专利名称：用于治疗感染的药物的制作方法
用于治疗感染的药物本发明涉及从肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella Pneumoniae)提取的糖蛋白在制备治疗急性感染或慢性感染的药物中的用途。涉及从肺炎克雷伯氏菌提取的糖蛋白，其特征在于，糖蛋白被截留在平均孔隙度 0. 011微米的膜上，在每个片剂、袋装剂、胶囊剂或其他任何治疗性载体中以无水产物表示的剂量是lmg。或者涉及肺炎克雷伯氏菌的膜片段，其特征在于，是肺炎克雷伯氏菌的蛋白多糖，在每个片剂、或袋装剂、或胶囊剂或其他任何治疗性载体中的剂量是1. 125mg。该膜蛋白多糖可单独使用，或者与滴度为70% RNA的细菌核糖体结合使用，其特征在于，对于1. 125mg膜蛋白多糖，存在0. 750mg细菌核糖体，组成如下0. 2625mg肺炎克雷伯氏菌核糖体，0. 225mg肺炎链球菌(Sti^ptococcus Pneumoniae)核糖体，0. 225mg A群化脓性链球菌(Sti^ptococcus Pyogenes du groupe Α)核糖体，0. 0375mg流感嗜血杆菌 (Haemophilus Influenzae)核糖体。考虑到活性产物含量较少，在药物中，这些糖蛋白还伴随有赋形剂，以帮助它们在机体中更好地分散制备片剂时优选使用例如下面定义的赋形剂，包括乳糖、玉米淀粉、硬脂酸镁、醋酸邻苯二甲酸纤维素(ac6thylphtalate de cellulose)、邻苯二甲酸二丁酯(dibuthylphtalate)、蔗糖、羧甲醚纤维素钠(carmellose sodique)、胶态氧化硅 (silice colloi'dale )、滑石、聚山梨酯80、二氧化钛、白蜡。制备片剂时还优选使用其他种类的赋形剂，包括娃胶(A6rosil)、硬脂酸镁和山
梨糖醇。有助于糖蛋白分散的其他任何种类的赋形剂都可以使用。本发明的特征在于，上面定义的糖蛋白以每天两片的剂量使用按照体重50kg以下的个体早晚各一片使用；体重在这之上时，如果不希望疗效减弱，则需要稍许提高剂量。 可以减少或增加剂量，以使治疗适应于病理状况。在现有技术中，如上所述的从肺炎克雷伯氏菌提取的糖蛋白在法国已经以名称必思添(Biostim)和Ribomimyl销售。在现有技术中，它们被用于耳鼻喉和支气管区域的复发性感染的预防性处理，对于这些适应症，该产品已经取得了 AMM(药品上市许可)。在现有技术中已知小剂量的糖蛋白在服用后能够加强免疫防御(特别是对于判定为免疫缺陷者)，并能够增强机体对感染的抵抗力。在治疗间隔(fengtre therapeutique)隔开的数周时间里服用该药物。本发明涉及该糖蛋白的惊人的和意外的性质，即在感染开始时服用，该糖蛋白通过在短时间内——最多12到M小时——强烈刺激机体的整个抗感染防御系统，来引起各种病原体的快速裂解，由此感染得到治愈。(这需要每12小时重复服用一次)在此条件下， 该糖蛋白引发对整个免疫系统的强烈刺激，伴有所有免疫活性细胞显著增多，用于破坏病原体的细胞显著增多，所有抗体(其中IgM、IgG和IgA用于破坏病原体)显著增多。它还使所有的抗感染介质增多。
不管什么种类的病原体都可被该糖蛋白的作用来破坏细菌、病毒、真菌，以及其他杆菌、传染性蛋白微粒(prion)等。在现有技术中，为了处理感染，需要使用适用于病原体和感染部位的产品抗生素用于细菌，抗病毒素用于病毒，抗真菌剂用于真菌。这些产品以高于糖蛋白(每天2Mg)100 或1000倍的剂量使用，会造成疲倦和不耐受反应，而该糖蛋白却不是这样，它不给机体留下已服药物的印象，从而具有特殊的耐受性。惊人地和意外地，该糖蛋白已经证明治愈了大量的、没有立即严重特征的常见急性感染，特别是耳鼻喉感染，以及慢性感染，特别是抗生素治疗之后持续的慢性感染。本发明所特别涉及的急性感染的例子优选为-耳鼻喉感染鼻炎、鼻咽炎、扁桃体炎、耳炎、窦炎等……-消化道感染肠胃炎、胃感染、肠感染等……-呼吸道感染喉炎、气管炎、支气管炎等……-泌尿生殖感染膀胱炎、阴道炎、盆腔感染等……本发明涉及所有的慢性感染而没有限制，特别是抗生素治疗后持续的慢性感染， 尤其是慢性耳炎。虽然多数情况下，单独使用的该糖蛋白已经证明对于这类急性感染或慢性感染的有效性，但与其他细菌提取物结合使用可增强其作用。所述提取物可以是属于多种制剂的细菌核糖体或者抗原性细菌裂解物，例如IRS 19、Rhinopten, Imudon, Lantigen B、 Amphovaccin intestinal 或 Amphovaccin urinaire 等......本发明尤其涉及最常在冬季发生的传染性呼吸系统疾病，所述疾病部分起因于病毒、部分起因于细菌，开始是发热性鼻咽炎，经10天时间发展成支气管炎，同时在整个发展过程中引起发热。采用从肺炎克雷伯氏菌提取的糖蛋白进行这种治疗，已经有效地在2到3天时间治愈了大量的鼻咽炎阶段的呼吸系统疾病，避免了这种先前规律性的向支气管炎的发展。经本发明的糖蛋白的这种治疗已经有效地治愈了大量的咽鼓管卡他(catarrhe de Ia trompe d，Eustache)以及大量的充血性耳炎。经本发明的糖蛋白的这种治疗已经治愈了一种慢性耳炎，该疾病在抗生素治疗3 周后仍然持续，并伴有持续性发热、耳聋性耳痛以及最近出现的耳鸣，表明感染已经发展到疼痛的乳突中的听觉器官。为了治愈全部这些症状，用该糖蛋白治疗一个月。耳鸣在该治疗的最初几天即消失。剂量仍然是早晚各一片。每周有一天治疗间隔。经从肺炎克雷伯氏菌提取的糖蛋白的这种治疗已经有效地治愈了结膜炎发作，所述结膜炎具有非常严重的结膜化脓，对抗生素眼药水和杀菌性眼药水具有抗药性，恐怕会严重地发展成感染性角膜炎或眼睛深度感染，有损坏眼睛的风险。首次服用糖蛋白后结膜脓的量就减少，与相关的鼻炎有关的轻热症状消失。完全治愈该结膜炎需要经该糖蛋白治疗8天。该临床表现表明该结膜炎是病毒源性的腺病毒、VRS。经该糖蛋白治疗3至5天，治愈了多例麦粒肿发作。多例口腔溃疡发作对本发明的糖蛋白治疗在数小时内起反应，在首次服用糖蛋白后，目标溃疡即显著减少。该治疗持续3至4天。多例外耳道感染发作由本发明的糖蛋白成功治疗，首次服用该糖蛋白后，瘙痒性耳痛明显减轻，伴随症状例如有轻度发热或者非常轻微的听力障碍也明显减轻。治疗进行 5至6天。从肺炎克雷伯氏菌提取的糖蛋白有效地治愈了轻度肠胃炎，其中可能有幽门螺旋杆菌(Helico Bacter Pylori)感染。在首次服用该糖蛋白后，原有的恶心和呕吐完全消失， 总体状况更好原有的疲倦以及与之相伴的轻度发热消失，原有的伴随症状缓解鼻炎、头痛、腹泻。该治疗平均持续2天时间。本发明的糖蛋白的治疗已经有效地治愈多种感染后的持续性腹部疼痛抗生素治疗后的消化性疾病或妇科疾病，例如乙状结肠炎或骨盆衣原体感染(chlamydioses pelviennes)。该糖蛋白的治疗需要一周或两周时间。从肺炎克雷伯氏菌提取的糖蛋白的治疗被证实可有效地消除抗生素治疗后膀胱炎的持续性症状，如尿频、小便灼痛，以及防止具有相同症状的膀胱炎开始复发。该糖蛋白被证明可有效对付病毒感染，如带状疱疹( 发作，其中用该糖蛋白治疗3天时发疹消失，首次服用该糖蛋白后即轻热状态消失、总体状况变好。由本发明的糖蛋白的治疗已经治愈了持续性阵咳的发作，所述阵咳对抗生素治疗有抗药性，并且是在接触了患百日咳的儿童后发病的。经8天的该糖蛋白的治疗，在涂片检查(frottis)中观察到致癌性乳头瘤病毒 (papillomavirus cancerigene)消失，在随后的涂片检查中不再存在。即使不能在一个发病病例上作出结论，但是可以认为，该糖蛋白能够去除机体中的该致癌性病毒以及其他导致癌症的微生物，如幽门螺旋杆菌(Helicobacter Pylori)。如果接触了传染病患者，从肺炎克雷伯氏菌提取的糖蛋白被证明可有效地避免该疾病的发作需要一天或两天的治疗。经抗生素治疗后的时间或长或短的带有持续性咳痰的多个咳嗽病例，经平均8天时间服用该糖蛋白得到治愈。病例之一有力地表明是呼吸道合胞病毒感染。有8%的该糖蛋白治疗失败。虽然进行了这种糖蛋白的治疗，仍有鼻咽炎病例发展成支气管炎。因而支气管炎症反应加剧，伴有痰量略微增加。很可能是感染剂的强致病力使机体的抵抗力和所有抗体的活动性失效。失败的原因也可能是先前缺少与感染剂的接触，导致没有活动的记忆细胞。在失败的情况下，与事先未经该糖蛋白治疗的情况相比，抗生素治疗时间明显缩短平均两天时间。因而可以得出结论，从肺炎克雷伯氏菌提取的糖蛋白可以非常有效地治疗没有立即严重特征的、感染剂没有强致病力的感染。可以得出结论，该糖蛋白可有效地治疗冬季频发的耳鼻喉区域的初期感染，以及治疗使用抗生素后的持续性慢性感染，特别是治疗慢性耳炎，该疾病在现有技术中几乎总是发展成听力的严重丧失。因而还可以得出结论，从肺炎克雷伯氏菌提取的糖蛋白的这种新用途在工业应用和商业中都有很好的前景。事实上，由于活性物质的剂量小，这是耐受性非常好的产品。能够适于96%的人群经常使用。通过破坏病原体，其首要的效果是减轻发热。在控制支气管炎发作失败的情况下，它也总是能避免耳炎的发作。不能从该糖蛋白的新用途中受益的4%的人群是那些禁忌症患者通过增加所有抗体的比例，该糖蛋白也能增加负责变态反应和自身免疫的抗体的比例。(IgE用于变态反应)轻度的变态反应，如变态反应性鼻炎或有限的湿疹(ecMmas limites)不是禁忌症其加重过程是可逆的，在停用该糖蛋白后M小时即恢复到初始状态。严重的变态反应如哮喘是使用该糖蛋白的禁忌症。对于有过敏体质或者装有各种假体或人工晶状体的患者必须十分慎重。反转录病毒感染也必须十分小心，因为反转录病毒感染免疫活性细胞，并使这种细胞数量增加，所以有可能使被感染细胞的数量增加，从而病毒数量也增加。但是这种假说没有经实验证实。所述反转录病毒感染为AIDS、淋巴肉瘤、淋巴瘤。从这一观点看，白血病和白细胞组织增生都是禁忌症。 制药工业已经放弃使用从肺炎克雷伯氏菌提取的糖蛋白，在2006年全部撤出市场，而不知道本发明的目标糖蛋白的惊人的和意外的性质。工业上已经选择致力于并且保持用于降低发热的产品如阿司匹林和扑热息痛，以及用于破坏病原体的产品如抗生素和抗病毒剂，而丝毫没有想到该糖蛋白可以具有这些性质。
权利要求
1.从肺炎克雷伯氏菌(KlebsiellaPneumoniae)提取的糖蛋白的用途，用于制备治疗急性感染或慢性感染的药物，特别是当所述感染在抗生素治疗后仍然持续时。
2.从肺炎克雷伯氏菌提取的糖蛋白在制备用于治疗整个机体感染的药物中的用途。
3.从肺炎克雷伯氏菌提取的糖蛋白在制备用于治疗感染的药物中的用途，所述感染由任何可能的病原体引发细菌、病毒、杆菌、传染性蛋白微粒或者其他任何致癌性病原体。
4.权利要求1的从肺炎克雷伯氏菌提取的糖蛋白的用途，其特征在于，糖蛋白被截留在平均孔隙度0. 011微米的膜上，并且在每个片剂或袋装剂中的剂量是lmg，或者是从肺炎克雷伯氏菌提取的膜蛋白多糖，在每个片剂或胶囊剂中的剂量是1. 125mg，每天的平均剂量是2片。
5.权利要求1和4的从肺炎克雷伯氏菌提取的糖蛋白的用途，其特征在于，所述糖蛋白单独在药物中使用，或者与可变比例的不同细菌的抗原性裂解物结合使用，或者与可变组成、可变比例的滴度为70% RNA的不同细菌核糖体结合使用。
6.权利要求4和5的从肺炎克雷伯氏菌提取的糖蛋白在权利要求1的制备药物中的用途，其特征在于，所述糖蛋白具有完全相同的化学式或者不同的化学式。
7.权利要求1、4、5和6的糖蛋白的用途，其特征在于，通过强烈刺激整个免疫系统，所述糖蛋白引起所有免疫活性细胞显著增多、用于破坏病原体的细胞显著增多、所有抗体特别是IgM、IgG和IgA、以及抗感染防御介质显著增多，所述的强烈刺激免疫系统持续时间短，不超过12到M小时，需要每12小时重新服用一次含有该糖蛋白的药物。
8.权利要求4、5和6的糖蛋白在权利要求1的制备用于治疗急性感染的药物中的用途，特别是当涉及的器官是耳鼻喉区域、肺、眼睛、肠、泌尿器官，尤其是当所述感染开始时， 更特别是当所述感染是耳炎或者由鼻咽炎开始的其他的呼吸系统感染时。
9.权利要求4、5和6的糖蛋白在权利要求1的制备用于治疗慢性感染的药物中的用途，特别是当涉及的器官是耳鼻喉区域、肺、肠、泌尿生殖器官时，更特别是当所述感染为慢性耳炎时。
全文摘要
从肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella Pneumoniae)提取的糖蛋白在制备用于治疗急性或慢性感染的药物中的用途。该糖蛋白通过在短时间内——最多12到24小时——强烈刺激机体的整个抗感染防御系统，来引起各种病原体的快速裂解而起作用。该糖蛋白已经在92％的普通急性和慢性ORL(耳鼻喉)感染、特别是慢性耳炎中显示出有效性，其中慢性耳炎在现有技术中经常不可避免地发展成听力丧失。在细菌或病毒没有强致病性的许多其他感染中，该糖蛋白已显示出其有效性。
文档编号A61P31/00GK102202736SQ200980143870
公开日2011年9月28日 申请日期2009年10月21日 优先权日2008年10月31日
发明者玛丽-克里斯汀·艾蒂安 申请人:玛丽-克里斯汀.艾蒂安