专利名称：氯化铵在治疗中的用途的制作方法
氯化铵在治疗中的用途本发明涉及一种药物治疗由各种毒剂引起的肝衰竭和坏死的方法，以及治疗病毒感染或其它疾病尤其是肿瘤(可以使用干扰素治疗)的方法。有众多病理性和中毒性状态导致肝的退行性机能障碍。这些当中有丙型肝炎(三分之一的被感染患者发展成肝硬化)，慢性乙型肝炎和丁型肝炎，自身免疫性肝炎，非酒精性脂肪性肝炎，硬化性胆管炎，威尔逊氏病、EB病毒感染(爱泼斯坦巴尔病毒感染)以及肝癌。关于中毒性状态，其中最常见以及最相关的是由酒精滥用引起的中毒性状态。其它中毒性状态是由可以引起肝坏死的药物和肝毒性化学试剂引起的，诸如某种蘑菇类(例如毒伞)中毒。干扰素在RNA病毒感染的治疗中非常重要。当干扰素作为药物给药时，众所周知其显现了抗病毒、杀菌以及抗癌的性能。超过50%的采用干扰素治疗的丙型肝炎患者，响应消除病毒(持续的病毒学应答)、更好的血液测试以及改善的肝组织(在活体检查上测定)。有一些证据表明，感染后立即给药干扰素，能够预防慢性丙型肝炎。然而，由HCV感染的患者通常直到感染后数月或数年才显示症状，这样及早治疗非常困难。此外，在感染是由基因1型丙型肝炎病毒引起的情形下，大约70%的患者对干扰素治疗没有响应。干扰素(干扰素β -Ia以及干扰素β -lb)也用在治疗和控制多发性硬化，自身免疫疾病中。干扰素还用于治疗多种类型癌症。其用于治疗肾癌、恶性黑色素瘤以及类癌瘤。干扰素有时还用于治疗特定类型的淋巴瘤和白血病。当大部分肝实质达到坏死，肝功能将下降并能快速导致患者死亡。现今，没有特殊的治疗能够解决肝坏死问题，并且患有这些退行性疾病的患者在相关生存时间内具有有限的预后。NH4Cl是水溶性无机盐，其用于治疗低氯代谢性碱中毒。NH4Cl还用于诊断目的。其给药至15N的浓度，因此，通过患者尿液的同位素氨和尿素的分析，评价肝功能是可行的。希腊专利1003980和希腊专利申请2002100405中，本发明人描述了一种机理，即， 其中NH4Cl能降低患有严重肝机能障碍和肝性脑病的患者中的胆红素水平，所述严重肝机能障碍和肝性脑病由胆红素水平的升高引起。这些水平可以由采用NH4Cl治疗而降低；其中还描述了肝恶性肿瘤的治疗。NH4Cl盐以每天600mg/kg的剂量给药。没有报道在人受体中有活性的证据。对由用已知方法TAA给药引起的患有急性肝炎的Quinster大鼠进行实验性研究工作时，本发明人发现给药NH4Cl的大鼠的肝病理样本比使用安慰剂治疗的大鼠的肝病理样本具有更小的坏死症候。本发明人注意到肝实质部分或全部再生。此外，本发明人注意到，当IL-6水平升高时，TNF-α (肿瘤坏死因子α )水平下降。患有高等级肝损伤的患者中的透明质酸的水平通常很高，但是在治疗后的Quinster大鼠中的透明质酸的水平出现降低，此外，其它生化因子得到改善。因此，令人惊讶的发现，NH4Cl体内给药时，能够刺激内源性干扰素的释放。这在对使用NH4Cl治疗后的Quinster大鼠的研究中被证明，其中免疫应答的内源性调节剂族-白细胞介素明显增加。白细胞介素IL-6也是已知的干扰素β-2。对Quinster大鼠的体内实验数据按照每24小时400毫克/每千克体重且连续3天给药的程序，将硫代乙酰胺(TAA) 给药成年雄性Quinster大鼠。在第二次和第三次给药TTA后2小时，该动物口服氯化铵 (300或600或900毫克/每千克体重)或口服同剂量的水治疗。这些动物第三次用TTA治疗后在6和12小时内死亡。第三次TAA注射后的12小时时，测量血清(ELISA试验(酶联免疫吸附试验))中的TNF-α和IL-6水平，结果报告如下表。
权利要求
1.一种NH4Cl的剂型，用于治疗或预防如下疾病病毒感染，肝衰竭，肝坏死或由毒剂或自身免疫反应引起的其它病症，或对干扰素α、干扰素β或干扰素γ治疗敏感的肿瘤。
2.根据权利要求1所述的剂型，其特征在于，所述NH4Cl—天给药量在2-5gr之间。
3.根据权利要求1所述的剂型，其特征在于，所述NH4Cl—天给药量在2.8-3. 5gr之间。
4.根据权利要求1所述的剂型，其特征在于，所述NH4Cl—天给药量在大约3gr。
5.根据权利要求1-4任一项所述的剂型，其特征在于，所述NH4Cl剂型分别给药3-5天， 停止治疗4-2天，并且重复上述循环持续1-6个月的治疗期。
6.根据权利要求5所述的剂型，其特征在于，所述NH4Cl剂型分别给药3天，停止治疗 4天，并且重复上述循环持续1-6个月的治疗期。
7.根据权利要求6所述的剂型，其特征在于，对于部分坏死患者上述持续的治疗期是 3-4个月。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的剂型，其特征在于，所述病毒感染是那些对于干扰素α、干扰素β或干扰素Y治疗敏感的感染。
9.根据权利要求8所述的剂型，其特征在于，所述病毒感染选自乙型肝炎、丁型肝炎、 丙型肝炎，或慢性丙型肝炎、慢性丁型肝炎或慢性乙型肝炎，或合并EB病毒感染。
10.根据权利要求1-7中任一项所述的剂型，其特征在于，所述由毒剂或自身免疫反应引起的病症选自自身免疫性肝炎、非酒精性脂肪肝、硬化性胆管炎、多发性硬化、威尔森氏病和肝癌。
11.根据权利要求1-7或10中任一项所述的剂型，其特征在于，所述毒剂选自酒精或药物的滥用以及能够导致肝坏死的肝毒性化学试剂或菌毒。
12.根据权利要求1-7中任一项所述的剂型，其特征在于，所述对干扰素治疗敏感的肿瘤选自肾癌、恶性黑色素瘤、类癌瘤、淋巴瘤和白血病。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的剂型，其特征在于，所述NH4Cl剂型是肠溶药物制剂、缓释药物制剂、或准备使用悬浮液的肠溶颗粒剂或微胶囊。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的剂型，其特征在于，所述NH4Cl剂型包括在肠溶缓释制剂的赋形剂，该赋形剂选自羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲纤维素钠、硬脂酸镁、滑石、西甲硅油。
15.一种屋形剂型包括塑料材料薄片，其中成型有多个空穴且空穴突出于该薄片的平面外，存在凸起，开口在其相反面一侧，其中该空穴的尺寸足够容纳NH4Cl剂型的1到3个片剂或胶囊剂；所述薄片表面覆盖有铝膜或材料膜，从其上面挤压空穴，该铝膜或材料膜能够破裂，该空穴的开口由上述膜密封；至少6个空穴设置成并排放置的3对空穴，每对空穴在所述薄片的空穴突出的表面上关联有与每对空穴关联的信息物质；所述薄片是足够大的以提供其上没有空穴的实体部分，该薄片上的该没有空穴的部分也关联有信息物质，其和与空穴对关联的信息物质相似被并排设置；与空穴对的关联的所述信息物质和与薄片上的没有空穴的部分关联的所述信息物质， 均显示一星期中每日的数字的、字母的或名称的指示。
16.根据权利要求15所述的屋形剂型，其特征在于，与该薄片上的该没有空穴的部分关联的所述信息物质排列在条上，在信息物质显示的治疗中断日将该条撕去。
17.根据权利要求15或16所述的屋形剂型，其特征在于，所述薄片存在7对空穴，每对用于一星期的每一天，仅3对空穴含有所述剂型，其它4对空穴是空的，上述空的空穴还被设计成于信息物质显示的治疗中断日加压。
18.根据权利要求15-17中任一项所述的屋形剂型，其特征在于，所述4对空的空穴可以由4个单一空穴代替。
19.根据权利要求1-14中任一项所述的剂型，包括药物有效量的NH4Cl,以及肠溶缓释制剂的药物可接受的赋形剂，所述剂型含有330-1500mg的NH4Cl。
全文摘要
本发明涉及一种药物治疗各种毒剂引起的肝衰竭和肝坏死的方法，以及治疗病毒感染或其它疾病尤其是肿瘤(可以使用干扰素治疗)的方法。更尤其是，本发明涉及一种治疗或预防如下疾病的方法病毒感染，肝衰竭，肝坏死或由毒剂或自身免疫反应引起的其它病症，或对于干扰素α、干扰素β或干扰素γ治疗敏感的肿瘤，该方法包含对需要的病人给药治疗有效量的NH4Cl剂型和药物可接受的赋形剂。
文档编号A61P1/16GK102209549SQ200980144686
公开日2011年10月5日 申请日期2009年12月29日 优先权日2009年1月2日
发明者A·加格尼, D·基亚索斯 申请人:彩虹制药股份公司