙烯吡咯烷酮。这些组分 中的每一种都是本领域中熟知的，这些相应材料的制备方法也是熟知的，并且在文献中有 报道。所有这些组分应该是NF、USP或官方规定等级的。换言之，它们应该具有药学上可接 受的纯度、等级和/或质量。本发明颗粒的制备为了制备本发明的颗粒，在高剪切制粒机中以彼此间适当的比例将上述三种主要 组分进行混合，同时用水润湿。在实际制备中，理想的是，在形成三种组分的整体混合物之 前形成聚乙烯吡咯烷酮在水中的溶液。这样会使聚乙烯吡咯烷酮在颗粒中的分布更均勻。 在高剪切制粒机中共混并粒化后，通过诸如在烘箱中的盘式干燥或流化床干燥之类的常规 干燥程序从湿颗粒中除去水。通常情况下，在最高约100°c的温度下实施干燥。优选干燥颗 粒的烘箱温度在约60至约70°C范围内。对于流化床干燥器的情况，入口温度也优选在约 60至约70°C范围内。在特别优选的干燥操作中，监测出口空气的温度，以便当出口空气温度达到约40°C时停止干燥。这样颗粒的总水分含量在约12至约15重量％的优选范围内， 更优选为大约13. 5重量％，这大约是布洛芬钠二水合物中的结合水量。然后对干燥产物进 行筛分以除去尺寸过大的材料(例如大于16目)。这种尺寸过大的材料通常被磨细并回收 至粒化操作。更详细地，优选将布洛芬钠二水合物装入高剪切制粒机，接着加入预制的聚乙烯 吡咯烷酮水溶液。将这些组分彻底共混后，然后加入所需量的碳酸钠，再对混合物另外进行 高剪切粒化。粒化在约15至约35°C的温度范围内进行，如果必要，利用冷却消除粒化过程 中产生的过热。在加入碳酸钠之前，高剪切制粒机中切刀的剪切速率通常为约1000至约 2000rpm，剪切时间约3至约6分钟。然后将切刀速率降到约200至约500rpm的低剪切速 率，另外再剪切约3至约6分钟的时间。加入碳酸钠后，重复切刀这相同的两个阶段的操作 (即，在大约1000至大约2000rpm下大约3至大约6分钟，然后在大约200至大约500rpm 下大约3至大约6分钟)。根据高剪切制粒机的设计，所述装置可包含用于实现制粒机中混合物移动的另一 机构，已知该机构为叶片。叶片的运转速率不太重要，因此可以变化。当使用160升PX150 型号的Fluid Air Wiarmx高剪切制粒机时发现，可以方便地以两阶段的方式操作叶片，其 中在第一阶段期间，以IOOrpm操作叶片，在第二阶段，以30rmp操作叶片。这两个阶段与切 刀的两阶段操作一致。用于形成颗粒的碳酸钠应该是NF或USP级的，并且初始可以是水合的，但优选是 无水粉末形式的。可以按能用于实施本发明的多种形式得到药学上可接受级的聚乙烯吡咯 烷酮。然而，优选使用K值在30至120范围内的聚乙烯吡咯烷酮，K值为90是更优选的。 布洛芬钠二水合物是药学上可接受级的外消旋混合物，优选使用粉状的。用于形成颗粒的碳酸钠的量通常是总混合物的约1至4重量％。优选该量是总混 合物的约2至约3重量％。在形成颗粒时，聚乙烯吡咯烷酮的量通常是总混合物的约1至 约10重量％。优选聚乙烯吡咯烷酮的量是总混合物的约2至约4重量％。优选的是，100 重量％总混合物的余量由布洛芬钠二水合物组成。如果需要，可使用其它常规的药学上可 接受的辅料，前提是它们不与三种主要组分中的任何一种发生不良的相互作用或以另外的 方式干扰颗粒或固体剂型的制备。然而，在颗粒中包含这种辅料是不可取的，因为这样会减 少颗粒中布洛芬钠二水合物的浓度，导致增加生产成本和保管。所用的水也具有足够的纯度以满足监管要求。用于形成颗粒的水的用量通常是组 分的湿混合物总重量的约5至约15重量％。优选用于形成颗粒的水的用量是组分的湿混合 物总重量的约8至12重量％。如果用水太少，将出现粒化不充分。另一方面，如果用水太 多，混合物的稠度将会和面团一样。在任一种情况下，产物都不会具有所需的平均(均值) 粒度。就此而论，干颗粒的平均粒度通常在约150至约600微米范围内，优选在约200至约 300微米范围内。由以下组分按指定的量制备本发明特别优选的湿形式的颗粒布洛芬钠二水合 物，85. 95重量％ ；非交联聚乙烯吡咯烷酮(特别是K-90)，2. 25重量％ ；无水碳酸钠粉末， 1. 80重量％ ；纯水，10重量％。本发明特别优选的干形式的颗粒具有以下组成95. 50重 量％的布洛芬钠二水合物；2. 50重量％的聚乙烯吡咯烷酮(特别是K-90)；和2. 00重量％ 的无水碳酸钠。
优诜的颗粒和颗粒制剂如上所述，本发明在优选的实施例中提供颗粒及颗粒制剂，其特征在于在差示扫 描量热期间显示出在约100°c至约102°C范围内的相变峰，且其中DSC峰对应于固-固相变 的峰的大小为至少约150焦耳/克。此峰的存在确保如上面E)所指制剂中的那样，适当配 制的颗粒将产生在旋转式压片机中具有优良加工特性的固体剂型，从而可制备出高质量的 固体剂型，并且符合目前的监管要求。有多种方式可确保颗粒和由此得到的制剂在差示扫 描量热(DSC)过程中具有前述的DSC热特性。例如，如果颗粒样品不显示出这种DSC热特 性·可以在一定温度下对颗粒加热一段时间，所述温度和时间足以获得前述的DSC 热特性。建议的加热条件包括在约30至约70°C下加热约5至约50分钟； 可以延长湿法粒化进行的时间。在实验室规模的操作中，发现湿法粒化的总时间 为至少约12至16分钟。当进行大规模操作时，为获得所需的DSC热特性，湿法粒化的总时 间可至少在某种程度上与12至16分钟有所不同，因此如果必要，应该进行一些中间试验以 便确定当进行大规模操作时湿法粒化的适当时间；·在粒化过程中避免包含当颗粒仍湿时会导致无法获得前述DSC热特性的组分。 在这方面发现的不利组分有淀粉、羟基乙酸淀粉钠和硬脂酸镁。从下文给出的实例可见，一 旦颗粒已干燥，微晶纤维素可以作为制剂中的组分用于制备固体剂型。实际上，微晶纤维素 是用在这种制剂中的优选组分。为说明的目的给出以下实例。这些实例不旨在将本发明仅限制于本文中陈述的细 节和材料。实例 1颗粒的制备通过本发明的湿粒化法制备由95. 5重量％的布洛芬钠水合物，2重量％的碳酸 钠和 2.5 重量％ 的聚乙烯吡咯烷酮(Plasdone K-90，International SpecialtyProducts Inc.，Wayne, NJ)组成的颗粒。所采用的方法包括在水中溶解PlasdoneK-90，添加该溶液 至配有高剪切增强器驱动装置的V型混合器(MAXI-BLENDLAB V-BLENDER，由GlobePharma， Inc.，New Brunswick, NJ制造)中的布洛芬钠二水合物并通过利用高剪切操作混合器形 成颗粒，添加筛过的碳酸钠粉末至混合器中的湿混合物，利用增强器驱动装置再另外混合5 分钟。将混合器内的物质排入盘中后，在保持为50°C的烘箱中干燥颗粒，直到除去所有添加 的水。然后通过不锈钢的16目美国标准筛筛分产物。实例2片剂的制备实例2A实例1中形成的颗粒用于制备全配制共混物，全配制共混物用于通过使用旋转式 压片机制备片剂。在此操作中，借助于干混将颗粒与微晶纤维素(MCC)和硅胶混合。制剂 在10工位旋转式压片机中加工良好，所得片剂显示出良好的脆性、溶解性和分解性。最终 的共混物由75重量％的布洛芬钠水合物、2. 37重量％的聚乙烯吡咯烷酮、1. 58重量％的碳 酸钠、20. 95重量％的微晶纤维素和0. 1重量％的硅胶组成。表1中给出实例1中形成的高活性物含量颗粒和实例2A中形成的片制剂的特性。流动性指数显示颗粒和全配制共混物都具有良好的流动特性。此外，片剂符合全部所需的 性能标准。表 权利要求
1.一种制备布洛芬钠二水合物的高分散型自由流动颗粒的方法，所述方法包括 在高剪切制粒机中合并包含以下物质的组分(i)按折干计至少80重量份的布洛芬 钠二水合物，( )按折干计1至4重量份的碳酸钠，(iii)按折干计1至15重量份的非交联 聚乙烯吡咯烷酮，和(iv)8至12重量份的水，从而形成湿混合物，上述量均基于(i)、(ii)、 (iii)和(iv)的总重量； 在所述高剪切制粒机中粒化所述湿混合物以形成湿颗粒； 对湿颗粒进行干燥以形成干颗粒，通过在110°C时测量失重可确定所述干颗粒的水分 含量范围在约12. 5至15重量％ ；以及 通过筛分除去粒度大于16目的干颗粒。
2.根据权利要求1所述的方法，其中在所述高剪切制粒机中对所述湿混合物进行一段 时间的粒化，使得在干燥所述湿混合物之后，所述干颗粒在差示扫描量热期间显示出在约 100°C至约102°C范围内的相变峰，且其中DSC峰对应于固-固相变的峰的大小为至少约 150焦耳/克。
3.根据权利要求2所述的方法，其中预混合所述组分(iii)和(iv)以形成溶液，且其 中在所述高剪切制粒机中合并所述溶液以及(i)和(ii)，且任选其中将所述溶液引入包含 组分(i)的所述高剪切制粒机，在所述制粒机中对所得到的混合物进行混合之后，将组分 (ii)引入所述制粒机，然后粒化所得到的混合物。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中在约15至约35°C的温度范围内进行 所述的粒化，如有必要，利用冷却消除在粒化过程中产生的过热。
5.根据权利要求1-2中任一项所述的方法，其中将所述湿颗粒干燥到通过在110°C时 测量失重可确定的水分含量在约12至约15重量％范围内。
6.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中在完成湿法粒化后将所述颗粒气动转 移至流化床干燥器并立即在其中进行干燥。
7.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述干燥是在以入口空气温度范围在 60至约70°C下操作的流化床干燥器中进行的，且其中当出口空气的温度达到约40°C时停 止操作所述干燥器。
8.其中在约15至约35°C的温度范围内进行所述粒化，如果必要的话，利用冷却消除粒 化过程中产生的过热；其中在完成湿法粒化后将所述颗粒气动转移至流化床干燥器，并立 即在其中通过操作所述干燥器进行干燥，入口空气温度范围在60至约70°C，且其中当出口 空气的温度达到约40°C时停止操作所述干燥器。
9.一种具有高含量布洛芬钠二水合物的高分散型自由流动颗粒组合物，所述组合物由 粉状组分形成，所述组分包含(i)按折干计80至98重量份的布洛芬钠二水合物、(ii)按 折干计1至4重量份的无水碳酸钠和(iii)按折干计1至15重量份的非交联聚乙烯吡咯 烷酮。
10.根据权利要求9所述的颗粒组合物，其中所述组合物由包含以下物质的组分形成 (i)按折干计约95重量份的布洛芬钠二水合物、(ii)按折干计约2至3重量份的无水碳酸 钠和(iii)按折干计约2至3重量份的非交联聚乙烯吡咯烷酮。
11.根据权利要求9或10任一项所述的颗粒组合物，其中所述干颗粒在差示扫描量热 期间显示出在约100°C至约102°C范围内的相变峰，且其中DSC峰对应于固-固相变的峰的大小为至少约150焦耳/克。
12.根据权利要求9-11中任一项所述的颗粒组合物，其中通过在110°C时测量失重可 确定所述颗粒的水分含量范围在约11至约15重量％。
13.具有高含量布洛芬钠二水合物的湿颗粒组合物，所述组合物由粉状组分形成，所述 组分包含(i)按折干计的量为至少80重量％的布洛芬钠二水合物、(ii)按折干计的量为1 至4重量％的无水碳酸钠、(iii)按折干计的量为1至15重量％的非交联聚乙烯吡咯烷酮 和(iv)量为8至12重量％的水，上述量均基于⑴、(ii)、(iii)和(iv)的总重量。
14.根据权利要求13所述的湿颗粒组合物，其中所述组合物由包含以下物质的组分形 成(i)按折干计的量为约95重量％的布洛芬钠二水合物、(ii)按折干计的量为约2至3 重量％的无水碳酸钠、(iii)按折干计的量为约3至2重量份的非交联聚乙烯吡咯烷酮和 (iv)量为约8至12重量％的水，上述量均基于⑴、(ii)、(iii)和(iv)的总重量。
15.一种布洛芬钠二水合物制剂，适合使用旋转式压片机制备固体剂型，所述制剂由包 含以下物质的组分形成 约40至约100重量％的权利要求9-11中任一项所述的颗粒组合物； O至约25重量％的微晶纤维素、磷酸氢钙或这两者； 0至约8重量％的交聚维酮或交联羧甲基纤维素钠； 0至约0. 5重量％的硅胶； 0至约10重量％的淀粉；和 0至约2重量％的硬脂酸、硬脂酸镁或这两者。
16.根据权利要求15所述的制剂，其中所述颗粒组合物的量为约70至约100重量％， 微晶纤维素的量为0至约20重量％，交聚维酮或交联羧甲基纤维素钠的量为0至约8重 量％，硅胶的量为0至约0. 2重量％。
17.根据权利要求15所述的制剂，其中所述颗粒组合物的量为约90至约100重量％， 微晶纤维素的量为0至约10重量％，交聚维酮或交联羧甲基纤维素钠的量为0至约6重 量％，硅胶的量为0至约0. 2重量％。
18.根据权利要求15所述的制剂，其中所述颗粒组合物的量为约60至约90重量％，微 晶纤维素、磷酸氢钙二水合物或这两者的量为约10至约30重量％，交聚维酮或交联羧甲基 纤维素钠的量为0至约6重量％，淀粉的量为0至约6重量％，硬脂酸、硬脂酸镁或这两者 的量为0至约2重量％，硅胶的量为0至约0. 25重量％。
19.根据权利要求15所述的制剂，其中所述颗粒组合物的量为约85至约100重量％， 微晶纤维素、磷酸氢钙二水合物或这两者的量为O至约10重量％，淀粉的量为0至约6%， 交聚维酮或交联羧甲基纤维素钠的量为0至约5重量％，硅胶的量为0至约0. 25重量％， 硬脂酸、硬脂酸镁或这两者的量为0至约2重量％。
20.由权利要求15-19中任一项所述的制剂形成的固体剂型。
21.包括硬壳胶囊的剂型，所述硬壳胶囊包含权利要求9-11中任一项所述的颗粒组合物。
22.—种制备布洛芬钠二水合物的固体剂型的方法，所述方法包括在旋转式压片机中 压紧权利要求9-11中任一项所述的颗粒组合物。
全文摘要
由本文中指定的组分形成的外消旋布洛芬钠二水合物的颗粒具有非常理想的性质，可有效地用于常规的旋转式压片机压片设备，在实际应用中不会有经常遇到的操作困难。还描述了它们的湿粒化制备方法、湿颗粒组合物、适合利用旋转式压片机制备固体剂型的制剂、固体剂型以及在旋转式压片机中制备固体剂型的方法。
文档编号A61K9/16GK102099017SQ200980128304
公开日2011年6月15日 申请日期2009年7月13日 优先权日2008年7月21日
发明者帕特里克·C.·胡 申请人:雅宝公司