可植入的光学葡萄糖感测的制作方法

专利名称：：可植入的光学葡萄糖感测的制作方法
技术领域：
：本发明的一些应用广义上涉及植入式传感器，具体地说，涉及用于感测血糖浓度的方法和设备。
背景技术：
：糖尿病是细胞因为缺乏胰岛素(I型)或者对胰岛素不敏感(II型)而导致不能摄取葡萄糖的疾病。长时间内的血糖水平的相伴升高与包括视网膜病、肾病、神经病和心脏病的许多问题联系在一起。I型糖尿病患者的常规保健养生包括每天监测血糖水平和注射适当剂量的胰岛素。传统的葡萄糖监测涉及采用有创式“刺破手指”法，在该方法中，受测者的手指被扎破，以取少量血液用于进行在糖尿病监测仪器中基于葡萄糖的电-酶氧化的测试。葡萄糖浓度的旋光测量基于旋光色散(ORD)现象，利用这种现象，含有手征性分子的溶液使偏振面旋转，用于线性偏振光通过。这种旋转是通过分子的电子云传播的左旋圆偏振光的折射率nL与右旋圆偏振光的折射率nR的差造成的结果。荧光是特定光波长(激发波长)的光子撞击指示(荧光)分子从而将电子激发到高能态的光化学现象。当该“受激发”电子衰退回到其原始基态时，以较长波长(发射波长)释放另一光子。荧光谐振能量传递(FRET)涉及，当施主分子和受主分子互相接近时，非光子能量从受激发荧光团(施主)传递到另一荧光团(受主)。FRET允许确定分子的相对接近，以研究例如两个蛋白质伙伴(proteinpartner)之间的分子相互作用、一个分子内的结构变化、离子浓度以及分析物的结合(binding)。授予Gross和Hyman的PCT公开WO07/110867(通过引用合并于此)描述一种用于检测受测者内的物质(例如血糖)浓度的植入式设备。该设备包括适于植入受测者体内的壳体，该壳体包括光学检测器、光源和活细胞，这些活细胞被基因工程改变为在患者体内产生能够与分析物结合并能够以可检测的方式发生构象变化的传感蛋白质(sensorprotein)。通常使用FRET技术来检测该构象变化，但并不一定。在在此描述的通常情况下，所提供的细胞能够产生包括分析物结合蛋白质、施主荧光蛋白质和受主荧光蛋白质的蛋白质。该蛋白质被配置为使得与分析物的结合引起所述施主蛋白质和所述受主蛋白质之间的距离分别发生变化。施主蛋白质和受主蛋白质之间的距离上的变化改变从施主传递到受主的非光子能量的量。因此，在激发施主蛋白质时，施主蛋白质发出的荧光光强与受主蛋白质发出的荧光光强之间的比值发生变化。对在活细胞内进行FRET测量有用的荧光蛋白质(FP)对包括作为施主的青色荧光蛋白质(CFP)和作为受主的黄色荧光蛋白质(YFP)，因为CFP的发射光谱仅部分地与YFP的激发光谱重叠。因此，在授予Gross和Hyman的PCT公开WO07/110867的一些应用中，分析物是葡萄糖，结合蛋白质是葡萄糖结合蛋白质(GBP)，施主是CFP，而受主是YFP。授予Arno1d等的美国专利申请公开2007-0066877描述一种用于无试剂型光学检测样液中的分析物的植入式显微分光计。该显微分光计包括光学采样单元，具有限定流体入口和流体出口的单元壳体，该流体入口被配置为从受测者接收光学采样液；电磁辐射源，与光学采样单元壳体的第一部分通信，并被配置为利用电磁辐射辐照光学采样液的至少一部分；以及电磁辐射检测器，与光学采样单元壳体的第二部分通信，并被配置为检测从光学采样单元发出的电磁辐射。在使用时，该植入式显微分光计可以在不添加试剂的情况下利用光学方法检测包含在光学采样液内的分析物的至少一个参数。授予Crothall的美国专利6，049，727描述一种可获得体液成分的光谱并处理该光谱以确定体液成分浓度的体内植入式传感器。该传感器包括光源和检测器。该光源发出多种不同离散波长(包括红外区域内的至少一个波长)的光。这些光与体液相互作用，并被检测器接收。多种不同波长的光在通过该流体时相互具有基本共线的光程。当测量血管内比如血糖的流体成分时，所述多种不同波长的光基本上在单个时间周期内发出。针对由在光源与检测器之间的光程上的无关组织引起的矫作物来校正该光谱。该传感器是完全植入的，并被设置在允许从体内的单一位置以不同时间周期进行多次测量的地方。该光源以至少三种不同的波长发光。授予Potzschke等的美国专利6，577，393描述一种用于确定偏振光的偏振面的方法或装置。利用相对于第一基准面、反射表面上的入射面成某一设定角度θ^的偏振滤光器，使来自光源的光偏振。偏振光束通过测量室内的样品，其中其旋转角度改变小角度Θ·。θC1与θMe之和给出旋转角度θe，在该角度，从测量室射出的光束在较高折射率的介质表面被部分反射。然后，反射光束被分离成两部分光束(非寻常光束和寻常光束)，其振动方向正好互相垂直。在偏振棱镜上，偏振棱镜的基准面(即寻常光束的振动面)相对于第一基准面成某一设定角度(θ。检测器通过光度计确定这两部分光束的光强I0和Ia，而测得光强之比由商确定器确定。授予Cote等的美国专利5，209，231描述一种用于无创式确定试样中的旋光物质的浓度的基于光学的设备。该设备包括为了在其中产生旋转线性偏振矢量而施加空间相干光光束的光源。分束器将该光束分成参照光束和用于通过该试样的检测光束。该检测光束在从试样出射时被接收，并与参照光束进行比较，以确定通过试样所产生的相移量。将该相移量转换为试样内的旋光物质的浓度。授予Pu等的美国专利6，188，477描述一种集成偏振感测设备和方法，其利用自零差(self-homodyne)检测方案提供众多应用比如葡萄糖浓度监测所需的敏感度，而无需昂贵的笨重部件。该检测方案是通过利用偏振分束器将偏振激光束分成P波分量和S波分量，对P波分量进行相位调制以及重新合成这两个分量来实现的。然后，比如通过使合成光束通过葡萄糖溶液，来使该光束的偏振稍许旋转所要监测的变量。最后，光束传播至光学检测器，该光学检测器产生与偏振转角度成正比的信号。该设备的优点是采用包括偏振分束器、相位调制器和透镜的光学部件，这些光学部件可以利用MEMS技术全部制造在单个硅芯片上，因此，该设备可以被制造得小型化且不贵。授予Small等的美国专利6，061，582描述利用红外辐射和信号处理系统无创测量受测者内的生理化学物质，比如葡萄糖。受测者内的所选择的生理化学物质的水平是通过包括如下步骤的方法以无创和量化的方式来确定的(a)利用近红外辐射辐照受测者的一部分；(b)采集关于受测者上的辐照光的数据；(c)对采集到的数据进行数字过滤，以分离出表示生理化学物质的一部分数据；以及(d)通过对数字过滤过的数据应用所定义的数学模型，来确定受测者内的生理化学物质的量。采集到的数据或者以吸收光谱的形式，或者以干涉图的形式。授予Fine等的美国专利6，587，704描述一种用于确定患者血液的至少一个期望参数的无损光学测量方法。该方法利用表示期望血液参数的值的基准数据作为至少两个可测量参数的函数。其中至少一个可测量参数源自对患者个体高度敏感的介质的散射光谱特性，而至少另一可测参数表示患者的注血肉介质的光学特性的人工动力(artificialkinetics)0在测量位置创造人工动力的条件，并保持特定时间。在包括该特定时间的时间周期内，进行利用不同波长的入射光的测量。测量到的数据以介质对应于不同波长的光响应的时间进化的形式。通过分析该测量到的数据，提取出上述至少两个可测量参数，并利用基准数据确定至少一个期望的血液参数。授予Nagar等的美国专利申请公开2007-0004974描述一种用于化验体内的分析物的设备，该设备包括至少一个光源，该光源植入体内，利用被分析物吸收的至少一种波长的光可控地照射体内的组织区域，结果在组织区域内产生光声波；至少一个声感测换能器，其耦接到从光声波接收声能的身体，并生成相应其的信号；以及处理器，其接收并处理这些信号，以确定所照射的组织区域中的分析物的浓度。授予Aisenberg等的美国专利3，837，339描述一种用于监测血糖水平的技术，包括植入式葡萄糖扩散限制燃料电池。该燃料电池的输出电流与体液电解液的葡萄糖浓度成正比，因此，该输出电流直接表示血糖水平。该信息被用遥测发射器传送到外部接收器，每当燃料电池输出电流超过或者低于表示标准血糖水平的预定电流幅值时，该外部接收器就产生报警信号。响应于用遥测发射器传送的信息来驱动阀门装置，以将葡萄糖或者胰岛素供应给被监测的生命体。授予I^alti的美国专利5，368，028和5，101，814描述了通过将葡萄糖敏感活细胞植入患者体内来监测血糖水平的方法和设备，所述葡萄糖敏感活细胞被能透过葡萄糖而不能透过免疫系统细胞的膜包围。在该设备中，与用于检测电信号的传感器一起使用响应血糖水平上的变化产生可检测电活动的电池，作为用于检测血糖水平的装置。来自胰腺的胰岛的人类β细胞、味蕾上的感知细胞以及来自胰腺的α细胞都被认为是适当的葡萄糖敏感细胞。例如在美国专利4，352，883,5,427，935,5,879，709,5,902，745和5，912，005中描述了通过封装来免疫保护生物材料的方法。封装材料通常被选择为是生物相容的，并允许在使细胞免受免疫球蛋白和免疫系统细胞的影响的同时，在环境细胞之间扩散小分子。封装的β细胞例如可以被注入静脉(在这种情况下，它们将最终变为存在于肝脏内)，或被植入皮下、腹腔内或者在其它位置。然而，植入细胞周围的纤维组织的过度生长逐渐妨碍细胞与它们的环境之间的物质交换。细胞缺氧通常导致细胞死亡。通过引用合并于此的授予Gross等的PCT专利公开WO2006/006166描述一种蛋白质，包括葡萄糖结合位点、青色荧光蛋白质(CFP)和黄色荧光蛋白质(YFP)。该蛋白质被描述为被配置成使得葡萄糖在葡萄糖结合位点的结合导致CFP与YFP之间的距离缩小。还描述一种用于检测受测者内的物质浓度的设备，该设备包括适于植入受测者的壳体。该壳体包括光学检测器和细胞，该细胞被基因工程改变为在患者体内产生FRET蛋白质，该FRET蛋白质包括荧光蛋白质施主、荧光蛋白质受主以及含有针对该物质的结合位点的蛋白质。授予khultz等的美国专利申请公开2005/01187描述一种用于制造融合蛋白质的方法，该融合蛋白质包括第一结合部分，具有专门用于当被可逆结合时发生构象上的可再生变构变化的一类分析物的结合域；第二部分和第三部分，被以共价键连接到第一结合部分的两侧中的任何一侧，使得当所研究分子的分析物与该结合部分结合时，第二部分和第三部分的相对位置发生变化；而当第二部分和第三部分的相对位置发生变化，并且该变化可以被光学装置远程监测时，第二部分和第三部分的光学属性发生变化。还描述了一种用于检测葡萄糖的系统和方法，该系统和方法以包括皮下和在生物反应器中的多种形式使用上述融合蛋白质。授予Tsien等的美国专利5，998，204描述一种用于检测分析物的荧光蛋白质传感器。描述了荧光指示剂，该荧光指示剂包括结合蛋白质部分、施主荧光蛋白质部分以及受主荧光蛋白质部分。该结合蛋白质部分具有与分析物结合的分析物结合区，并且在暴露给分析物时使指示剂改变构象。当分析物结合到分析物结合区时，施主部分和受主部分改变互相之间的相对位置。当施主部分受激发并且施主部分和施主部分之间的距离小时，施主部分和施主部分呈现荧光谐振能量传递。该指示剂可被用于测量样品中分析物的浓度，比如细胞中钙离子的浓度。OlesbergJT等人发表的论文〃Opticalmicrosensorforcontinuousglucosemeasurementsininterstitialfluid,"OpticalDiagnosticsandSensingVI,Proc.ofSPIEVol.6094,609403，pp.1605-7422(2006)描述一种基于间质液中的吸收光谱法的光学葡萄糖微传感器，其可以被植入以提供连续的葡萄糖读数。来自GaInAsSbLED的2.2至2.4um波长范围内的光通过间质液样品和线性可调谐滤光器，然后被未冷却的32个单元的GaInAsSb检测器阵列检测。光谱分辨率由该线性可调谐滤光器提供，其具有IOnm的带通和在检测器阵列的长度上从2.18um至2.38um(4600至4200cnT-l)变化的中心波长。该传感器组件是不需要耦接光学器件的单片式设计。在本系统中，以IOOmA的驱动电流工作的LED将20nW的功率送到每个检测器像素，这些检测器像素具有3pW/Hz~(1/2)的噪声等效功率。这对在检测器噪声受限的情况下提供4500Hz(1/2)的信噪比而言足够了。对于5分钟采样计算(integration)，该信噪比对应于小于IOuAU的光谱噪声水平，这被描述为对于亚毫克分子(sub-millimolar)的葡萄糖检测而言足够了。KluehU.等人发表的名为〃Enhancementofimplantableglucosesensorfunctioninvivousinggenetransfer-inducedneovascularization,"Biomaterials，April，2005，26(10):1155-63的论文陈述认为体内植入葡萄糖传感器失败在很大程度上是传感器植入位置处发炎和纤维化引起的血管退化的结果。为了确定传感器植入位置增加血管密度是否增强传感器功能，为了过表现(over-express)血管生成因子(AF)血管内皮细胞生长因子(VEGF)而被基因工程改变的细胞被引入鸡胚胎绒毛尿囊膜(CAM)-葡萄糖传感器模型。利用组织交互纤维蛋白质生物水凝胶作为细胞支持，VEGF产生细胞被送到CAM上的葡萄糖传感器植入位置，作为细胞移植和活化基质。VEGF细胞纤维蛋白质系统诱导包围植入传感器的显著血管新生，并且显著增强体内葡萄糖传感功能。以下专利和专利申请可能有助于本发明授予Bloch等人的PCT公开WO01/50983授予Vardi等人的PCT公开WO01/50983，及处于其国家阶段的美国专利申请10/466，069授予Caduff等人的PCT公开WO04/028358授予Penner等人的PCT公开WO04/089465授予Caduff等人的PCT公开WO05/053523授予Bitton等人的PCT公开WO06/097933授予Goldberg等人的PCT公开WO08/018079授予Kertz的PCT公开WO90/15526授予Ash等人的美国专利4，402,694授予Wagner的US专利4，981，779和5，001，054授予Aebischer等人的美国专利5，011,472授予Prohaska的美国专利5，089,697授予Chick等人的美国专利5，116，494授予Giampapa的美国专利5，443，508授予Palti的美国专利5，529，066授予Yang等人的美国专利5，614，378授予Mruthers等人的美国专利5，702,444授予Mullon等人的美国专利5，741，334授予^ala的美国专利5，834，005授予Antanavich等人的美国专利5，855，613授予ColvinJr.等人的美国专利5，894，351；5，910，661；5，917，605；6，304，766；6，330，464；6，711，423；6，940，590；7，016，714；7，135，342；7，157，723；7，190，445；7，227，156；7，308，292；7，375，347；以及7，405，387授予Palti的美国专利6，091,974授予Lesho的美国专利6，400,974授予Fraker等人的美国专利6，630,154授予Petersson等人的美国专利6，671，527授予Nagar等人的美国专利6，846，288授予Adoram等人的美国专利7，068,867授予Caduff等人的美国专利7，184，810授予Petersson等人的美国专利7，228，159授予Houben和Larik的美国专利申请2002/0038083授予Trifiro的美国专利申请公开2003/0232370授予Amiss等人的美国专利申请公开2003/0134346以下论文可能有助于本发明PatounakisG等人’“ActiveCMOSArraySensorforTime-ResolvedFluorescenceDetection,"IEEEJournalofSolid-stateCircuits41(11)2521-30(2006)Yu-LungL等人，"Apolarimetricglucosesensorusingaliquid-crystalpolarizationmodulatordrivenbyasinusoidalsignal,"OpticsCommunications259(1)，pp.40-48(2006)McNicholsJ等人，‘‘Developmentofanon-invasivepolarimetricglucosesensor,“IEEE-LE0SNewsletter，12:30-31(1998)CoteGL“NoninvasiveandminimalIy-invasiveopticalmonitoringtechnologies，“TheJournalofNutrition1311596S-1604S(2001)WanQ，“Dualwavelengthpolarimetryformonitoringglucoseinthepresenceofvaryingbirefringence,“，向OfficeofGraduateStudiesofTexasA&MUniversity提交的毕业论文Q004)OlesbergJT,〃Noninvasivebloodglucosemonitoringinthe2.0-2.5μmwavelengthrange,“LasersandElectro-OpticsSociety.LEOS2001.The14thAnnualMeetingoftheIEEE.Volume:2，p.529OlesbergJT等人，〃TunableLaserDiodeSystemforNoninvasiveBloodGlucoseMeasurements，“App1.Spectrosc.59，pp.1480-1484(2005)OlesbergJT等人,“Invivonear-infraredspectroscopyofratskintissuewithvaryingbloodglucoselevels,“AnalyticalChemistry78，pp.215-223(2006)Amir0等人，“Accuratehomeandclinicaluseofanon-invasivecontinuousglucosemonitor,〃(2006)DvirD等人，”Noninvasivebloodglucosemonitoringinthecriticallyillpatients，“EuropeanSocietyforClinicalNutritionandMetabolismCongress，Istanbul(2006)PrimackH，“Non-invasivesensingofglucoseandhemoglobin，“OpticalImaging(2006)Amir0等人，〃Evaluationofanon-invasivecontinuousglucosemonitoringdeviceinahomeusesetting，“EuropeanAssociationfortheStudyofDiabetes，42ndAnnualMeeting,Copenhagen-Malmoe,Denmark-Sweden(2006)Amir0等人，〃Highlyaccuratenon-invasivecontinuousglucosemonitoringinclinicalandhomeusesettings，“AmericanDiabetesAssociation，66thScientificSession,Washington,D.C.(2006)BerrebiA等人，“Anon-invasiveevaluationofhematocritwithanewopticalsensor,“EuropeanHematologyAssociation,IlthCongress,Amstaerdam(206)KononenkoA等人，〃Evaluationofanon-invasivebloodglucosemonitoringdeviceforcriticallyillpatients，”26thInternationalSymposiumonIntensiveCareandEmergencyMedicine，Brussels(2006)PrimackH，“Non-invasiveopticalsensingofbloodhemoglobinandglucose，〃PhotonicWest，SanJose,California(2006)YeK等人，“Geneticengineeringofanallostericallybasedglucoseindicatorproteinforcontinuousglucosemonitoringbyfluorescenceresonanceenergytransfer，“AnalyticalChemistry，2003，75(14)，3451-3459TolosaL等人，“Glucosesensorforlow-costlifetime-basedsensingusingageneticallyengineeredprotein，“AnalyticalBiochemistry,267，114-120(1999)HellingaH等人，“Proteinengineeringandthedevelopmentofgenericbiosensors，“Tibtech，Volume16(April，1998)FehrM等人，“InvivoimagingofthedynamicsofglucoseuptakeinthecytosolofC0S-7cellsbyfluorescentnanosensors，〃J.Biol.Chem.,278(21)19127-19133(2003)FehrM等人，“Minimallyinvasivedynamicimagingofionsandmetabolitesinlivingcells，“CurrOpinPlantBiol7(3):345-51(2004)LaxmanB等人，“Noninvasivereal-timeimagingofapoptosis，“ProcNatlAcadSciUSA99(26):16551-5(2002)SerganovaI等人，“Reportergeneimaging:potentialimpactontherapy,“NuclMedBiol32(7):763-80(2005)DeuschleK等人，”Geneticallyencodedsensorsformetabolites，“CytometryA64(1):3-9(2005)PickupJC等人，〃Invivoglucosemonitoring:theclinicalrealityandthepromise，“BiosensBioelectron20(10):1897-902(2005)Ackland-Berglund,C^Α“Efficacyoftetracycline-controlledgeneexpressionisinfluencedbycelltype,"BioTechniques18,196-200(1995)FillatC等人’"Suicidegenetherapymediatedbytheherpessimplexvirusthymidinekinasegene/ganciclovirsystem:Fifteenyearsofapplication,"CurrentGeneTherapy,3(1),pp.13-26,(February,2003)Scog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发明内容在本发明的一些应用中，例如外壳或者支架的支承用于植入受测者体内，并且耦连到(a)用于被动允许受测者的流体通过的例如室的采样区和(b)用于测量室内的流体参数的光学测量装置。通常，该外壳皮下植入受测者。通常，该光学测量装置用于测量受测者间质液中的例如葡萄糖的分析物的浓度。该光学测量装置通常包括光源，即，提供可见光或者不可见光的系统；以及检测系统。该支承提供通常与该光源和检测系统光学连通地布置的采样区。在本发明的一些应用中，该支承包括和/或者耦连到用于限定该支承的采样区的光学透明的葡萄糖可透过材料，例如，凝胶或者聚合物。除此以外或取而代之，该采样区被用于限制可能干扰测量该流体的参数的物质(例如细胞)通过的选择性透过膜包围。该膜可以独立于或者与透明葡萄糖可透过材料组合存在于该支承内。通常，该膜用于限制其分子量大于该装置要测量的分析物的分子量的细胞和分子进入该采样区。在本发明的一些应用中，该采样区包括，为了产生能够与分析物结合并且以可检测方式承受构象变化的蛋白质而改变结构的细胞。植入式装置检测构象变化，并且作为响应，产生表示受测者内的分析物水平的信号。通常利用本
技术领域：
内公知的FRET技术检测构象变化，但并不一定。这些被基因工程改变的细胞可以结合上面描述的检测方法使用。利用偏振测定技术，测量分析物的浓度，该偏振测定技术根据来自光源通过采样区的光的偏振，测量分析物的浓度。在这种应用中，偏振滤光器以与光源和/或者检测系统光学连通的方式布置。除此以外或取而代之，利用吸收光谱检查技术，测量分析物的浓度。在这种应用中，利用吸收光谱检查法，直接测量采样区内的分析物的浓度。除此以外或取而代之，吸收光谱检查装置包括多个用于检测照射光的光散射的检测器(该散射是因为流体中存在分析物导致的)。多个检测器用于提高信噪比。在此描述的利用光学方法测量该流体中的分析物的浓度的技术通常使用LED、固态激光器或者激光二极管作为光源，而使用例如直线检测器阵列的光电检测器作为检测系统。在本发明的一些应用中，该装置包括至少一个布置在光源与检测系统之间的光程上的反射镜。该反射镜用于增长光源发出的光的光程。在本发明的一些应用中，该支承包括具有壁的圆环支架。该圆环限定基本为碟形的采样区，并且容纳多个光源和检测系统。对于本发明的一些应用，圆环具有分别耦连到用于限制细胞进入采样区的相应选择性透过膜的上表面和下表面。在本发明的一些应用中，支架容纳结合了相应膜的葡萄糖可透过的光学透明材料。或者，不提供选择性透过膜，从而葡萄糖可透过的光学透明材料一般提供该膜的功能。通常，碟形采样区的上表面和/或者下表面对于流体被动通过采样区通过大表面积。通常，由采样区的上表面和下表面为物质传输提供的组合表面积是光学测量装置的总表面积的至少50%(例如，至少70%)。在本发明的一些应用中，该采样区远离光学测量装置布置。例如，采样区可以布置在受测者的例如腔静脉的血管内，而光学测量装置布置在血管外。在本发明的一些应用中，光学测量装置布置在受测者身体的外部。或者，光学测量装置被布置在受测者体内的血管附近，并且通过光纤耦连到采样区。在这种应用中，光学测量装置测量受测者血液内的分析物。通常，在此描述的植入式感测装置用于检测所研究的分析物透过的指示剂的电磁发射情况，其中发射特性随该分析物的浓度变化。更具体地说，本发明的一些应用涉及荧光指示剂，该荧光指示剂被光学激发，并且其形状被形成为限定与周围身体组织和/或者流体的大界面。该大界面提供分析物从周围身体组织和/或者流体到与布置在采样区内的指示剂接触的短传递路径。为了执行典型FRET，传输具有至少一个激发波段的光，以激发基于FRET分子的施主分子，而具有至少两个波段的光被用于检测来自施主和来自受主的荧光发光。然而，在复杂系统和特定环境下，当进行测量时，不同的因素可能干扰纯FRET诱导信号。在这些干扰中有典型的测量噪声问题和导致背景信号发生变化的生物多样性。增加光源和光检测器的数量通常增强系统灵敏度和信噪比。此外，增加受控改变照射和检测的光谱带就增加了用于数据分析的独立等式的数量，从而提高从噪声中提取感兴趣信号的可能性。在在此披露的本发明的不同应用中，几个光源单元和光电检测器组合成一个小型装置。对于本发明的一些应用，所提供的植入式装置具有基本平坦的分析物测量位置，或者采样区，该基本平坦分析物测量位置包括有助于分析物测量的反应材料。该装置有助于通过采样区扩散分析物和扩散其他因素(例如，植入式装置容纳活细胞的应用的营养物)。这种装置的空间结构(1)支持从该装置的外表面到布置在其测量位置或者采样区内的反应材料的短传送距离，以及(对于从外部包围物传送到分析物测量位置提供大界面面积。该基本平坦装置将反应材料限制在其最长尺寸接触外部包围物的结构。即，将反应材料限制在基本平坦采样区内保证装置的表面与布置在采样区内的植入式反应材料(例如，FRET分子)的体积的比值大。因此，对于在此描述的本发明的一些应用，所提供的植入式电光荧光测量系统包括其界面面积与体积的比值大的平坦采样区。传统上，采用荧光分子作为指示剂的分析技术用于荧光分光光度法中。这些仪器用于读取荧光光强，还读取荧光的延迟时间。这些装置通常用于研究实验室。本
技术领域：
内公知的荧光传感器的第二区域包括纤维光学装置。这些感测装置可以实现小型化和远程感测特定分析物。荧光指示剂分子通过机械或者化学方式固定到(1)光纤的第一端和光纤耦合器(例如，“Y”形光纤接头)或者O)附接在光纤的第二端的分束器。入射激发光通常通过滤光器和透镜到达光纤的第二端(例如，通过“Y”形接头的第一“上”分支)。该激发光通过光纤传播到被固定在第一端的荧光指示剂分子。在激发时，指示剂分子均勻辐射荧光，其中一些荧光给光纤的第一端捕获，并且通过该光纤传播到“Y”形光纤接头的下分支，或者该光纤的第二端的“耦合器”。在该接头，大部分(例如，至少一半)荧光重新射向“Y”形接头的第二“上”分支，它将该荧光引导到与“Y”形光纤接头的第二“上”分支光学连通地布置的光电检测器。该系统的主要缺陷是在每个光纤接头以及通过透镜和滤光器都产生损失。如果加上灵敏性和距离的损失，该系统的最高效率为至5%。这些纤维光学装置可以在实验室中演示，但是商业上可以用于有限的应用。这些纤维光学装置与上面描述的荧光分光光度法的不同之处在于，它们专门用于特定应用，因为它们不是为了便于更换光纤或者荧光反应材料而设计的。为了补偿这种效率低的纤维光学系统，通常利用激光提高输入功率，而利用高灵敏度的光电倍增管作为检测器(因此，该装置的成本被提高上千美元)。上面描述的现有技术的荧光分光光度法以及纤维光学装置和技术不容易应用于其基本平坦采样区与周围物具有大界面的植入式装置。此外，除了非常昂贵之外，这些现有技术荧光装置还复杂并且笨重，因为有许多分立部件。授予Petersson等人的美国专利6，671，527和7，228，159描述了小型化纤维光学荧光测定计的光学元件，它包括用于在体内测量分析物的传感器的外部单元。该传感器进一步包括植入哺乳动物体内并且其激发和检测都由外部布置的荧光测定计进行的荧光颗粒。荧光测定计包括发光二极管(LED)，所提供的激发光通过含有激发滤光器的聚光器并且到达分束器。因此，激发光束的一部分被偏转到分支光学元件并且进入光纤。当与皮肤相邻布置的皮肤定位传感器的探测使用荧光测定计时，该荧光测定计与该皮肤布置传感器对齐设置，以使激发光的光束入射在传感器上。激发后，传感器发出的一部分光信号进入光纤，并且被传送到荧光测定计，在该荧光测定计上，该光通过阻塞二极管。荧光测定计还含有参照检测二极管，它对LED发出的激发光提供参照测量。光纤的一端在20倍显微物镜之前安装在XH保持器上。Petersson专利提供的公开内容与在此公开的本发明的应用不同，因为Petersson专利描述了一种装置，在该装置中，在(1)布置在受测者身体的皮肤内的采样区(即，皮肤布置生物传感器)与(2)位于受测者身体外部，即，位于皮肤表面上的光学监测系统(即，荧光测定计)之间，存在物理分离。因此，Petersson专利描述的装置不适用于全部植入，与在此描述的用于完全植入的装置不同(即，采样区和光学检测器都植入受测者体内)。此外，Petersson专利披露的装置应用纤维光学元件，如上所述，这导致显著的激发能损失和荧光发光信号损失，并且该装置仅支持分别单激发和单检测波段。授予Colvin,Jr.等人的美国专利5894351、5910661、5917605、6304766、6330464、6711423，6940590、7016714、7135342、7157723、7190445、7227156、7308292、7375347和7405387描述了小型植入式荧光测量装置，它们均具有圆滑长圆形、卵形或者椭圆形(例如，豆状或者胶囊药丸状的)的基本结构。荧光材料布置在该装置的表面上。光源、滤光器和光检测器与所有要求的电子元件一起紧密封装在内部，并且光导材料填充在它们与荧光材料之间的空间内。在ColvinJr专利描述的装置中，优选为发光二极管(LED)的光源至少部分地位于指示剂材料内，以致来自光源的入射光使指示剂分子发荧光。长程滤光器使指示剂分子发出的光到达光检测器，同时滤掉来自光源的散射入射光。分析物被允许透过荧光基质，从而使指示剂材料的荧光特性与所存在的分析物数量成正比地变化。然后，发出的荧光被光检测器检测和测量，因此，对感兴趣环境中存在的分析物的数量或者浓度提供测量。Patounakis等人在IEEEJournalofSolid-stateCircuits,vol.41，no.11，p.2521(2006)中描述了用于基于荧光的化验分析的CMOS生物传感器基底，该基于荧光的化验分析允许时间选通(time-gated)、时间分辨(time-resovled)的荧光检测。在此描述的电子元件允许该装置在高灵敏度的情况下实现小型化。在本发明的一些应用中，在此描述的装置将相同的电子元件应用于稳态荧光，因此，该技术可以扩展到应用于一大批长期持久指示剂材料。未来，这种指示剂，例如，活细胞产生的蛋白质，可以用于长期持久植入传感器中。例如，这些细胞可以在例如授予Gross等人的PCT公开WO07/110867描述的植入式连续葡萄糖监测器中产生，在此通过引用将该PCT公开合并于此。在此描述的装置以及本发明的各种应用克服了至少一些上述参考文献描述的装置存在的一些或者全部如下挑战1.照射和检测共享光程，使得某些照射光透射通过检测滤光器，因此使荧光读数的精度失真；2.照射源与发光要覆盖的荧光基质之间的尺寸比非常小，导致低激发强度；3.光采集效率低；4.到达长程荧光发光滤光器的光的入射角大，使得不希望的光传输到光检测器，从而导致测量和分析失真；以及5.在允许分析物自由扩散到荧光材料的同时，将荧光材料固定和耦连到光导材料的表面上的任务复杂。在此描述的本发明的一些应用克服了上述挑战，并且描述了一种新颖的变型装置，它增加了照射功率并且提高了光的采集与检测效率。在此描述的装置及其各种应用(1)对在外壳内运用荧光材料提供更大自由度，和(提供与周围物的更大界面面积，这是通过提供具有基本平坦的采样区实现的。此外，在本发明的一些应用中，流体通过采样区的流动得到改善，因为对于采样区与周围身体组织和/或者流体之间的物质交换，该装置提供了改善的物理条件。因此，根据本发明的一些应用，提供一种设备，包括支承，用于植入受测者体内；采样区，耦连到该支承，该设备用于被动允许受测者的至少一部分流体通过该采样区；以及光学测量装置，与该采样区光学连通，包括至少一个光源，用于发射通过至少一部分流体的光，以及至少一个传感器，用于通过检测通过该流体的光，测量该流体的参数。在本发明的一些应用中，(a)以立方毫米表示的采样区的体积与(b)以平方毫米表示的采样区的表面积之比在1与14mm之间。在本发明的一些应用中，(a)以立方毫米表示的采样区的体积与(b)以平方毫米表示的采样区的表面积之比在2与8mm之间。在本发明的一些应用中，该采样区的形状被形成为提供两个用于与包围该装置的区域交换物质的大暴露面。在本发明的一些应用中，该部分流体包括葡萄糖，并且该设备用于被动允许葡萄糖通过采样区。在本发明的一些应用中，该流体的参数包括葡萄糖浓度，并且该光学测量装置用于测量该流体中的葡萄糖浓度。在本发明的一些应用中，该设备用于皮下植入受测者。在本发明的一些应用中，该流体包括受测者的间质液成分，并且该设备被配置为有助于测量受测者的间质液的参数。在本发明的一些应用中，该光源包括选自发光二极管(LED)、有机发光二极管(OLED)、激光二极管以及固态激光器的一个或多个光源。在本发明的一些应用中，该光源用于发出可见光。在本发明的一些应用中，该光源用于发出红外光。在本发明的一些应用中，该应用进一步包括给药单元，用于响应于测量参数给药。在本发明的一些应用中，该光学测量装置包括吸收光谱仪。在本发明的一些应用中，该应用进一步包括外壳，耦连到该支承，并且包围该采样区，该外壳具有至少一个形成在其上用于使流体通过其进入该外壳的开口。在本发明的一些应用中，该设备进一步包括发送器和接收器，该发送器用于与该传感器通信，而该接收器被布置在受测者身体之外的位置，并且该发送器用于将测量参数发送到该接收器。在本发明的一些应用中该支承的形状被形成为限定圆柱形支承，该圆柱形支承限定其内腔，以及该采样区布置在该内腔内。在本发明的一些应用中，该设备进一步包括布置在该采样区内的细胞，该细胞被基因工程改变为原处产生被配置为帮助测量该流体的参数的蛋白质。在本发明的一些应用中，该光源包括多个光源，并且该传感器包括多个光电检测ο在本发明的一些应用中，该光源用于发射偏振光，并且该设备进一步包括至少一个第一偏振滤光器，其具有取向并且用于对该光源发出的进入该采样区的偏振光进行过滤ο在本发明的一些应用中该支承的形状被形成为限定包围该采样区的壁，该至少一个光源包括多个沿该支承的壁布置的并且用于发射通过该采样区的光的光源，以及该至少一个传感器包括多个沿该支承的壁布置的并且用于接收通过该流体的至少一部分光的传感器。在本发明的一些应用中，该光源和该采样区布置在该装置的第一水平面上，而该至少一个传感器布置在该装置的第二水平面上。在本发明的一些应用中，该光源被配置为从与源自该采样区并向着该至少一个传感器传播的光束的中心轴的方向成非零角度的方向对该采样区发射荧光激发光。在本发明的一些应用中，该光源被配置为从与源自该采样区并向着该至少一个传感器传播的光束的中心轴的方向大致垂直的方向对该采样区发射荧光激发光。在本发明的一些应用中，该光源和该采样区布置在该装置的第一水平面上，而该至少一个传感器布置在该装置的第二水平面上。在本发明的一些应用中，该采样区包括选自琼脂糖、硅酮、聚乙二醇、明胶、毛细光纤、聚合物、共聚物、胞外基质以及藻酸盐的可透过材料，该可透过材料被定位以便被动允许该采样区内的部分流体通过。在本发明的一些应用中，该材料包括光学透明的葡萄糖可透过材料。在本发明的一些应用中，该材料用于限制细胞进出该采样区。在本发明的一些应用中，该设备进一步包括至少一个耦连到该支承的选择性透过膜。在本发明的一些应用中，该膜用于限制细胞进出该采样区。在本发明的一些应用中，该支承具有第一表面和第二表面，并且该至少一个选择性透过膜包括第一选择性透过膜，耦连到该第一表面；以及第二选择性透过膜，耦连到该第二表面。在本发明的一些应用中该流体包括受测者的血液成分，该支承用于植入受测者的血管内，以及该设备被配置为帮助测量受测者的血液参数。在本发明的一些应用中，该血管包括受测者的腔静脉，并且该支承用于植入受测者的腔静脉。在本发明的一些应用中，该光学测量装置被配置为布置在血管的外部，并且该光学测量装置被配置为与该支承所植入的血管的附近光学连通。在本发明的一些应用中，该支承的形状被形成为限定圆柱形支承，该圆柱形支承限定其包围该采样区的内腔。在本发明的一些应用中，该设备进一步包括至少一个光纤，该光纤在第一端耦连到该光学测量装置，而在第二端耦连到该支承，并且来自该光源的光通过该光纤送到该采样区。在本发明的一些应用中，血液参数包括血液中葡萄糖的水平，并且该设备有助于测量受测者的血液中的葡萄糖的水平。在本发明的一些应用中，该设备进一步包括滤光器可调谐滤光器，用于将该光源发射的光折射为多个单色光谱带。在本发明的一些应用中，该滤光器可调谐滤光器包括法拉第(Faraday)旋光器。在本发明的一些应用中，该传感器包括多个光电检测器，每个光电检测器检测多个单色光谱带中相应的一个单色光谱带。在本发明的一些应用中，该设备进一步包括至少一个反射器，用于将该光源发出的、通过该采样区的光反射到该传感器。在本发明的一些应用中，该至少一个反射器包括多个反射器，多个反射器中的每个反射器都相对于该采样区布置在相应位置，并且该多个反射器延长该光源与该传感器之间的光程。在本发明的一些应用中，该采样区具有至少一个用于使该部分流体通过的表面，该表面的表面积是该设备的总表面积的至少50%。在本发明的一些应用中，该采样区具有至少一个用于使该部分流体通过的表面，该表面的表面积是该设备的总表面积的至少70%。在本发明的一些应用中，该采样区具有Imm与IOmm之间的长度。在本发明的一些应用中，该采样区具有IOmm与IOOmm之间的长度。在本发明的一些应用中，该传感器用于测量该采样区内散射的光。在本发明的一些应用中，该光源与该传感器物理上分离开该采样区的至少一部分。在本发明的一些应用中，该支承被配置为植入受测者的血管内，并且该光学测量装置被配置为与该支承所植入的血管的附近光学连通。在本发明的一些应用中，该血管包括受测者的腔静脉，并且该支承用于植入受测者的腔静脉。在本发明的一些应用中，该支承的形状被形成为限定圆柱形支承，并且该采样区布置在该圆柱形支承的壁内。在本发明的一些应用中，该支承包括碟形支承。在本发明的一些应用中，该支承的形状被形成为限定圆柱形支承，该圆柱形支承限定其包围该采样区的内腔。在本发明的一些应用中，该设备进一步包括布置在该采样区内的细胞，该细胞被基因工程改变为原处产生被配置为帮助测量血液的参数的蛋白质。在本发明的一些应用中该支承的形状被形成为限定圆柱形支承，该圆柱形支承限定其内腔，该采样区布置在该内腔内，以及该细胞被基因工程改变为将蛋白质分泌在该采样区内。在本发明的一些应用中，该光学测量装置用于布置在血管的外部。在本发明的一些应用中，嘎设备进一步包括至少一个光纤，该光纤在第一端耦连到该光学测量装置，而在第二端耦连到该支承，并且来自该光源的光通过该光纤送到该采样区。在本发明的一些应用中，该流体包括受测者血液的成分，并且该设备被配置为帮助测量受测者血液的参数。在本发明的一些应用中，该血液参数包括血液中葡萄糖水平，并且该设备被配置为帮助测量受测者血液中的葡萄糖水平。在本发明的一些应用中，该传感器用于通过检测光通过该流体诱发的声光效应，测量该参数。在本发明的一些应用中，该光源包括固态激光器。在本发明的一些应用中，该光源用于发射可见光。在本发明的一些应用中，该传感器包括光电检测器。在本发明的一些应用中，该光源包括多个光源，并且该传感器包括多个光电检测ο在本发明的一些应用中，该光源用于发射偏振光，并且该设备进一步包括至少一个第一偏振滤光器，其具有取向并且用于对该光源发出的进入该采样区的偏振光进行过滤ο在本发明的一些应用中，该应用进一步包括至少一个第二偏振滤光器，用于对通过该采样区到达该传感器的偏振光进行过滤。在本发明的一些应用中，该第二偏振滤光器的取向大致垂直于该第一偏振滤光器的取向。在本发明的一些应用中，该光包括可见光，并且该设备进一步包括滤光器可调谐滤光器，用于将该光源发射的光折射为多个单色光谱带。在本发明的一些应用中，该滤光器可调谐滤光器包括法拉第旋光器。在本发明的一些应用中，该传感器包括多个光电检测器，每个光电检测器检测多个单色光谱带中相应的一个单色光谱带。在本发明的一些应用中，该采样区包括含有胞外基质的凝胶和选自琼脂糖、硅酮、聚乙二醇、明胶、毛细光纤、聚合物、共聚物以及藻酸盐的可透过材料。在本发明的一些应用中，该凝胶包括光学透明的葡萄糖可透过凝胶。在本发明的一些应用中，该凝胶用于限制细胞进入该采样区。在本发明的一些应用中，该设备进一步包括耦连到该支承的选择性透过膜，该膜用于包围该采样区。在本发明的一些应用中，该流体包括间质液，并且该膜用于限制细胞通过。在本发明的一些应用中，该支承包括碟形外壳，并且该采样区包括碟形采样区。在本发明的一些应用中，该采样区具有至少一个用于使该部分流体通过的表面，该表面的表面积是该设备的总表面积的至少50%。在本发明的一些应用中，该采样区具有至少一个用于使该部分流体通过的表面，该表面的表面积是该设备的总表面积的至少70%。在本发明的一些应用中该支承的形状被形成为限定包围该采样区的壁，该至少一个光源包括多个沿该支承的壁布置的并且用于发射通过该采样区的光的光源，以及该至少一个传感器包括多个沿该支承的壁布置的并且用于接收通过该流体的至少一部分光的传感器。在本发明的一些应用中，该支承具有第一表面和第二表面，并且该设备进一步包括耦连到该第一表面的第一选择性透过膜和耦连到该第二表面的第二选择性透过膜。在本发明的一些应用中，该第一和第二选择性透过膜被配置为限制细胞通过。根据本发明的一些应用，附加提供了一种设备，包括支承，用于植入受测者体内；至少一个膜，耦连到用于限定采样区的支承，该膜用于被动允许受测者的流体通过该采样区；以及光学测量装置，与该采样区光学连通，包括至少一个光源，用于发射通过至少一部分流体的光，以及至少一个传感器，用于通过检测通过该流体的光，测量该流体的参数。在本发明的一些应用中，该膜具有至少一个用于使该部分流体通过的表面，该表面的表面积是该设备的总表面积的至少50%。在本发明的一些应用中，该膜具有至少一个用于使该部分流体通过的表面，该表面的表面积是该设备的总表面积的至少70%。在本发明的一些应用中，该膜用于限制细胞通过。在本发明的一些应用中，该采样区包括选自硅酮、聚合物和藻酸盐的可透过材料，该可透过材料被定位以便被动允许该采样区内的流体通过。在本发明的一些应用中，该支承包括碟形外壳，并且该采样区包括碟形采样区。在本发明的一些应用中，该采样区具有至少一个用于使该部分流体通过的表面，该表面的表面积是该设备的总表面积的至少50%。在本发明的一些应用中，该采样区具有至少一个用于使该部分流体通过的表面，该表面的表面积是该设备的总表面积的至少70%。在本发明的一些应用中该支承的形状被形成为限定包围该采样区的环形壁，该至少一个光源包括多个沿该支承的壁布置的并且用于发射通过该采样区的光的光源，以及该至少一个传感器包括多个沿该支承的壁布置的并且用于接收通过该流体的至少一部分光的传感器。在本发明的一些应用中，该支承具有第一表面和第二表面，并且该至少一个膜包括耦连到该第一表面的第一选择性透过膜和耦连到该第二表面的第二选择性透过膜。27在本发明的一些应用中，该第一和第二选择性透过膜用于限制细胞通过。根据本发明的一些应用，提供了一种用于确定荧光发光光强的光学感测装置，包括采样区，其至少一侧用于与包围该装置的周围交换物质，该采样区使(a)以立方毫米表示的采样区的体积与(b)以平方毫米表示的采样区的表面积之比在1与14mm之间；至少一个光源，用于产生荧光激发光，该光源与该采样区光学连通；至少一个滤光器，与该采样区光学连通，并且被配置为响应于从所述光源发射的光，对来自该采样区的光的荧光发光波段进行过滤；以及至少一个光检测器，用于检测该采样区发射的、通过该至少一个滤光器的光。在本发明的一些应用中，该光源包括选自发光二极管(LED)、有机发光二极管(OLED)、激光二极管、表面发射激光器以及固态激光器的一个或多个光源。在本发明的一些应用中，该光源包括两个或者更多的光源单元。在本发明的一些应用中，两个或者更多的光源单元中的每个都发射两个或者更多波段的光。在本发明的一些应用中该采样区包括响应该光源发射光而发出光的荧光材料，该装置进一步包括选自至少一个滤光器和至少一个光学元件并布置在该光源与该采样区之间的一个或者多个部件；以及该被选部件用于选择适于荧光激发布置在该采样区内的荧光材料的至少一个波段的光。在本发明的一些应用中，该被选部件选择两个或者更多波段的光。在本发明的一些应用中，该光检测器包括光电二极管。在本发明的一些应用中，该至少一个滤光器对两个或者更多波段的光进行过滤。在本发明的一些应用中，该采样区包括用于响应该光源发射光而发出光的荧光材料，该至少一个滤光器和该至少一个光检测器被布置为使该采样区内的荧光材料的不均勻分布的影响最小化。在本发明的一些应用中，该装置进一步包括一个或者多个布置在该光源与该采样区之间、用于将来自光源的光引导到该采样区的光学元件。在本发明的一些应用中，该一个或者多个光学元件选自至少一个光导和至少一个透镜。在本发明的一些应用中，该光源被配置为从与源自该采样区并向着该至少一个光检测器传播的光束的中心轴的方向成非零角度的方向对该采样区发射荧光激发光。在本发明的一些应用中，该光源被配置为从与源自该采样区并向着该至少一个光检测器传播的光束的中心轴的方向大致垂直的方向对该采样区发射荧光激发光。在本发明的一些应用中，该光源和该采样区布置在该装置的第一水平面上，而该至少一个检测器布置在该装置的第二水平面上。在本发明的一些应用中，该装置进一步包括一个或者多个位于该采样区与该检测器之间的光学元件，该一个或者多个光学元件用于使该采样区发出的光聚焦在该光检测器上。在本发明的一些应用中，该一个或者多个光学元件包括一个或者多个透镜。在本发明的一些应用中，该装置进一步包括一个或者多个折叠式光学元件，用于减小该装置的至少一个物理尺寸，该一个或者多个折叠式光学元件选自反射镜、菱形元件、棱形元件以及分束器。在本发明的一些应用中，该装置进一步包括至少一个布置在该采样区与该检测器之间的第一分束器，该分束器用于将来自采样区的荧光发光分成具有相应波段的第一光束和第二光束。在本发明的一些应用中，该装置进一步包括位于该第一分束器与该检测器之间的至少第二分束器，该第二分束器用于引导第一光束和第二光束中的至少一方离开该第二分束器，以及对第一光束和第二光束中的至少另一方进行过滤。在本发明的一些应用中，该装置进一步包括耦连到该采样区的至少一部分的反射光学元件。在本发明的一些应用中，该反射光学元件选自反射镜和分色镜。在本发明的一些应用中，该装置进一步包括光学透明材料，在该装置内，布置在该装置的部件之间的空间内。在本发明的一些应用中，该光学透明材料包括低折射率的聚合物。在本发明的一些应用中，该光学透明材料包括选自环氧树脂、硅酮和聚对二甲苯的聚合物。在本发明的一些应用中，该采样区的形状被形成为提供两个用于与包围该装置的区域交换物质的两个大表面。在本发明的一些应用中该采样区的形状被形成为限定一个或者多个大暴露面和一个或者多个垂直于该一个或者多个大暴露面的暴露的窄宽度的侧面，该装置进一步包括一个或者多个布置在该采样区与该检测器之间的光学元件，以及该一个或者多个光学元件用于采集该采样区的荧光发光，并且使该采集光射向该光检测器。在本发明的一些应用中，该一个或者多个光学元件选自光导和透镜。在本发明的一些应用中，该一个或者多个光学元件包括一个或者多个扩束光导，并且从该采样区的窄宽度的侧面到该一个或者多个光学元件，连续截面各长度扩大。在本发明的一些应用中，该采样区的一个或者多个大暴露面的至少一部分被该一个或者多个光学元件覆盖。在本发明的一些应用中，该采样区的形状被形成为限定一个或者多个大暴露表面和一个或者多个垂直于该一个或者多个大暴露表面的暴露的窄宽度的侧面，并且该装置进一步包括一个或者多个传输光学元件，用于将来自光源的光引导到该采样区的一个或者多个大表面。在本发明的一些应用中，该一个或者多个传输光学元件包括选自圆柱形反射器和锥形反射器的一个或者多个元件。在本发明的一些应用中，该一个或者多个传输光学元件包括一个或者多个光导。在本发明的一些应用中，该装置进一步包括一个或者多个布置在该采样区与该检测器之间的采集光学元件，该一个或者多个采集光学元件用于采集来自该采样区的至少一个或者多个大表面的荧光发光，并且将该采集光传输到该光检测器。在本发明的一些应用中该装置进一步包括一个或者多个布置在该采样区与该检测器之间的滤光器，该一个或者多个采集光学元件包括光导，该光导被设置为与该采样区相距一定距离，以选择对布置在该采样区与该检测器之间的该一个或者多个滤光器的适当性能而言最佳的光角度值，以及该一个或者多个滤光器选择来自该采样区的光的荧光发光波段。在本发明的一些应用中，该光导的外部至少一部分覆有反射材料，并且该反射材料用于防止环境光进入该一个或者多个采集光学元件。根据本发明的一些应用，提供了一种用于确定荧光发光光强的光学感测装置，包括光检测器阵列；至少一个第一滤光器阵列，与该检测器阵列相邻，用于选择射向光检测器阵列的荧光发光波段；基本平坦采样区，与该滤光器阵列相邻布置，该采样区的至少一侧用于与包围该装置的周围交换物质，该采样区使(a)以立方毫米表示的采样区的体积与(b)以平方毫米表示的采样区的表面积之比在1与14mm之间；至少一个光源，用于产生荧光激发光。在本发明的一些应用中，该光检测器阵列限定第一光检测器阵列，并且该装置进一步包括布置在该光源与该采样区之间的第二滤光器阵列，该第二滤光器阵列用于选择该光源发射的光的荧光激发波段。在本发明的一些应用中，该两个或者更多的光源单元用于对该采样区发射两个或者更多波段的光。在本发明的一些应用中，该第二滤光器阵列用于通过其对来自该两个或者更多光源的两个或者更多波段进行过滤，该第二滤光器阵列的第一部分用于对具有该两个或者更多波段中的第一波段的光进行过滤，并且该第二滤光器阵列的第二部分用于对具有该两个或者更多波段中的第二波段的光进行过滤。在本发明的一些应用中，该光检测器包括选自互补金属氧化物半导体(CMOS)、电荷耦合器件(CXD)、电子倍增CXD(EMCXD)、增强型CXD(ICXD)、和/电子轰击CXD(EBCXD)的检测器。在本发明的一些应用中，该第一滤光器阵列用于对发射到该光检测器阵列的两个或者更多波段的光进行过滤。在本发明的一些应用中，该第一滤光器阵列被布置为使该采样区内的荧光材料的不均勻分布的影响最小化。在本发明的一些应用中，该装置进一步包括一个或者多个布置在该采样区与该光检测器阵列之间的光学元件，该一个或者多个光学元件用于采集来自该采样区的光并且使该采集光射向该光检测器阵列。在本发明的一些应用中，该一个或者多个光学元件包括微透镜阵列。在本发明的一些应用中，该装置的形状被形成为在该至少一个光源之间限定针孔阵列，该针孔阵列用于限制至少一个光源发射的光的角度值。在本发明的一些应用中，该装置进一步包括光学透明材料，在该装置内，布置在该装置的部件之间的空间内。在本发明的一些应用中，该光学透明材料包括低折射率聚合物。在本发明的一些应用中，该光学透明材料包括选自环氧树脂、硅酮和聚对二甲苯的聚合物。根据本发明的一些应用，还提供了如下发明设想1.一种用于检测流体的参数的方法，包括植入受测者体内的支承耦连到用于被动允许至少一部分流体通过的采样区；限制细胞进入该采样区；使光通过该流体的一部分；以及在传输的同时，通过检测光通过该流体，测量该流体的参数。2.根据发明原理1所述的方法，其中，部分流体包括葡萄糖，并且测量参数包括测量该流体中葡萄糖的水平。3.根据发明原理1所述的方法，其中植入包括皮下植入。4.根据发明原理1所述的方法，其中检测通过该流体的光包括检测通过该流体的光的散射。5.根据发明原理1所述的方法，其中测量该流体中的参数包括对传感器反射通过该流体的光。6.根据发明原理1所述的方法，进一步包括响应于该测量给药。7.根据发明原理1所述的方法，进一步包括在采样区内植入为了表现用于测量该流体中的参数的蛋白质而被基因工程改变的细胞。8.根据发明原理1所述的方法，其中植入包括在受测者体内植入包括碟形采样区的碟形外壳，该碟形采样区的至少一个表面用于使一部分流体通过，该表面的表面积是该外壳的总表面积的至少50%。9.根据发明原理1所述的方法，其中植入包括在受测者体内植入包括碟形采样区的碟形外壳，该碟形采样区的至少一个表面用于使一部分流体通过，该表面的表面积是该外壳的总表面积的至少70%。10.根据发明原理1所述的方法，其中测量该参数包括利用偏振测定法测量该参数。11.根据发明原理10所述的方法，其中传输包括通过该流体的一部分传输偏振光。12.根据发明原理1所述的方法，其中，在受测者体内植入支承包括在受测者的血管内植入支承，并且测量该流体的参数包括测量受测者的血液的参数。13.根据发明原理12所述的方法，其中在受测者的血管内植入支承包括在受测者的腔静脉内植入支承。14.根据发明原理12所述的方法，其中通过该流体的一部分传输光包括通过患者的血液传输光。根据下面结合附图对本发明的一些应用所做的详细描述，可以更全面理解本发明，其中图1是根据本发明的一些应用的光学测量装置的原理图；图2和3是根据本发明的各种应用的图1所示光学测量装置的原理图；图4是根据本发明的一些其他应用的光学测量装置的原理图；图5是根据本发明的一些应用的图4所示光学测量装置的原理图；图6是根据本发明一些应用，包括被基因工程改变的细胞的光学测量装置的原理图；图7是根据本发明的又一些其他应用的光学测量装置的原理图；图8是根据本发明的一些应用的碟形光学测量装置的原理图；图9是根据本发明的一些应用，布置在受测者的血管内的采样区的原理图；图10是根据本发明的一些应用的光学感测装置的原理图；图IlA至IlC是根据本发明的一些其他应用的光学感测装置的原理图；图12是根据本发明的一些应用，包括扩束器和分色镜的光学感测装置的原理图；图13是根据本发明的一些应用，包括两个分析物采样区的光学感测装置的原理图；图14是根据本发明的一些应用，包括棱镜的光学感测装置的原理图；图15是根据本发明的一些应用，包括分束器和折叠式反射镜的光学感测装置的原理图；图16是根据本发明的一些应用，包括反射圆柱体和圆锥体的光学感测装置的原理图；图17至18是根据本发明的一些应用，包括反射锥面的光学感测装置的原理图；图19是根据本发明的一些应用，包括菱形光学光导的光学感测装置的原理图；以及图20至22是根据本发明的一些应用，包括布置在与滤光器阵列平行的平面上的检测器阵列的光学感测装置的原理图。具体实施例现在参照图1，图1是根据本发明的一些应用，包括电磁光源40和检测系统42的光学测量装置20的原理图。通常，光源40用于发射处于可见范围或者红外范围内的电磁辐射。光学测量装置20用于检测和测量受测者的间质液内的分析物例如葡萄糖的浓度。(在本说明书的上下文中，葡萄糖作为分析物的例子是作为说明，而非作为限制。)通常，装置20用于皮下植入受测者的皮肤22的下面，并且包括支承21(例如，外壳、支架或者粘胶)。采样区30布置在装置20的支承21限定的区域内，通常在光源40与检测系统42之间(如图所示)。支承21被配置为帮助在采样区30、光源40以及检测系统42之间形成适当空间关系。在本发明的一些应用中，光源40包括任意适当光源，例如，发光二极管(LED)、有机发光二极管(OLED)、激光二极管、或者固态激光器。在本发明的一些应用中，支承21包括选择性透过膜，并且支承21耦连到该选择性透过膜。在本发明的一些应用中，该膜是光学透明的。通常，该膜可透过分子量等于或者小于装置20要测量的分析物(例如，葡萄糖)的分子量的分子。通常，该膜用于限制装置20之外的细胞进入采样区30。采样区30包括光学透明的葡萄糖可透过材料70。在本发明的一些应用中，作为说明而非作为限制，材料70包括藻酸盐、琼脂糖、硅酮、聚合物、共聚物聚乙二醇(PEG)和/或者明胶。除此以外或者取而代之，材料70包括葡萄糖可透过胶，它含有与一种或者多种上面所列光学透明的葡萄糖可透过材料组合的胞外基质(ECM)。对于本发明的一些应用，材料70包括光学透明并且葡萄糖可透过的共聚物，例如，聚二甲基硅氧烷(PDMQ、聚(N-异丙基丙烯酰胺)(PNIPAAM)以及其他光学透明并且葡萄糖可透过的共聚物，或者本
技术领域：
内的公知的其他共聚物。在本发明的一些应用中，材料70包括多种中空毛细光纤，用于光学传输来自光源40的光，并且允许流体中的特定成分(例如，诸如葡萄糖的小分子)通过采样区30，从而便于光学测量采样区30内的分析物。通常，材料70用于由其被动通过其分子量小于材料70限定的要求截留分子量的、受测者的间质液中的特定成分(例如，诸如葡萄糖的小分子)。例如，截留分子量可以通过间质液中存在的葡萄糖分子。在本发明的一些应用中，截留分子量仅允许通过间质液中存在的其他葡萄糖分子的和其分子量等于或者小于葡萄糖分子的分子量的其他分子的材料70。即，材料70用于限制其分子量大于葡萄糖分子的分子量的分子进入采样区30。限定采样区30的材料70具有适当的固定尺寸，以致采样区30内的葡萄糖浓度与未位于采样区30内的相邻间质液的葡萄糖浓度平衡。采样区30的固定尺寸允许在每次测量时通过定量、相容、较小体积(例如至多ImL)的流体。在本发明的一些应用中，采样区30允许在每次测量时由其通过体积介于0.OlmL与ImL之间、例如介于0.05mL与0.5mL之间的流体。采样区30的长度Ll介于Imm与IOOmm之间。因为采样区30的尺寸通常小，所以在其测量期间，装置20外部的分析物的浓度一般与在采样区30内测量的流体中的分析物的平均浓度平衡。因此，测量采样区30内的葡萄糖的浓度可以指示受测者体内的葡萄糖的浓度。通常，材料70具有约1.35至1.40的相对折射率，这样可以防止光的损失或者折射，或使其最小化。材料70允许由其通过间质液中其分子量小于材料70限定的截留分子量的成分。通常，材料70限制由其通过来自装置20外的和进入采样区30的细胞。这种透过性通常不影响采样区30内的流体与不在装置20内的间质液之间的葡萄糖浓度的平衡。通常，光源40使光以该图中的箭头所示的方向，通过采样区30传播到检测系统42。对于光源40发出偏振光的本发明的一些应用，光被采样区30内的葡萄糖旋转。检测系统42通常包括传感器(例如，诸如线性检测器的光电检测器)，用于检测通过采样区30的光的旋转。在本发明的一些应用中，检测系统42包括传感器阵列。控制单元，例如，微处理器(未示出)通常与装置20通信，并且有助于实时定量分析采样区30内的葡萄糖。通常，控制单元驱动光源40，以根据诸如占空因数(例如，每天工作的小时数和/或者次数)、波长和幅值，在采样区30内发光。在本发明的一些应用中，控制单元利用小于0.02%的占空因数(例如，IOmsec工作，1分钟停机)起动光源40。或者，控制单元用于驱动光源40，以不同占空因数或者连续地发光。在本发明的一些应用中，控制单元可以在植入之前在外部编程，以允许校准或者间歇优化光源40的各发射参数。电源(未示出)耦连到装置20，并且用于对其供电。在本发明的一些应用中，装置20的控制单元耦连到给药单元(未示出)，该给药单元用于响应测量参数(例如，响应于间质液中测量的葡萄糖的水平)给药。在本发明的一些应用中，给药单元包括胰岛素泵，它响应于装置20确定的分析物的水平将胰岛素或者另一种药物送到体内。现在参照图2，图2是根据本发明的一些应用，上面参照图1描述的装置20的原理图，不同之处是装置20包括滤光器52和M。通常，光学测量装置20用于利用诸如偏振测定法、吸收光谱检查法和/或者本
技术领域：
内的公知的其它光学测量技术至少一种技术，测量采样区30内的葡萄糖的浓度。请注意，尽管所示的装置20包括两个滤光器52和53，但是装置20可以包括滤光器52和M中的一个、它们二者、或者它们二者都不包括。对于滤光器52和M是偏振滤光器的本发明的一些应用，滤光器讨大致上与滤光器52垂直布置。如图所示，选择性透过生物相容膜31围绕采样区30布置，并且用于限制细胞进入采样区30。在本发明的一些应用中，膜31包括疏水膜，例如，硝化纤维膜。在本发明的一些应用中，膜31包括聚偏二氟乙烯或者PVDF膜。在本发明的一些应用中，膜31具有约500kDa的截留分子量。然而，请注意，在此描述的应用可以独立于膜31实现。膜31提供透过性，由其通过间质液中其分子量小于膜31限定的截留分子量的特定成分(例如，诸如葡萄糖的小分子)。通常，膜31允许其分子量小于要求的截留分子量的分子进入采样区30。例如，截留分子量允许仅存在于间质液中的葡萄糖分子和其分子量小于或者基本等于葡萄糖分子的分子量的其他分子通过膜31。即，膜31用于限制其分子量或者特征量基本大于葡萄糖分子的分子量的分子或者其他体液成分，例如，细胞，通过其进入采样区30。这种透过性通常不影响装置内流体与不位于装置内的间质液之间的葡萄糖浓度的平衡，如上参照图1对材料70所做的描述。在本发明的一些应用中，膜31通常是透明的。通常，膜31可透过其分子量小于或者大致等于装置20测量的分析物(例如，通常是葡萄糖)的分子量或者特征量的分子。通常，膜31限制装置20外的细胞进入采样区30。膜31限定采样区30，并且具有适当固定尺寸，以致采样区30内的葡萄糖浓度与不在采样区30内的间质液的葡萄糖浓度大体平衡，如上对材料70所做的描述(参照图1)。采样区30的固定尺寸允许在每次测量时通过定量、相容、较小体积(例如至多约ImL)的流体。请注意，作为说明而非作为限制，示出了膜31。例如，采样区30的材料70可以布置在支承限定的区域内(如上参照图1所述)和/或者独立于或者与膜31组合的支架上。该支架可以包括多孔材料，用于允许其分子量小于该支架限定的要求截留分子量的间质液成分通过其进入采样区30。通常，支架用于限制细胞进入采样区30。支架可以独立于或者与膜31组合使用。在下面的技术中，装置20包括滤光器52和M，从而有助于利用本
技术领域：
内公知的偏振测定法检测葡萄糖浓度。在此描述的偏振测定法通常与本专利说明书的
背景技术：
中的一个或者多个参考文献中描述的偏振测定法组合使用。美国专利5，209，231；美国专利6，188，477；美国专利6，577，393；WanQ,“Dualwavelengthpolarimetryformonitoringglucoseinthepresenceofvaryingbirefringence,“向OfficeofGraduateStudiesofTexasA&MUniversity提交的毕业论文Q004)；以及Yu-LungLetal.,"Apolarimetricglucosesensorusingaliquid-crystalpolarizationmodulatordrivenbyasinusoidalsignal,"OpticsCommunications259(1)，pp.40-48(2006).以上参考文献均通过引用合并于此。通常，光源40发出的光包括可视范围内的波长。在这种应用中，作为说明而非作为限制，光源40包括白炽光灯泡，并且当来自光源40的光通过包括手性分析物(例如葡萄糖)的区70时，光的线性偏振矢量发生旋转。测量到的旋转与被监测的葡萄糖的浓度成正比。除了偏振光的线性矢量的旋转取决于手性分析物的浓度外，偏振光的线性矢量的旋转量也取决于(1)区30限定的属性，例如光程长度；(2)测量使用的光的波长。除了区30的参数，还利用如下等式表示光学旋转的程度与区30中葡萄糖浓度之间的关系Φ=(α-λ)ΙΧ，(等式1)其中φ是转角，α-λ是波长λ下的特定旋转，L是光程长度，C是区30内的葡萄糖的浓度。因为浓度的测量取决于采样区30提供的光程长度，所以材料70是光学透明的并且葡萄糖可透过，并具有特定长度。此外，可以减小采样区30的物理长度，而仍保持期望的光程长度。例如，区30的物理长度可以短于光源40发出的光的光程长度。S卩，区30可以包括至少一个反射镜，用于反射光，从而增长光程长度。在本发明的一些应用中，反射镜可被布置在区30的外部，并与其连通。在本发明的一些应用中，区30可以包括至少一个，例如，光导毛细关系形式的中空光导，以延长光源40发出的光的光程。对于采用一个波导的应用，波导可以被盘卷或者成束，以延长光源40发出的光的光程。在这种应用中，分析物通过该中空波导。皮下植入装置20防止通常由于偏置光束通过受测者的皮肤22传播而导致的不希望的削偏振，因为皮肤22的厚度通常提供短光程长度，并且产生较小的信噪比。装置20的皮下位置与区30的特性(上面描述的)结合可以使来自光源40的光通过，并且通过区30，而不使光显著削偏振。为了保证旋转光通过滤光器Μ，装置20设置了适当长度的区30，它通常在Imm与IOmm或者IOmm与IOOmrn之间。请注意，根据装置20的特殊性和灵敏度程度，区30可以具有任意适当光程长度，通常为10mm。增大区30提供的光程长度就提高了装置20的灵敏度。对于利用在此描述的偏振测定技术测量葡萄糖水平的本发明的应用，装置20包括分束器，用于将来自光源40的光束分成两束或者更多束，例如，主光束和参照光束。在本发明的一些应用中，产生至少一个参照光束，例如，两个参照光束，并且(各)参照光束通过偏振滤光器。在本发明的一些应用中，主光束和参照光束具有基本相等的光程，不同之处仅在于支持对区域30内材料70中的分析物(例如葡萄糖)的浓度进行量化估算的因素。例如(a)采样区30可以提供一部分材料70不含流体；以及(b)参照光束可以直接通过含有材料70且材料70不包含分析物的这部分区30，而(c)主光束与参照光束平行通过含有材料70且材料70包含分析物的一部分区30。在这些应用中，材料70中的分析物诱发的旋转被量化为主光束的旋转与参照光束的旋转之间的差。在本发明的一些应用中，参照光束未被偏振，而主光束被偏振。在这种应用中，参照光束用于控制，以便估算检测器42上偏振过的主光束的测量光强上不是由偏振引起的的那部分降低。在本发明的一些应用中，光源40包括单色发光二极管(LED)，而检测系统42包括一个光电检测器。入射到光电检测器的光强与光在样品上发生的转角成正比，并且与采样区30内的葡萄糖的浓度成正比。在本发明的一些应用中，光源40包括白光发光二极管(LED)或者宽带LED。在这种应用中，滤光器52包括滤光系统，该滤光系统具有(1)偏振滤光器；以及(可调谐光学滤光器，用于使白光折射到单色光谱带，即，具有各种波长的光。滤光系统通常被上面描述的控制单元的调节。可调谐光学滤光器使得通过区30发出各种波长。在这种应用中，增加测量区30内的同一属性的波长的数量就增大了信噪比。对于光源40包括白光LED的本发明的应用，滤光器52通常包括偏振滤光器。滤光器M包括线性滤光器可调谐滤光器，它根据特定波段对来自区30的偏振光分类。在本发明的一些应用中，光源40包括单色LED的阵列，并且每个LED均适于通过采样区30发出特定波长的光。通常，同时驱动每个单色LED。或者，连续驱动单色LED。在本发明的一些应用中，滤光器52和M包括偏振滤光器。检测系统42通常包括光电检测器。或者，检测系统42包括光电检测器阵列，并且每个光电检测器均用于检测特定单色LED发出的并且通过采样区30的特定波段。在本发明的一些应用中，装置20用于利用声光光谱技术测量葡萄糖浓度。在这种应用中，光源40包括至少一个激光二极管或者固态激光器，而检测系统42包括至少一个声检测器。在本发明的一些应用中，单个可调谐激光二极管用于发出可变波长的光。在本发明的一些应用中，光源40包括多个激光二极管。多个激光二极管中的每个分别用于可以被检测系统42的单个声检测器检测到的特定波长。或者，检测系统42包括检测器阵列，并且每个检测器均用于检测特定波长。如上所述，滤光器52和M可以包括偏振滤光器。在本发明的一些应用中，源40包括能源例如用于产生可检测声光效果的固态激光源的阵列。该阵列上的每个激光源分别发出各种波长的激光。在这种应用中，检测系统42包括声检测器。在本发明的一些应用中，源40包括多个固态激光器，并且检测系统42包括多个声检测器。图3示出根据本发明一些应用的包括至少一个反射镜60的光学测量装置20。光源40用于将光发送到采样区30内。装置20被配置为帮助利用在此描述的光学方法和本
技术领域：
内的公知的其他方法，例如，偏振测定法和/或者吸收光谱检查法，光学确定区30内的分析物的浓度。光被反射镜60反射，这样延长了光在区30内的光程。这样延长光的光程满足了优化获得/检测区30内的分析物浓度的条件(等式1所示)。光一旦被反射镜60反射，它就被检测系统42吸收，如上所述。作为说明而非作为限制，所示的检测系统42与光源40相邻，并且位于区30上的同一侧。例如，相对于区30，光源40和检测系统42可以布置在适当位置。光源40和检测系统42实际上分离开至少采样区30的一部分。通过相对于采样区30将反射镜60定位在任意适当位置，可以控制光源40和检测系统42的相应取向。作为说明而非作为限制，所示的采样区30包括光学透明的葡萄糖可透过材料70。例如，采样区30可以包括适当数量的聚合物层，例如，聚四氟乙烯(PTFE)。此外，采样区30可以被选择性透过膜31包围，如图2所示。图4是根据本发明的一些应用，上面参照图1描述的采样区30的原理图，不同之处在于，采样区30被外壳32包围。作为举例说明而非作为限制，在本发明的一些应用中，外壳32的形状被形成为限定管形。例如，外壳32可以的形状被形成为限定矩形外壳。如图所示，作为说明而非作为限制，外壳32的采样区30包括光学透明的葡萄糖可透过材料70(如上参照图1所述)。例如，采样区30可以是中空的。通常，外壳32的形状被形成为限定基本是管状的结构，具有第一开口35和第二开口37，以允许间质液中的特定成分(例如，诸如葡萄糖的小分子)通过其进入外壳32。作为说明而非作为限制，所示的开口35和37位于外壳32上限定外壳32的两个纵向端的部分上。例如，第一开口35和第二开口37可以位于外壳32上限定外壳32的长度的两个横向侧面。在本发明的一些应用中，开口35和37沿外壳32的整个长度布置。如图所示，第一开口35布置在外壳32的第一端152，而第二开口37布置在外壳32的第二端154。限定采样区30的外壳32具有适当尺寸，以致区30内的葡萄糖浓度通常与不位于区30内的间质液中的葡萄糖浓度平衡。如图所示，各膜31分别在开口35和37耦连到外壳32。请注意，包围材料70的外壳32可以独立于膜31使用。通常，因为外壳32的尺寸，在一次或者多次测量限定体积内的分析物的浓度时，限定体积的流体残留在区30内。由于在一次或者多次测量时，相容体积的流体残留在区30内，所以连续测量采样区30内的分析物的滞后时间被降低到最短。请注意，作为说明而非作为限制，示出第一开口35和第二开口37。例如，外壳32可以仅设置一个开口。此外，还请注意，作为说明而非作为限制，外壳32的形状被形成为限定基本为管形的结构。例如，装置20可以包括用于限定采样区30的平坦面。尽管图4所示的装置20不包括滤光器52和M，但是请注意，可以与图4所示的装置20结合使用在此描述的滤光器53和/或者M。图5示出根据本发明的一些应用，上面参照图4描述的光学测量装置20的原理图，不同之处在于，装置20包括滤光器M和包围中空采样区的外壳32。如图所示，各膜31分别在外壳35和37耦连到外壳32。在本发明的一些应用中，光源40包括固态激光器。通常，固态激光器的使用被配置为帮助利用偏振测定法检测葡萄糖浓度。在这种应用中，检测系统42包括光电检测器，滤光器M包括其取向垂直于激光束被从源40发出时的偏振极性的偏振滤光器。现在参照图6，图6是根据本发明的一些应用，上面参照图5描述的装置20的原理图，不同之处在于，采样区30包括外壳32内的被基因工程改变的细胞80。细胞80被基因工程改变以表现被配置为帮助对采样区30内的分析物的光学量化的蛋白质，例如，如授予Gross等人的PCT公开WO06/006166以及授予Gross等人的PCT公开WO07/110867所述。细胞80被改变结构，以产生与分析物结合并且以可检测方式经历构象变化的分子(例如，在此描述的蛋白质，或者“荧光材料”)。通常，检测系统42检测构象变化，并且作为响应，产生表示受测者体内的分析物水平的信号。通常利用本
技术领域：
内公知的FRET技术检测构象变化，但并不一定。对于采用FRET的本发明的应用，对于该分析物，细胞80被基因工程改变为原处产生传感蛋白质，该传感蛋白质包括荧光蛋白质施主(例如，青色荧光蛋白质(CFP))、荧光蛋白质受主(例如，黄色荧光蛋白质(YFP))和结合蛋白质(例如，葡萄糖-半乳糖结合蛋白质)。适当时，传感蛋白质通常常驻在细胞80的细胞质内并且/或者其目标可以是常驻在细胞80的细胞膜上，并且/或者被细胞80分泌在采样区30内。传感蛋白质是这样的，以致分析物与结合蛋白质的结合改变传感蛋白质的构象，因此，改变各施主与受主之间的距离。请注意，尽管CFP和YFP蛋白质耦连到分析物结合蛋白质，但是，任何荧光蛋白质都可以耦连到分析物结合蛋白质。在这种应用中，光源40包括发出被上述荧光分子吸收的光的光源，例如，激光二极管。利用来自光源40的信号，检测系统42检测因为从施主到受主的距离和传输能量的变化导致的光谱变化。处于两种构象中的每种构象的传感蛋白质的子集产生的信号的相对量值用于计算分析物的浓度。如图6所示，各选择性透过膜31(上面参照图2所述)布置在开口35和37。膜31免疫隔离细胞80，并且用于限制(a)细胞从装置20外进入采样区30;以及(b)细胞80从采样区30内到装置20外部。在本发明的一些应用中，细胞80的各部分密封在外壳32内的各膜内。在本发明的一些应用中，细胞80被固定在第一支架聚合物上。该聚合物可以独立于外壳32，也可以与外壳32组合使用。例如，外壳32可以包围该聚合物。在本发明的一些应用中，第二聚合物(例如，上面参照图1描述的光学透明的葡萄糖可透过材料70)可以与第一支架聚合物组合使用。在本发明的一些应用中，细胞80不被外壳32包围，相反，细胞80被生物相容的选择性透过膜包围。在本发明的一些应用中，该膜是光学透明的。通常，该膜可透过其分子量或者特征量等于或者小于装置20要测量的分析物(例如，葡萄糖)的分子量的分子。该膜用于限制(a)细胞从装置2外部进入采样区30;以及(b)细胞80从采样区30内到达装置20外部。或者，细胞80布置在支架上，例如，硅酮支架，细胞80的各部分密封在各生物相容的选择性透过膜内。在这两种应用中，该膜限制细胞进入采样区30，并且还限制细胞80从采样区30内到达装置20外部。在本发明的一些应用中，细胞80被基因工程改变，以在区30内原处表现和分泌葡萄糖氧化酶(GOx)。本发明的一些应用可以与授予Gross等人的PCT公开WO06/006166和授予Gross等人的PCT公开WO07/110867以及上面引述的kognamiglio等人发表的论文中描述的技术组合实现。在本发明的一些应用中，可以与在此描述的利用吸收光谱检查法和/或者偏振测定法测量葡萄糖的技术组合，采取利用FRET测量葡萄糖浓度。因此，组合技术通常提高了该装置的有效信噪比及其精度。请注意，本发明的范围包括独立于细胞80使用装置20，并且在此描述的蛋白质可以布置在采样区30内。例如，在制造装置20时，被基因工程改变的细胞可以产生在此描述的蛋白质，然后，该蛋白质被装入采样区30内。除此以外或取而代之，采样区30包括一种或者多种响应于受测者的血液内的特定分析物例如葡萄糖的微生物，如授予Gross等人的美国临时专利申请60/588，211所述，在此通过引用将该美国临时专利申请合并于此。图7是根据本发明的一些应用，包括多个反射镜84的装置20的原理图。通常，反射镜84用于提高源40发出的光的光程长度。光被反射镜84反射，这样，延长光在区30内的光程。因此，延长该光的光程满足了优化获得/检测区30内的分析物浓度的条件(等式1所示)。该光一被反射镜84反射，它就通过滤光器M被检测系统42吸收，如上所述。现在参照图1至8。在下面的技术中，装置20包括与光源40(未示出配置)相邻布置的滤光器(在此被示为滤光器5。应用装置20的这种配置以有助于利用吸收光谱检查法检测葡萄糖浓度。请注意，在此描述的利用吸收光谱检查法测量葡萄糖浓度的技术包括应用被限定位于近红外范围(NIR)内的波长范围，即，具有600nm与3000nm之间的波长。在本发明的一些应用中，光源40包括宽带LED，滤光器52包括线性滤光器可调谐滤光器，用于将来自LED的光扩散为窄光谱带。在这种应用中，检测系统42包括线性光电检测器阵列，并且相对于区30定位每个检测器，以致它可以检测特定波段。图8示出根据本发明的一些应用，包括用于限定碟形采样区30的圆碟形支承21的光学测量装置20。系统20包括多个光源40和多个检测系统42或者传感器，它们沿支承21的壁100的周边布置。壁100包围采样区30。支承21有助于采样区30、多个光源40以及多个检测系统42之间的适当空间关系(如图所示)。这样，光源40在采样区30内发光，每个检测系统42都接收通过区30的至少一部分发射光。如图所示，作为说明而非作为限制，多对相邻布置的光源40和检测系统42沿壁100的周边布置。例如，可以沿壁100的第一部分连续布置多个光源40，并且可以沿壁100的与第一部分对置的第二部分连续布置多个检测系统42。在本发明的一些应用中，沿支承21的壁100的周边布置一个或者多个反射镜。该一个或者多个反射镜使多个光源发出的光的光程增长(以上面参照图3和7描述的方式)。通常，以给定的几何取向布置反射镜，这样，优化多个光源发出的光的光程长度。支承21具有上表面102和下表面104。上部选择性透过膜110耦连到上表面102，而下部选择性透过膜120耦连到下表面104。通常，膜110和120限制细胞进入采样区30。在本发明的一些应用中，膜110和120包括疏水膜，例如，硝化纤维膜。除此以外或取而代之，膜110和120包括聚偏二氟乙烯或者PVDF膜。在本发明的一些应用中，膜110和120分别具有约500kDa的截留分子量。然而，请注意，在此描述的应用可以独立于膜110和120实现。通常，间质液被动通过膜110、通过采样区30、以及最后通过膜120。膜110和120具有可透过性，以使间质液中其分子量小于膜110和120限定的截留分子量的特定成分(例如，诸如葡萄糖的小分子)由其通过。例如，该截留分子量仅允许存在于间质液中的葡萄糖分子和其分子量小于或者大致等于葡萄糖分子的分子量的其他分子通过膜110和120。S卩，膜110和120用于限制其分子量或者特征量基本大于葡萄糖分子的分子量的分子或者其他体液成分，例如，细胞，通过其进入采样区30。通常，碟形采样区30具有第一表面积的上部碟形面区(即，暴露在间质液中的第一区)；和第二表面积的下部碟形面区(即，暴露在间质液中的第二区)。该第一表面积和第二表面积提供合并的大表面积，以被动通过采样区30。在本发明的一些应用中，膜110被布置在采样区30的上部区的附近，而膜120被布置在采样区30的下部区附近(所示的配置)。采样区30通常包括独立于膜110和120或者与膜110和120组合的光学透明的葡萄糖可透过材料70(上面参照图1至4所述)。在本发明的一些应用中，采样区30包括细胞80，如上参照图6所述。在这种应用中，膜110和120限制细胞80从区30的内部到达装置20的外部。支承21的高度介于约Imm与2mm之间(通常，介于约1.5mm与2mm之间)，而其直径介于约4mm与12mm之间(通常，介于月4mm与6mm之间)。这样，采样区30的上部区和下部区的直径分别介于约4mm与12mm之间(通常，介于约4mm与6mm之间)。通常，支承21的平均总表面积约为69mnT2，而上部区和下部区的平均合并表面积约为39mnT2。因此，为了利用采样区30的上部区和下部区进行物质传送而提供的合并表面积通常是光学测量装置20的总表面积的至少50%(例如，至少70%)。通常，为了利用采样区30的上部区和下部区进行物质传送而提供的合并表面积通常小于光学测量装置20的总表面积的95%(例如，小于90%)。通常，采样区30的上部区和下部区都允许流体被动通过其进入采样区30。在本发明的一些应用中，仅采样区30的上部区和下部区之一允许流体被动通过其进入采样区30。请注意，在本发明的一些应用中，图1至3示出适当修改后的图8所示碟形支承21的纵剖视图。因此，图1至3可以被看作示出平坦的一般碟形装置，间质液都流过每幅附图中的上表面和/或者底表面。同样，图4至6示出流体流过每幅附图中的左表面和右表面，它们通常是碟形的，并且包括用于物质传送的大上表面积和下表面积(如图8所示)。现在，参照图9，图9是根据本发明的一些应用，包括要植入受测者的血管1202内的支承21的光学测量装置1200的剖视原理图。通常，血管1202包括受测者的腔静脉。支承21的形状被形成为限定圆柱形支承121，从而限定容纳多个被基因工程改变的细胞80的圆柱形采样区30，如上参照图6所述。在这种应用中，采样区30布置在圆柱形支承121的壁内。通常，支承121包括使细胞80与受测者的身体细胞免疫隔离的材料。在本发明的一些应用中，支承121被选择性透过膜(为了使视图清楚未示出)包围，该选择性透过膜免疫隔离细胞80。电光单元1210布置在血管1202的外部，并且容纳光源40和检测系统42。单元1210通过光纤1204耦连到支承121，这样有助于光在单元1210与支承121之间传播。血液流过血管1202(以箭头所示的方向)和圆柱形支承121所限定的内腔。在血40液流过内腔时，血液的成分被支承121吸收，并且进入采样区30。细胞80的结构被改变，以产生能够与血液内的分析物结合并且以可检测方式承受构象变化的分子(例如，蛋白质)。为了测量蛋白质的构象变化，并继而测量血液内的分析物的数量，光源40通过光纤1204(以上面描述的方式)将光送到采样区30。通常，检测系统42检测构象变化，并且作为响应，产生表示受测者内的分析物水平的信号。通常利用本
技术领域：
内的公知的FRET技术检测构象变化，但并不一定。在本发明的一些应用中，细胞80被基因工程改变，以在血管1202内和支承121限定的内腔内分泌蛋白质。在这种应用中，支承121的内腔用作采样区。光从单元1210传播到支承121的内腔，并且用于检测血管1202的内腔内的分泌蛋白质的构象变化。作为说明而非作为限制，支承21被示为圆柱形。例如，支承21可以包括含有用于密封细胞的凝胶的柔性碟形外壳，并且以降低血管1202内的凝结发生率并且减少支承21周围组织纤维化的方式，布置在血管1202内。在本发明的一些应用中，作为说明而非作为限制，支承包括琼脂糖、硅酮、聚乙二醇、明胶、毛细光纤、聚合物、共聚物和/或者藻酸盐。图10示出根据本发明的一些应用，从基本平坦采样区1430的窄宽度的侧面143和1432b进行荧光激发和检测的光学感测装置1400。平坦采样区1430的内容与上面描述的采样区30相同。即，对于本发明的一些应用，平坦采样区1430包括光学透明的葡萄糖可透过材料，如上参照图1所述，上面描述了光学透明的葡萄糖可透过材料70。对于一些应用，采样区1430被选择性透过膜包围，如上参照包围采样区30的选择性透过膜31所做的描述。对于本发明的其他应用，采样区1430包括被基因工程改变的细胞80，如上参照图6所述。光源单元40(例如，激光二极管或者在此描述的任何其他光源)发出的给定波长激发光被圆柱形透镜1432聚焦在采样区1430的宽度侧面1432a，以激发布置在其内的荧光材料，例如，上面参照图6描述的FRET蛋白质。请注意，尽管在原理图中，透镜1420被示为矩形的，但是透镜1420包括圆柱形透镜，它将来自光源的激发光聚焦在采样区1430的窄宽度的侧面1432a。作为说明而非作为限制，如图所示，光检测系统42例如一对光电二极管在装置1400的对侧(即，对着光源40的一侧)采集荧光发光。分色镜1440衰减并且滤掉从采样区1430传播的不希望波段的光，S卩，波段与具有感兴趣的波段的发光不同的光。光学装置1400包括至少一对选择性透射两种感兴趣荧光波段的光的滤光器1450。S卩，各波段的光被过滤后送到检测系统4和42b的相应光检测器。通常，采样区1430容纳被第一给定波段的光激发的荧光材料。该光由光源40发出。作为对该激发的响应，荧光材料发出第二波段的光。通常，响应于采样区1430内存在分析物，例如，葡萄糖，荧光材料发光的发光参数受到相应影响。因此，响应于荧光材料发光的发光参数的变化，测量区1430内的分析物的浓度。请注意，尽管在此参照图10描述的应用利用了荧光发光，但是可以利用在此描述的任何适当发光和本
技术领域：
内公知的任何发光代替荧光发光。还请注意，在此描述的采样区1430(和在此对一些应用描述的采样区30)包括“荧光材料”。作为定义，“荧光材料”包括(1)结合到葡萄糖(或者任何其他分析物)并且在结合时改变其构象的分析物结合分子，以及(耦连到该分析物结合材料的荧光分子。分析物结合分子耦连到当被激发光激发时发荧光并且发光的荧光材料。这样发出的光被检测系统4和42b采集，该检测系统4和42b发送之后根据测量的荧光量计算葡萄糖的水平要使用(例如在此描述的装置设置的电子器件要使用)的光强数据。对于一些应用，与葡萄糖结合的分析物结合分子是葡萄糖结合蛋白质，如上所述，为了表现两种荧光分子(即，青色荧光蛋白质和黄色荧光蛋白质)，该葡萄糖结合蛋白质被基因工程改变。在葡萄糖结合到该葡萄糖结合蛋白质时，蛋白质改变构象，或者使两个荧光分子拉得更近，或者使它们远离。对于葡萄糖结合到该葡萄糖结合蛋白质后，荧光分子被拉近到一起的应用，如下顺序的激发和发光提供表示采样区内的葡萄糖数量的指示(1)光源40发出激发光，并且传播到采样区1430，(2)该激发光激发荧光分子中的第一荧光分子(即，CFP)，C3)然后，被激发的第一荧光分子发出激发两个荧光分子中的第二荧光分子的能量，以及(4)然后，第二荧光分子发出某个波段的光。如图10所示，采样区1430具有两个大暴露平坦面143和1434b(即，区1430的上部大暴露面和下部大暴露面)。表面143和1434b为采样区1430与包围装置1400的组织和/或者流体提供大界面面积，从而支持在装置1400与其包围物之间实现最佳材料交换。通常，装置1400包括使各部件保持在其相对空间结构内并且使采样区1430保持接触周围组织和/或者流体的支承21。对于一些应用，支承21包括包围至少一部分采样区1430的第一和第二选择性透过膜1460a和1460b，例如，膜1460a接触表面1434a，而膜1460b接触表面1434b。支承21用作用于选择在区1430与周围组织和/或者流体之间交换的间质液的成分，例如，葡萄糖，并且用于使荧光材料保持在采样区1430内的适当位置的支架。例如，当装置1400植入受测者的身体时，膜1460a和1460b(1)有助于透过感兴趣的分析物，而O)限制区1430内的成分通过其进入身体，进入身体有可能活化机体免疫系统。此外，膜1460a和1460b限制免疫系统药剂通过其进入采样区1430。支承21和膜1460a和1460b具有反射和散射光学特性，这有助于增强以下两者的效率(1)荧光激发光的传输和(2)大多数荧光发光对准光检测系统4和42b。在这种应用中，光检测系统4和42b分别包括各透镜，用于使光聚焦在每个检测系统4和42b的例如硅片的各激活光感测面上。在本发明的一些应用中，采样区1430的宽度侧面143和1432b(即，垂直于采样区1430的上部和下部暴露面143和1434b布置的区1430的表面，并且在此称为“窄宽度的侧面”)覆有反射材料。该材料有助于增强以下两者的效率(1)来自光源40通过采样区1430的激发光能和(传输到区1430之外并最终到达向着检测系统42的光学检测路径的发射能量的量。对于反射涂层，除此以外或取而代之，附加光源和光检测器通过光学方法耦连到采样区1430的暴露的窄宽度的侧面。除了提供采样区1430与包围物的大界面面积，图10所示的装置1400还实现了简易性、小型化和细小结构，这样改善了植入的便易性。图IlA至IlC示出根据本发明的一些应用，为了有助于采样照射和检测荧光发光而使用平坦采样区1430的四个窄宽度的侧面1432a、1432b、1432c和1432d的光学感测装置1500的一些应用的各自视图。作为说明而非作为限制，四个例如激光二极管的光源40产生的光被光导1502引导到采样区1430的两个对置的窄宽度的侧面143和1432b，以激发布置在采样区1430内的荧光材料。作为说明而非作为限制，采样区1430内的荧光材料发出的光被光导1504采集，并且通过滤光器1508透射入透镜1506，该透镜1506使光聚焦在例如光电二极管的光检测系统42上。在此所示的装置1500与上面参照图10描述的装置1400的相同之处在于，采样区1430的两个大表面143和1434b暴露在周围组织和/或者流体中。请注意，如上所述，光源40可以包括在此描述的任何光源或者本
技术领域：
内公知的任何光源。还请注意，检测系统42可以包括在此描述的任何检测系统或者本
技术领域：
内公知的任何检测系统。此外，如上所述，区1430可以(1)包括通过其传输分析物的任何适当介质并且(被任何适当选择性透过膜包围，如在此所述。与上面参照图10描述的装置1400不同，在如图IlA至IlC所示的装置1500提供的空间定位中，光源40被布置为与采样区1430的对置的窄宽度的侧面143和1432b光学连通，而对置的窄宽度的侧面143和1432b垂直于区1430的对置的窄宽度的侧面1432c和1432d，对置的窄宽度的侧面1432c和1432d与光检测系统42光学连通。因此，显著减少了从光源40直接到达系统42的不希望的光的量。光源40布置在采样区1430的互相面对的对置的窄宽度的侧面143和1432b上还改善了激发光分布的均勻性。光源40在区1430的相对的侧面143和1432b上的定位使光从光源40传播到区1430的距离缩短了一半。从光源40到采样区1430的如此显著缩短的距离提高了激发能。将检测系统42定位在区1430的对置的侧面143和1432b上使光从区1430到检测系统42的距离缩短了一半。从采样区1430到检测系统42的如此显著缩短的距离提高了检测到的发光的效率、精度和功率。以每个光检测系统42与其光学连通，并接收布置在采样区1430内的荧光材料发出的至少两个荧光发光波段之一的光的方式，来相对于区1430布置滤光器1508。S卩，与光检测系统42光学连通的采样区1430的两个对置侧面143和1432b中的每个都耦连到一对滤光器1508。每个滤光器1508通过其对具有采样区1430内的荧光材料发出的一个或者多个发射波段中的不同波段的光进行过滤，并且该滤光器1508将该光谱带的光透射到与其光学连通的各光检测系统42。这样，每个滤光器1508限制来自采样区1430的两个对置侧面1432c和1432d的光谱信息的一个或者多个光谱带中的给定光谱带透射到检测系统42中的各检测系统42。通常，如上所述，区1430中的荧光材料在激发时发出至少两个不同光谱带，以计算葡萄糖浓度。因此，装置1500通常设置两种不同类型的滤光器1508，其中每个滤光器1508通过其分别对两个不同光谱带中的给定光谱带进行过滤。滤光器1508和检测系统42相对于采样区1430的空间取向将在对系统42采集的数据进行分析时，采样区1430内的荧光材料的浓度的不均勻分布的影响降到最小。例如，在采样区1430内的荧光材料在采样区1430的给定区域内更浓缩(即，不均勻分布到区1430的其他区域)的情况下，相对于区1430的其他区域，区1430的该给定区域发出更强的荧光信号。在这种情况下，当对于来自区1430的发光的每个光谱带，在两侧1432c和1432d均设置相应的滤光器1508时，在采样区1430的各侧1432c和1432d中的任何一侧测量到的两个光谱带之间的光强比表示样品的实际荧光参数，并补偿采样区1430内的荧光材料的不均勻分布。相反，如果在每侧仅设置一个滤光器1508(S卩，用于对荧光材料发出的两个光谱带中的第一光谱带进行过滤的第一滤光器耦连到侧1432c，而用于对荧光材料发出的两个光谱带中的第二光谱带进行过滤的第二滤光器耦连到采样区1430的侧1432d)，该配置不必补偿采样区1430内的荧光材料的不均勻分布。此外，在本发明的一些应用中，采样区1430的尺寸允许插入四个光源40(例如，每侧两个，如图所示)，这样增强到达采样区1430的光的激发能，并且有助于采样区1430内的激发光的均勻分布。通过设置耦连位置，图IlA至IlC所示装置1500的各部件的相对空间排布支持至多4种不同激发和发射带(1)至多4个不同透射带滤光器位于至多4个不同光源40之前和(至多4个不同透射带滤光器例如滤光器1508位于4个不同光检测系统42之前。通常，光源40产生的激发光通过光导1502沿各激发光传输轴线1907传递到采样区1430的两个对置的窄宽度的侧面143和1432b。该激发光激发采样区1430内的荧光材料。作为响应，荧光材料发光，该光从采样区1430射向检测系统4和42b。在其从采样区1430的荧光材料到检测系统4和42b的路径上，荧光沿相对于轴线1907成0度的中心发光传输轴线1905传递。图12示出根据本发明的一些应用的包括扩束器1602和分色镜1603的光学感测装置1600。作为说明而非作为限制，通常，例如激光二极管的光源40产生的荧光激发光被扩束器1602扩展，然后，通过滤光器1603。滤光器1603对采样区1430透射激发波段，并且使布置在区1430内的荧光材料发射的荧光带反射回采样区1430。因此，通过滤光器1603的激发光(1)直接通过采样区1430的窄宽度的侧面143之一，以及(通过耦连到采样区1430的侧1432c和1432d的各耦连光导1604，通过两个对置其他窄宽度的侧面1432c和1432d，进入采样区1430。耦连光导1604与采样区1430之间的界面上的棱形切口1605利用局部反射增强激发光从滤光器1603通过光导1604进入采样区1430的量。作为对该激发光的响应，采样区1430内的荧光材料在所有方向发出荧光。发射光的各部分均到达耦连光导1604，接着，耦连光导1604引导光通过另一滤光器1606到达检测系统4和42b。通常，对于检测系统4和42b分别检测一个波段的光的应用，两个滤光器1606设置在装置1600内，分别对到各检测系统4和42b的一个波段的光进行过滤。分色镜1603将以对着系统4和42b的方向从采样区1430传播的荧光发光反射到检测系统42。因此，滤光器1603控制来自采样区1430、对着检测系统42传播的、如果没有滤光器1603已经被丢失的光。在采样区1430的一部分上，光学装置1600包括反射涂层1607。涂层1607防止激发光和来自自由端(即，侧1432b)的荧光发光离开区1430，从而增强有效激发能量和最终到达检测系统42的发射能。如图12所示，光学系统1600包括以上面参照图1和10对支承21描述的方式，至少在一部分包围采样区1430并且用作采样区1430与该包围物之间的界面的膜1460。图12所示的装置1600具有(1)改善植入便易性的细小结构，(2)采样区1430的两个大侧143和1434b与包围物的大采样区界面，以及C3)利用采样区1430的至少3个窄宽度的侧面1432a、1432b、1432c和1432d进行照射和发光采集。这些侧中的两侧，即，侧1432c和1432d二者都用于照射和采集。图12所示的空间排布具有通常小于20mm的长度L2、小于15mm的宽度W以及小于5mm的厚度T。如图所示，扩束器1603是锥形的，并且从光源40到采样区1430的窄宽度的侧面1432a，其相继截面上的各长度扩大。请注意，在此参照图1至20描述的装置可以包括扩束器1603并且/或者可以包括布置在采样区1430与用于采集来自采样区1430的窄宽度的侧面1432的光，并且使该采集光射向各检测系统42的光学器件(例如，光导、光纤和透镜)之间的扩束器。布置在采样区1430与光采集光学器件之间的扩束器以从采样区1430的窄宽度的侧面1432到检测系统42，其连续截面上的各长度扩大的方式成锥形。图13示出根据本发明的一些应用，包括圆柱形光导1702和分色镜1704的光学感测装置1700。作为说明而非作为限制，例如激光二极管的光源40发出的激发光通过圆柱形透镜1701，使光聚焦在圆柱形光导1702上，并且通过分色镜1704。滤光器1704(1)将光过滤成要求波段的激发光，(2)透射荧光发光，以及C3)将来自在各部分分别耦连到光导1702的第一和第二采样区1430a和1430b的荧光发光反射到检测系统4和42b(如上参照滤光器1603所述)。光学装置1700包括两个分别耦连到第一和第二光导1703a和1703b的采样区1430a和1430b。接着，每个光导1703a和170都耦连到圆柱形光导1702，并且用于使光向后和向前传播到耦连到其的各采样区1430。每个采样区1430a和1430b至少部分地耦连到各选择性透过膜1460，该选择性透过膜1460(1)用作采样区与包围物之间的截面以及O)实现例如免疫隔离采样区，如上所述。如图所示，光导1703的形状被形成为在每个光导1703与光导1703连接到其的各采样区1430之间的界面上设置棱形切口1710。这些棱形切口1710利用局部反射增大(1)从光源40进入采样区1430的激发光的，以及(布置在采样区1430a和1430b内的荧光材料发光的，光量。每个光导1703a和170分别耦连到各采样区1430a和1430b的窄宽度的侧面1432a。如上所述，采样区1430至少透射两个波段的发光。在给定的瞬间，根据葡萄糖与葡萄糖结合蛋白质结合的水平，该蛋白质可以发一个或者多个波段的荧光。来自采样区1430a和1430b的荧光发光重新进入光导1702，通过分色镜1705，然后，到达分色分束器1706。分束器1706将光分成两个感兴趣的发光光谱带，例如，一个光谱带被发射到第一带通滤光器1707a，而另一个光谱带透射到第二带通滤光器1707b。最后，每个带到达各光检测系统4和42b，该光检测系统4和42b发送之后用于计算葡萄糖浓度水平的光强数据。通常，如上所述，区1430内的荧光材料在激发时发出至少两个不同光谱带。因此，装置1700通常设置两种不同类型的滤光器1707a和1707b，其中每个滤光器1707分别通过其对两个不同光谱带中的给定光谱带进行过滤。然而，请注意，装置1700以及在此描述的装置可以透射一个以上波段，例如，2个、3个或者4个波段的光。在此描述的装置可以包括任何适当数量的滤光器和检测系统。如图13所示，装置1700(1)通过设置两个采样区1430a和1430b(即，其中每个采样区1430a和1430b分别包括大暴露平坦面143和1434b)，设置大界面面积，以及(2)设置两个分别测量从采样区1430a和1430b中的每个传播的各光束的被分束的相异波段。如上所述，装置1700的空间结构增强了两个被检测波段的光的光强测量的灵敏度，而降低了采样区1430a和1430b内的荧光材料的可能的不均勻分布的影响。在本发明的一些应用中，采样区1430a和1430b的暴露边缘(例如，窄宽度的侧面1432b)覆有反射涂层，该反射涂层将到达这些暴露面的光反射回采样区1430a和1430b。这样反射光使光聚焦在限定光程上，并且增强有效激发能和最后射向检测系统4和42b的发射强度。对于本发明的一些应用，附加光源单元40对准并且与这些暴露面光学连通。图14示出根据本发明的一些应用，包括一个或者多个棱镜1802的光学感测装置1800的剖视图，该棱镜1802有助于优化照射和采集来自大面积采样区1430的波段的光(如下参照图16、17和19所述)。采样区1430具有两个大暴露面143和1434b(如上参照图10至13所述)。光由6个例如激光二极管的光源40产生(为了使视图清楚，仅示出两个光源40)。四个光源40与采样区1430的窄宽度的侧面1432光学连通(在该装置的侧视图中，为了使视图清楚，这四个光源40未示出)，两个光源40相对于采样区1430的大暴露面1434中的至少第一大暴露面(即，表面1434b，如图所示)成非零角布置。荧光激发光从光源40传播到采样区1430，接着，激发采样区1430内的荧光材料(即，耦连到CFP和YFP蛋白质的葡萄糖结合蛋白质)。响应于激发光，荧光材料发光，然后，该光被4个例如光电二极管的光检测系统42采集。两个检测系统4和42b与采样区1430的对置的窄宽度的侧面143和1432b光学连通并且平行(如图所示)，而另外两个检测系统4和42b相对于采样区1430的大暴露面1434中的至少第二大暴露面(即，表面1434a，如图所示)成非零角布置。来自采样区1430的部分光通过与采样区1430的大暴露面1434a的各部分光学连通的棱镜1802传播到各检测系统4和42b。光导1804(例如，与光导1502相同，如图IlA至IlC所示)与采样区1430(例如，与表面1434b，如图所示)光学连通，并且使光源40与采样区1430光学耦连。光导1804将来自光源40的光传送到采样区1430，而横向光导1806和棱镜1802将采样区1430内的荧光材料发出的光传播到各光检测系统42。装置1800包括设置在光导1806和棱镜1802下游的滤光器1808a和1808b。滤光器1808a和1808b通过其仅对对应于布置在采样区1430内的荧光材料的发射带进行过滤，从而对应于采样区1430内的分析物的数量的各感兴趣带，如上所述。然后，根据计算的采样区1430内的分析物的数量，计算身体中分析物的数量。装置1800包括分别布置在各滤光器1808与各检测系统4和42b之间的透镜1810。透镜1810使来自滤光器1808a和1808b的光聚焦在检测系统4和42b。如图所示，装置1800包括两种分别检测和测量具有各波段的光的检测系统4和42b。请注意，即使设置两个以上的检测系统4和42b，例如4个，如图所示，棱镜1802促进的装置1800的相对空间结构仍使装置保持小型化。这样，装置1800可以包括四个分别用于检测各波段的光的不同检测系统42。图15示出根据本发明的一些应用，在采样区1430的窄宽度的侧面143和1432b发生荧光激发，而在采样区1430的不同水平面采集和检测来自采样区1430的光的光学感测装置1900。装置1900包括照射部分1901和检测部分1903，并且部分1901和1903沿装置1900的不同水平面布置。光检测系统4和42b布置在装置1900的各水平面上。装置1900包括分束器1906，用于将荧光分成从采样区1430的荧光材料发出的波段。通常，光导1902将例如激光二极管的光源40产生的激发光沿激发光传输轴线1907传送到采样区1430的两个对置的窄宽度的侧面143和1432b。激发光激发采样区1430内的荧光材料。作为响应，荧光材料发光，该光通过装置1900射向检测系统4和42b。在从采样区1430内的荧光材料到检测系统4和42b的光程上，荧光沿相对于轴1907成非零角(例如，大致上垂直，如图所示)的中心发光传输轴1905传播。区1430的发射光通过倾斜布置的分色分束器1906透射和分离，该分色分束器1906将该光分离为两个波段(1)一个波段被分束器1906反射；以及(另一个波段通过分束器透射。每个波段被感兴趣的荧光波段特征化。即，如上所述，当被传播到区1430的激发光激发时，在分析物结合蛋白质中的每个结合到感兴趣的分析物的各结合阶段，采样区1430内的荧光材料发出至少两个波段。每个波段进一步被各滤光器1908a和1908b过滤，以对分别射向检测系统4和42b的感兴趣波段的光进行过滤。最后，布置在滤光器1908a和1908b下游的场透镜1910a和1910b分别使该滤过的光聚焦在例如光电二极管的各光检测系统4和42b。[321]光学装置1900包括折叠式反射镜1912，用于使通过分束器1906透射的光射向滤光器1908b并且射向光检测系统42b。通过包括缩短该光的光程，从而减小装置1900的总体尺寸的折叠式反射镜1912，装置1900具有小型结构。在本发明的一些应用中，折叠式反射镜1912由第二分色分束器代替，用于将具有要测量的波段的光反射到检测系统42b，而透射不希望的波段的光离开检测系统42b。在装置1900内，如图15所示，呈现两个交叉面(1)水平面，平行于光源40发出的光的两个中心光程沿其传播的采样区1430的大暴露面1434；以及(垂直面，垂直于该水平面，并且从采样区1430的中心延伸到分束器1906和折叠式反射镜1912。这些垂直面限定特定光程，这样显著减少进入检测部分1903并且到达检测系统4和42b的不希望光的光量。除了滤光器1908a和1908b执行的最后过滤，分色分束器1906也提供滤光步骤，即，降噪步骤。对于装置1900包括第二分束器(S卩，代替折叠式反射镜1912)的应用，如上所述，沿到检测系统42b的光程，设置辅助滤光步骤，从而进一步减小在装置1900内光学测量分析物的噪声。以一个波段的光到达检测器42a，而另一个波段的光到达检测器42b的方式，分离采样区1430内的荧光材料发出的单一光束，消除了通常由采样区1430内的荧光材料的不均勻分布产生的失真影响，如上所述。请注意，附加光源单元40可以耦连到装置1900。这些附加光源40通常与采样区1430内的暴露宽度侧1432光学连通，并且使光射向采样区1430内的暴露宽度侧1432。附加光源40增强传播到采样区1430的光的发射强度。对于一些应用，附加光源40对送到采样区1430的激发光谱附加各种光谱带，从而使装置1900检测布置在采样区1430内的流体的多个参数。装置1900的检测部分1903包括一个或者多个(例如，2个，如图所示)阻挡栅1914，用于至少部分地屏蔽被滤光器1908过滤并且被透镜1910聚焦在各检测系统4和42b的光的光程。通过阻挡来自光源40的激发光，并且阻挡离开装置1900的其他部件(例如，采样区1430或者光导1902)的光，而不沿检测部分1903内的光程，首先通过分束器1906，这样屏蔽提高装置1900的信噪比，如上所述。图16示出根据本发明的各种应用，包括具有反射圆柱体2002和反射圆锥体2004的反射包壳2001的光学感测装置2000。装置2000包括一个或者多个光源(例如，一个或者多个LED)；以及一个或者多个光检测系统4和42b(例如，一个或者多个光电二极管)。反射包壳2001提供光从布置在包壳2001的第一端(即，圆锥体2002的第一端)的一个或者多个光源40传播到布置在包壳2001的对向第二端的采样区1430的通道。装置2000包括两个光源40，如图所示(1)一个光源40相对于圆锥体2002的第一端的圆面处于12点布置；以及(2)另一个光源40相对于圆锥体2002的第一端的圆面处于6点布置。反射包壳2001使光源40发出的光均勻扩散在平坦采样区1430的大暴露面143上。反射包壳2001有助于全向(S卩，在包壳2001内以360度)发射来自光源40的激发光。激发光在包壳2001内传播，并且到达布置在采样区1430内的荧光材料。作为响应，耦连到分析物的荧光材料被激发光激发，因此，发出一个或者多个，例如，两个感兴趣波段的荧光，如上所述。该发射光被布置在包壳2001内的光导2006捕获。光导2006的至少一个外表面2007包括反射镜涂层，用于限制来自包壳2001内的杂散环境光(例如，光源40发出的激发光)传播到光导2006内。光导2006的第一端与采样区1430的表面143光学连通，而光导2006的相对的第二端与一个或者多个(例如，一对，如图所示)滤光器2008a和2008b光学连通地布置。可以以将从采样区1430传播的光的角度值限制为滤光器2008a和2008b对到各检测系统4和42b的感兴趣的一个或者多个光谱带过滤的角度(例如，+/-20度)的方式，调节光导2006离开采样区1430的表面143的距离。这些光谱带分别与响应于分析物与包括荧光材料的分子的结合和响应于荧光材料的激发的采样区1430中的荧光材料的荧光发光波带的波长对应。每个滤光器2008a和2008b分别过滤到光检测系统4和42b中的相应之一的各波长。装置2000的各部件的相对空间结构使光通常传播到平坦采样区1430的一个大表面(即，表面1434a)和从平坦采样区1430的一个大表面(即，表面1434a)传播。这样，表面143有助于照射和激发采样区1430内的荧光材料并且有助于检测采样区1430内的荧光材料的发出的光(从而检测分析物的数量)。采样区1430的其他侧(例如，暴露大表面1434b和窄宽度的侧面1432a、1432b和1432c)被暴露并且用作与装置2000的包围物的界在激发光传播到采样区1430时，用于将光反射到并且使光在采样区1430的整个表面1434a，即，对着光源40的采样区1430的大表面上均勻扩散的反射包壳2100将激发能的损失降低到最小。响应光源40发射到其的光，激发了采样区1430内的荧光材料后，荧光材料发光，并且该光被光导2006采集。单个光导2006(即，而非由多个光导，如上所述)采集整个采样区1430发出的光降低了采样区1430内的荧光材料的不均勻分布的发散影响。这种影响通常使对不同波段的光测量的光强之间的实际比值失真，对测量结果的解读如上参照图IlA至IlC所述。图17至18示出根据本发明的一些应用，包括使来自光源40的光反射并传播到采样区1430的反射锥面元件2101a和2101b的光学感测装置2100。锥面元件2101b的尺寸小于锥面元件2101a的尺寸。因此，锥面元件2101b布置在锥面元件2101a内。锥面元件2101a与2101b的这种位置关系在元件2101a与2101b之间产生气隙。锥面元件2101b的形状被形成为限定上表面2111，该上表面2111的形状被形成为提供用于使采样区1430的发光传播到检测系统4和42b的开口。例如激光二极管的各光源40布置在装置2100的边缘，并且在锥面元件2101a和2101b限定的空间内(例如，光源40a布置在12点的位置，而光源40b布置在6点的位置)。即，采样区1430布置在两个锥面元件2101a和2101b的基底，而光源40a和40b布置在作为对置采样区1430的装置2100的边缘2103的各位置。锥面元件2101a的内表面是反射面(即，内表面具有反射镜涂层)，并且至少锥面元件2101b的外表面是反射面(例如，外表面具有反射镜涂层)。光源40产生的荧光激发光在锥面元件2101a和2101b的各反射面之间前、后反射(虚线箭头所示的光程)。光沿锥面元件2101a和2101b之间的气隙传播到采样区1430。通常，四个光源40沿装置2100的边缘2103均勻分布(即，分布在12点、3点、6点和9点的位置)通常保证均勻照射采样区1430的对着光源40的大表面1434b。激发光通过气隙传播到采样区1430，在采样区1430，它接触并且激发结合到分析物的分子的荧光材料。作为响应，荧光材料发射例如通常处于至少两个波段的光(如上所述)，该光通过一系列四个相应光谱带滤光器2102、四个相应透镜2104、四个相应光导2106，最后传播到四个相应检测系统4和42b。每个检测系统4和42b分别检测各滤光器210和2102b传播到其的不同波长。请注意，在图17所示侧面剖视图中，仅示出四个如下部件中的两个光源40、滤光器2102、透镜2104、光导2106和检测系统42。采样区1430内的激发荧光材料发出的光传播到滤光器2102，并且最终传播到检测系统4和42b。来自滤光器2102的过滤光被透镜2104聚集在检测器42上。光导2106的形状被形成为限定通常是梯形的光导。光导2106具有反射内表面，通过从光导2106的反射面将相当大数量的转向光(divertinglight)反射到各光检测系统42，增加射向检测系统42的荧光的光量。对于一些应用，光导2106没有反射面，但是利用全内反射(TIR)，发射该光。如图18所示，滤光器2102包括两对滤光器210和2102b。每对滤光器210!和2102b都透射采样区1430内的荧光材料发射的具有两个荧光波段中相应之一的光。过滤并透射具有相同波段的光的滤光器2102a和2102b互相成对角线布置。滤光器210过滤并使第一波段的光透射到检测系统42a，而滤光器2102b过滤并使第二波段的光透射到检测系统42b。这样相对定位滤光器210和2102b将采样区1430内的荧光材料的不均勻分布的影响降低到最小，如上参照图IlA至IlC所述。S卩，滤光器210和2102b以缩短光从采样区1430传播到检测系统42的总传播距离的方式，相对于采样区1430布置。现在参照图16至18。如上参照图16描述的装置2000的光源40通常包括LED，而如上参照图17和18描述的装置2100的光源40通常包括激光二极管。然而，请注意，装置2000或者装置2100内的光源40均可以包括在此描述的任何光源或者本
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内公知的任何光源。通常，激光二极管传播激光的角色散被减小的光，接着，当来自光源40的光被引导到采样区1430时，减小光强损失。此外，激光二极管传播具有较小固有光谱带的光，这样将在从光源40到采样区1430的照射路径上使用光谱带滤光器的数量减少到最少。即，对于光源40包括激光二极管的应用，激光二极管可以传播具有仅一个或者两个波段的光。现在参照图19，图19是根据本发明的一些应用，除了图19所示的光导2206包括菱形光导2206，与上面参照图17至18描述的装置2100相同的光学装置2200的原理图。菱形光导2206包括反射面，用于利用光学方法使透镜2104的光轴的中心对准相应检测系统42的光轴的中心，如从透镜2104到系统42的虚线箭头所示。对于一些应用，光导2206没有反射面，但是利用全内反射(TIR)反射该光。通常可以应用利用光学方法使光程沿透镜2104和检测系统42的中心轴对准的这种技术，来克服因为该装置的可用部件的机械尺寸产生的技术困难。装置2200的光学器件的这种配置⑴提高到达检测系统4和42b的具有相应波段的光的能量，⑵围绕每个检测系统42，提供圆对称角分布光，以及C3)从而将从滤光器2102透射光产生的光谱移位降低到最小或者几乎消除，否则，如果没有菱形光导2206，光在检测系统42上的非零入射角产生这种光谱移位。光谱移位通常随着光的入射角的增大而增大，因此，装置2200的光学元件的相对空间方位防止检测系统上的入射角从接近90度移位。作为菱形光导2206的一种选择，利用其他光学部件，例如，棱镜、反光镜或者分束器，可以实现光束的再定向和折叠。图20至22示出根据本发明的一些应用，包括一个或者多个光源40的阵列和检测系统42的检测器阵列的光学感测装置2300。装置2300包括采样区1430和布置在采样区1430的对置的窄宽度的侧面143和1432b上并且互相对着的光源40的两个直线式阵列，例如，表面发射激光器或者LED。装置2300进一步包括含有多个检测系统4和42b的检测器阵列，例如，CMOS检测器阵列。光源40产生的光到达填充在光源40的阵列之间的空间内的基本平坦的采样区1430。通常，如图所示，选择性透过膜1460布置在采样区1430的大暴露面143上，如上所述。膜1460使荧光材料保持在采样区1430内的适当位置，同时还免疫隔离装置2300，允许与包围装置2300的区域进行材料交换，如在此所述。图21示出装置2300的侧面剖视图，图22示出装置2300的俯视图。如图22所示，装置2300设置了电子元件，包括发送器2320、接收器2322和逻辑和计时器23M。这些电子元件有助于在装置2300内传输能量以及传输检测系统42从采样区1430采集的信息。然后，装置2300计算该信息，以确定采样区1430内的葡萄糖的浓度，从而计算受测者体内的葡萄糖的浓度。请注意，在此参照图1至22描述的装置包括如图22所示的电子元件。来自每个光源40的光通过各透镜2303聚集在分色镜2304上，该分色镜2304通过其过滤来自光源40的要求激发波段的光，然后，使该光进入采样区1430。透镜2303和滤光器2304以相应阵列的方式相对于装置2300布置。采样区1430内的荧光材料一被激发带激发，采样区1430内的荧光材料通常以全向发出荧光。荧光材料发出的荧光通过(1)第一微透镜阵列，用于使发射光聚集在滤光器2308a和2308b的阵列；和(2)滤光器2308a和2308b的阵列。然后，来自区1430的发射光被滤光器2308a和2308b过滤为感兴趣的相应波段。然后，这些波段通过第二微透镜阵列2310的各透镜传播，之后，到达相应检测系统4和42b。以每个透镜2302的光学特性以及透镜2302、滤光器2304以及检测系统4和42b之间的距离是这样的，以致每个检测器42接收以适于各滤光器2308的角度值通过单个滤光器2308传播的光的方式设计并组装装置2300。每个滤光器2308a和2308b均用于使感兴趣的两个波长发射带之一透射到各检测系统4和42b。以使得最邻近(NN)的滤光器不属于同一种类的方式来布置滤光器2308a和2308b。例如，如图20所示，过滤并透射相同波长的滤光器2308a和2308b互相成对角线布置，从而使滤光器形成方格图形。此外，相对于荧光材料浓度在采样区1430内的不均勻分布和该分布上的空间变化而言，每个滤光器2308a和2308b的尺寸较小。因此，滤光器2308a和2308b的尺寸和相对分布使得所计算的通过每对NN滤光器2308a和2308b传播的特定波段的光的测量光强之间的平均比值对应于通常对荧光材料的单个荧光分子计算的平均比值。对于一些应用，光源40包括激光二极管。对于其他应用，光源40包括LED单元。对于光源40包括LED的应用，各滤光器2304布置在每个LED的传输光程上(如图20所示)，以选择具有荧光激发波段的光，而避免其波段与由区1430内的激发荧光材料发射的荧光发光波段相同的光射入采样区1430。对于装置2300的光源40避开LED的一些应用，单个透镜、透镜阵列和/或者一个或者多个光导可以添加到光源40的照射路径上，以将从光源40到采样区1430的路径上的激发能损失降低到最小。对于滤光器2308a和2308b包括干扰带通滤光器的应用，添加的这些部件还控制传递到区1430的光束的角度值，以使光以适当角范围到达滤光器2308a和2308b，从而确保适当波长传播。现在，参照图1至22。作为说明而非作为限制，对于一些应用，检测系统4和42b包括CMOS传感器。例如，检测系统4和42b可以包括电荷耦合器件(CXD)、电子倍增CXD(EMCXD)、增强型CXD(ICXD)、和/或者电子轰击CXD(EBCXD)。在相同信号的情况下，基于CCD技术的装置在检测器(像素)之间产生非常小的读取差异，并且它们通常更敏感。对于所描述的应用，基于CMOS技术的装置通常比基于CCD的装置的成本效率高。对于透镜2302，除此以外或取而代之，形状被形成为限定针孔的具有可调尺寸和厚度的光栅可以布置在从光源40照射的光程上，以限制传播到采样区1430的光的角度值。这些孔将射入采样区的杂散光和不希望传播角的光减少到最少。然而，与独立于该针孔通过透镜2302传播光的光强相比，这种孔可能产生更高的信号强度损失。装置2300在非常细小的装置中提供大样品区与包围物的界面区域。从采样区1430到检测器4和42b的阵列的短光学距离减少了对照射路径上聚光光学元件和检测路径上的采集光学元件的需要。此外，这种结构有助于通过利用耦连到检测系统4和42b的电子元件均化检测到的光波段强度，保证克服隔音材料空间分布的不均勻。制造装置2300的制造技术通常与制造半导体采用的制造技术相同，这样有助于实现小型化、精确、洁净并且成本效率高的批量生产。总之，对于本发明的上述全部应用，所使用的光学器件在本
技术领域：
内的技术人员公知的，并且利用众所周知的设计方法和模拟工具，为了最佳性能设计它们。因此，所有光导和透镜被分别成型，以适于照射和信号采集的角度传播最佳数量的光。光导的疏松材料和涂层可以调整到最大传递和全内反射。根据该系统的外壳，光导的表面或者被空气、低折射率材料包围，或者覆有强反射材料。现在参照图1至22。请注意，在此描述的采样区30和1430可以包括被基因工程改变的细胞80，如上参照图6所述。对于一些应用，细胞在该采样区内产生和分泌结合到分析物并且包括荧光蛋白质的分子。对于其他应用，该装置不包括细胞80，而仅在采样区内包括荧光蛋白质。采样区30和1430的形状被形成为保证与包围该装置的区域输送流体的总表面积在10与100mnT2之间或者在100与700mnT2之间，例如为20mnT2，而体积在10与1000mnT3之间，或者在1000与10000mnT3之间，例如为100mnT3。以用立方毫米表示的体积与用平方毫米表示的表面积之比在1与14mm之间，例如在2与8之间的方式，选择这些参数。再一次参照图1至22，请注意，光源40可以包括本
技术领域：
内公知的和在此具体描述的任何光源，例如，LED或者激光二极管。对于激光二极管耦连到在此描述的装置的应用，激光二极管可以发出光谱带窄并且固有角色散小的光。该光例如具有窄光谱带的特性减少或者完全消除了对照射路径上的滤光器的需要。该光例如具有小固有角色散的特性降低了光损失，并且将聚光光学元件的需要降低到最小。当在此描述的采样区30和1430通常包括平坦采样区时，这种特性尤其有利。相反，当光源40包括本征光谱带宽的LED阵列时，对采样区内的荧光材料提供宽吸收光谱。总之，对于在此描述的装置包括一个或者多个51LED的应用，该装置通常在LED光源40与采样区30或者1430之间，包括一个或者多个滤光器和/或者一个或者多个聚光光学元件，以在该光到达采样区30或者1430内的荧光材料之前，对该激发光过滤。或者，对于在此描述的装置包括激光二极管(对采样区发出窄光谱带)的应用，在光源40与采样区30或者1430之间布置较少的或者根本不布置滤光器或者聚光光学元件。除了上述考虑，选择使用激光二极管还是使用LED还取决于它们产生要求光谱的可用性和这种选择的相对成本效率。此外，对于不改变所描述的本发明应用的原理并且仍在本发明范围内的特殊应用，鉴于上述考虑，可能发现其他光源类型最佳。这种光源类型包括例如有机发光二极管(OLED)、表面发射激光器和/或者固态激光器等等。对于光源40包括LED的应用，通常，滤光器布置在每个LED的光学传输路径上，以选择具有荧光激发波段的光，而避免其波段与由采样区内的激发荧光材料发射的荧光发光波段相同的光射入采样区。在此描述的光学感测装置还可以用作具有一个以上光源40和一个以上或者一对以上光电检测器(即，一个以上检测系统4的双检测器或者多检测器。对于一个以上光源40耦连到在此描述的装置的应用，一个以上的光谱带可以由该装置发出，例如，每个光源都发出相应光谱带。在这种应用中，装置设置了能够检测附加分析物的附加荧光指示剂。相同波段的光可以激发不同类型的荧光材料的不同荧光波长。或者，可以利用多个光源单元激发不同荧光分子，其中每个光源单元发出不同激发波段的光，从而作为荧光响应，产生不同发射波段的光。使用多个光源还可以用于增加光谱点，即，结果分析更等同，而不增加未知数。此外，附加光源和光检测系统分别用于增强激发能和检测灵敏度，因此，增强信噪比(SNR)。为了增加在本发明的各种应用中描述的光学装置的稳定性和耐久性，对于本发明的一些应用，滤光器布置在装置的各部件之间的空间内。该滤光器通常包括光学透明材料，用于减少或者消除湿气侵入。滤光器材料的折射率低，这样保持在本发明的不同应用中描述的、考虑到在此描述的装置的每个部件之间的介质设计的器件的光学特性。因此，可以根据选择的滤光器材料，调整光学部件的技术规范。滤光器可以包括本
技术领域：
内公知的任何适当聚合物，例如，环氧树脂、硅酮、和/或者聚对二甲苯。对于一些应用，在此描述的装置的部件之间的空间可以填充液状硅酮。在特定设计中，还可以考虑一部分或者全部上述材料的组合。再一次参照图1至22。光源40可以用于对采样区30和1430发出一个以上，例如两个或者更多波段的激发光。在上述应用中描述的和图1至22所示的装置的最长尺寸可以在从使用现用部件时的最大40mm数量级到制造定制部件时5mm的范围内。还请注意，本发明的范围包括将参照图1至22描述的任何光学感测装置(独立地或者组合)用作植入式传感器(例如，皮下植入，或者非皮下植入)，用于测量受测者体内任何流体中的特定分析物的浓度。再一次参照图1至22。本发明的范围包括在采样区内使用被基因工程改变的细胞，这些细胞被基因工程改变为产生荧光材料，如授予Gross等人的PCT公开WO06/006166和授予Gross等人的PCT公开WO07/110867所述。现在参照图1、3、4、8和9。在本发明的一些应用中，装置20和系统1200没有滤光器52和M，并且为了有助于利用吸收光谱检查法检测葡萄糖浓度，采用了各种技术。在本发明的一些应用中，光源40包括窄带LED阵列，并且检测系统42包括光电检测器。在本发明的一些应用中，光源40包括可调谐激光二极管，并且检测系统42包括光电检测器。请注意，根据在此描述的装置的特殊性和灵敏度程度，在此描述的采样区30和1430可以具有任意适当长度。增大区30的长度就增大该光的光程长度，从而提高在此描述的装置的灵敏度。参照图1至22。请注意，对于利用吸收光谱检查法测量葡萄糖浓度的技术，响应布置在间质液内的部件产生的光偏转，光可能发生一些散射。在本发明的一些应用中，吸收光谱检查法引起的散射包括拉曼散射，当单色光入射到光学透明(可忽视吸收)介质时，可以观察到拉曼散射。除了透射光，一部分光被散射。因此，对于本发明的一些应用，除了通常位于发射光束的光程上的检测系统42，装置20还包括可以位于装置20的各种位置的任何适当数量的检测器。例如，检测器可以处于发射光束的(每幅图中的箭头所示的)光程的平行和/或者垂直方位。检测器的这种结构增强装置20测量葡萄糖浓度的信噪比。在这种应用中，光源40发出例如介于600nm与IOOOnm之间的近红外(NIR)范围的光。现在参照图2、6和7。可以对滤光器52(与光源40相邻的)附加调制器，以使光的偏振改变给定角度。在本发明的一些应用中，调制器包括法拉第旋光器。在本发明的一些应用中，调制器包括单普克尔(Pockel)电光效应调制器。在本发明的一些应用中，采用普克尔盒(Pockelcell)的闭环系统与多波长光源一起使用。在这种应用中，调制器可以对区30内对光的不希望的削偏振进行补偿。在本发明的一些应用中，调制器包括基于液晶的旋光器，以调制光源40发出的线性偏振光的方位角。还参照图1至22。在本发明的一些应用中，在此描述的装置和系统包括发送器和接收器。配置该发送器以将其布置为与检测系统42通信，该接收器被布置在遥远位置，例如，位于受测者的身体外。通常，在测量了采样区30和1430内的分析物的参数后，发送器将测量参数的指示发送到接收器。对于接收器布置在受测者的身体外的应用，接收器可以以人容易察觉的方式将该参数通知受测者。例如，接收器可以包括受测者佩戴的手表，并且该手表可以在显示器上显示测量参数。请注意，本发明的范围包括利用参照图1至22描述的光学感测装置(单独或者组合使用)感测葡萄糖之外的流体成分。例如，在此描述的设备经适当修改可以用于检测受测者的体液中的钙离子的水平。又请注意，在此描述的装置可以在受测者的身体外使用，并且可以用于检测受测者的身体外的流体中的成分。还请注意，本发明的范围包括利用参照图1至22描述的任何光学感测装置(单独或者组合使用)测量受测者的身体的任何流体中的特殊分析物的浓度。本发明的范围包括下面中的一个或者多个描述的应用授予Gross等人的美国专利申请11/632，587，是2005年7月13日提交的授予Gross等人的名称为"Implantablepowersourcesandsensors，，的PCT专利申请公开TO06/006166的美国国家阶段申请；授予Gross等人的美国专利申请12/225，749，是2007年3月28日提交的授予Gross的名称为“Implantablesensor”的PCT专利申请公开WO2007/110867的美国国家阶段申请；2008年12月M日提交的授予Gross等人的名称为“Implantableopticalglucosesensing，，的美国专利申请12/344,103；以及2009年2月2日提交的授予Gil等人的名称为“Compactopticalsensorforflatfluorescentsampleregions”的美国临时专利申请61/149，110。以上专利申请均通过引用合并于此。对于本发明的一些应用，结合在本专利说明书的
背景技术：
部分和相互参照部分列举的一个或者多个参考文献中描述的技术，实施在此描述的技术。在此列举的包括专利、专利申请和论文的全部参考文献均通过引用合并于此。本
技术领域：
内的技术人员明白，本发明并不局限于上面具体示出和描述的内容。然而，本发明的范围包括上面描述的各种特征的组合和子组合及其不属于现有技术的变型和修改，这些对阅读了以上描述后的本
技术领域：
技术人员而言是可以想到的。权利要求1.一种设备，包括支承，被配置为植入受测者体内；采样区，耦连到所述支承，所述设备被配置为被动允许来自所述受测者的至少一部分流体通过所述采样区；以及光学测量装置，与所述采样区光学连通，所述光学测量装置包括至少一个光源，被配置为发射光通过所述至少一部分流体，以及至少一个传感器，被配置为通过检测通过所述流体的光来测量所述流体的参数。2.根据权利要求1所述的装置，其中所述采样区的形状被形成为提供两个用于与所述装置周围的区域交换物质的大暴露表面。3.根据权利要求1所述的设备，其中，所述一部分流体包括葡萄糖，并且所述设备被配置为被动允许所述葡萄糖通过采样区。4.根据权利要求1所述的设备，其中，所述流体的参数包括葡萄糖浓度，并且所述光学测量装置被配置为测量所述流体中的葡萄糖浓度。5.根据权利要求1所述的设备，其中，所述设备用于皮下植入所述受测者。6.根据权利要求1所述的设备，其中，所述流体包括所述受测者的间质液的成分，并且所述设备被配置为帮助测量所述受测者的间质液的参数。7.根据权利要求1至6中的任何一项所述的设备，其中，(a)以立方毫米表示的所述采样区的体积与(b)以平方毫米表示的所述采样区的表面积之比介于Imm与14mm之间。8.根据权利要求7所述的设备，其中，(a)以立方毫米表示的所述采样区的体积与(b)以平方毫米表示的所述采样区的表面积之比介于2mm与8mm之间。9.根据权利要求1至6中的任何一项所述的设备，其中，所述光源包括选自发光二极管(LED)、有机发光二极管(OLED)、激光二极管以及固态激光器的一个或多个光源。10.根据权利要求1至6中的任何一项所述的设备，其中，所述光源被配置为发射可见光。11.根据权利要求1至6中的任何一项所述的设备，其中，所述光源被配置为发射红外光。12.根据权利要求1至6中的任何一项所述的设备，进一步包括给药单元，所述给药单元被配置为响应于测量到的参数给药。13.根据权利要求1至6中的任何一项所述的设备，其中，所述光学测量装置包括吸收光谱仪。14.根据权利要求1至6中的任何一项所述的设备，进一步包括耦连到所述支承并包围所述采样区的外壳，所述外壳具有至少一个在其中形成的开口，所述开口用于所述流体通过所述开口进入所述外壳。15.根据权利要求1至6中的任何一项所述的设备，进一步包括发送器和接收器，所述发送器被配置为与所述传感器通信，而所述接收器被配置为布置在所述受测者体外的位置，其中，所述发送器被配置为将测量到的参数发送给所述接收器。16.根据权利要求1至6中的任何一项所述的设备，其中所述支承的形状被形成为限定圆柱形支承，所述圆柱形支承限定其内腔，以及所述采样区被布置在所述内腔内。17.根据权利要求1至6中的任何一项所述的设备，进一步包括布置在所述采样区内的细胞，所述细胞被基因工程改变为原处产生被配置为帮助测量所述流体的参数的蛋白质。18.根据权利要求1至6中的任何一项所述的设备，其中，所述光源包括多个光源，并且所述传感器包括多个光电检测器。19.根据权利要求1至6中的任何一项所述的设备，其中，所述光源被配置为发射偏振光，并且所述设备进一步包括至少一个第一偏振滤光器，所述第一偏振滤光器具有取向并被配置为对所述光源发出的进入所述采样区的偏振光进行过滤。20.根据权利要求1至6中的任何一项所述的设备，其中所述支承的形状被形成为限定包围所述采样区的壁，所述至少一个光源包括多个沿所述支承的壁布置并被配置为发射光通过所述采样区的光源，以及所述至少一个传感器包括多个沿所述支承的壁布置并被配置为接收通过所述流体的所述光的至少一部分的传感器。21.根据权利要求1至6中的任何一项所述的设备，其中，所述光源和所述采样区被布置在所述装置的第一水平面上，而所述至少一个传感器被布置在所述装置的第二水平面上。22.根据权利要求1至6中的任何一项所述的设备，其中，所述光源被配置为从与源自所述采样区并向着所述至少一个传感器传播的光束的中心轴的方向成非零角度的方向对所述采样区发射荧光激发光。23.根据权利要求22所述的设备，其中，所述光源被配置为从与源自所述采样区并向着所述至少一个传感器传播的光束的中心轴的方向大致垂直的方向对所述采样区发射荧光激发光。24.根据权利要求22所述的设备，其中，所述光源和所述采样区被布置在所述装置的第一水平面上，而所述至少一个传感器被布置在所述装置的第二水平面上。25.根据权利要求1至6中的任何一项所述的设备，其中，所述采样区包括选自琼脂糖、硅酮、聚乙二醇、明胶、毛细光纤、聚合物、共聚物、胞外基质以及藻酸盐的可透过材料，所述可透过材料被定位为被动允许所述采样区内的所述一部分流体通过。26.根据权利要求25所述的设备，其中，所述材料包括光学透明的葡萄糖可透过材料。27.根据权利要求25所述的设备，其中，所述材料被配置为限制细胞进出所述采样区。28.根据权利要求1至6中的任何一项所述的设备，进一步包括耦连到所述支承的至少一个选择性透过膜。29.根据权利要求观所述的设备，其中，所述膜被配置为限制细胞进出所述采样区。30.根据权利要求观所述的设备，其中，所述支承具有第一表面和第二表面，并且所述至少一个选择性透过膜包括第一选择性透过膜，耦连到所述第一表面；以及第二选择性透过膜，耦连到所述第二表面。31.根据权利要求1至6中的任何一项所述的设备，其中所述流体包括所述受测者的血液成分，所述支承被配置为植入所述受测者的血管内，以及所述设备被配置为帮助测量所述受测者的血液参数。32.根据权利要求31所述的设备，其中，所述血管包括所述受测者的腔静脉，并且所述支承被配置为植入所述受测者的腔静脉。33.根据权利要求31所述的设备，其中，所述光学测量装置被配置为布置在所述血管的外部，并且所述光学测量装置被配置为与所述支承所植入的所述血管的附近光学连通。34.根据权利要求31所述的设备，其中，所述支承的形状被形成为限定圆柱形支承，所述圆柱形支承限定其包围所述采样区的内腔。35.根据权利要求31所述的设备，进一步包括至少一个光纤，其中，所述光纤在第一端耦连到所述光学测量装置，而在第二端耦连到所述支承，并且来自所述光源的光被通过所述光纤提供给所述采样区。36.根据权利要求31所述的设备，其中，所述血液参数包括所述血液中葡萄糖的水平，并且所述设备被配置为帮助测量所述受测者的血液中的葡萄糖的水平。37.根据权利要求1至6中的任何一项所述的设备，其中，所述设备进一步包括可调谐滤光器，所述可调谐滤光器被配置为将所述光源发出的光折射为多个单色光谱带。38.根据权利要求37所述的设备，其中，所述可调谐滤光器包括法拉第旋光器。39.根据权利要求37所述的设备，其中，所述传感器包括多个光电检测器，每个光电检测器检测多个单色光谱带中相应的一个单色光谱带。40.根据权利要求1至6中的任何一项所述的设备，进一步包括至少一个反射器，所述反射器被配置为将所述光源发出的已通过所述采样区的光反射到所述传感器。41.根据权利要求40所述的设备，其中，所述至少一个反射器包括多个反射器，其中，所述多个反射器中的每个反射器都被布置在相对于所述采样区的相应位置，并且所述多个反射器使所述光源与所述传感器之间的光程延长。42.根据权利要求1至6中的任何一项所述的设备，其中，所述采样区具有至少一个被配置用于所述一部分流体通过的表面，所述表面的表面积是所述设备的总表面积的至少50%。43.根据权利要求1至6中的任何一项所述的设备，其中，所述采样区具有至少一个被配置用于所述部分流体通过的表面，所述表面的表面积是所述设备的总表面积的至少70%。44.根据权利要求1至6中的任何一项所述的设备，其中，所述采样区的长度介于Imm与IOmm之间。45.根据权利要求1至6中的任何一项所述的设备，其中，所述采样区的长度介于IOmm与IOOmm之间。46.根据权利要求1至6中的任何一项所述的设备，其中，所述传感器被配置为测量所述采样区内散射的光。47.根据权利要求1至6中的任何一项所述的设备，其中，所述光源与所述传感器被所述采样区的至少一部分在物理上分隔开。48.根据权利要求1至6中的任何一项所述的设备，其中，所述支承被配置为植入所述受测者的血管内，并且所述光学测量装置被配置为与所述支承所植入的所述血管的附近光学连通。49.根据权利要求48所述的设备，其中，所述血管包括所述受测者的腔静脉，并且所述支承被配置为植入所述受测者的腔静脉。50.根据权利要求48所述的设备，其中，所述支承的形状被形成为限定圆柱形支承，并且所述采样区被布置在所述圆柱形支承的壁内。51.根据权利要求48所述的设备，其中，所述支承包括碟形支承。52.根据权利要求48所述的设备，其中，所述支承的形状被形成为限定圆柱形支承，所述圆柱形支承限定其包围所述采样区的内腔。53.根据权利要求48所述的设备，进一步包括布置在所述采样区内的细胞，所述细胞被基因工程改变为原处产生有助于测量所述血液参数的蛋白质。54.根据权利要求53所述的设备，其中所述支承的形状被形成为限定圆柱形支承，所述圆柱形支承限定其内腔，所述采样区被布置在所述内腔内，以及所述细胞被基因工程改变为将所述蛋白质分泌到所述采样区内。55.根据权利要求48所述的设备，其中，所述光学测量装置被配置为布置在所述血管的外部。56.根据权利要求55所述的设备，进一步包括至少一个光纤，其中，所述光纤在第一端耦连到所述光学测量装置，而在第二端耦连到所述支承，并且来自所述光源的光被通过所述光纤提供给所述采样区。57.根据权利要求48所述的设备，其中，所述流体包括所述受测者的血液的成分，并且所述设备被配置为帮助测量所述受测者的血液参数。58.根据权利要求57所述的设备，其中，所述血液参数包括所述血液中葡萄糖的水平，并且所述设备被配置为帮助测量所述受测者的血液中的葡萄糖的水平。59.根据权利要求1至6中的任何一项所述的设备，其中，所述传感器被配置为通过检测由所述光通过所述流体引起的声光效应来测量所述参数。60.根据权利要求59所述的设备，其中，所述光源包括固态激光器。61.根据权利要求1至6中的任何一项所述的设备，其中，所述光源被配置为发射可见光。62.根据权利要求61所述的设备，其中，所述传感器包括光电检测器。63.根据权利要求61所述的设备，其中，所述光源包括多个光源，并且所述传感器包括多个光电检测器。64.根据权利要求1至6中的任何一项所述的设备，其中，所述光源被配置为发射偏振光，并且所述设备进一步包括至少一个第一偏振滤光器，所述第一偏振滤光器具有取向并被配置为对所述光源发出的进入所述采样区的偏振光进行过滤。65.根据权利要求64所述的设备，进一步包括至少一个第二偏振滤光器，所述第二偏振滤光器被配置为对通过所述采样区的所述偏振光过滤到所述传感器。66.根据权利要求65所述的设备，其中，所述第二偏振滤光器的取向大致上垂直于所述第一偏振滤光器的取向。67.根据权利要求64所述的设备，其中，所述光包括可见光，并且所述设备进一步包括可调谐滤光器，所述可调谐滤光器被配置为将所述光源发出的光折射为多个单色光谱带。68.根据权利要求67所述的设备，其中，所述可调谐滤光器包括法拉第旋光器。69.根据权利要求67所述的设备，其中，所述传感器包括多个光电检测器，每个光电检测器检测所述多个单色光谱带中相应的一个单色光谱带。70.根据权利要求1至6中的任何一项所述的设备，其中，所述采样区包括含有胞外基质的凝胶和选自琼脂糖、硅酮、聚乙二醇、明胶、毛细光纤、聚合物、共聚物以及藻酸盐的可透过材料。71.根据权利要求70所述的设备，其中，所述凝胶包括光学透明的葡萄糖可透过凝胶。72.根据权利要求70所述的设备，其中，所述凝胶被配置为限制细胞进入所述采样区。73.根据权利要求1至6中的任何一项所述的设备，进一步包括耦连到所述支承的选择性透过膜，所述膜被配置为包围所述采样区。74.根据权利要求73所述的设备，其中，所述流体包括间质液，并且所述膜被配置为限制细胞通过。75.根据权利要求1至6中的任何一项所述的设备，其中，所述支承包括碟形外壳，并且所述采样区包括碟形采样区。76.根据权利要求75所述的设备，其中，所述采样区具有至少一个被配置用于所述一部分流体通过的表面，所述表面的表面积是所述设备的总表面积的至少50%。77.根据权利要求75所述的设备，其中，所述采样区具有至少一个被配置用于所述一部分流体通过的表面，所述表面的表面积是所述设备的总表面积的至少70%。78.根据权利要求75所述的设备，其中所述支承的形状被形成为限定包围所述采样区的壁，所述至少一个光源包括多个沿所述支承的壁布置并被配置为发射光通过所述采样区的光源，以及所述至少一个传感器包括多个沿所述支承的壁布置并被配置为接收通过所述流体的所述光的至少一部分的传感器。79.根据权利要求75所述的设备，其中，所述支承具有第一表面和第二表面，并且所述设备进一步包括耦连到所述第一表面的第一选择性透过膜和耦连到所述第二表面的第二选择性透过膜。80.根据权利要求79所述的设备，其中，所述第一选择性透过膜和所述第二选择性透过膜被配置为限制细胞通过。81.一种设备，包括支承，被配置为植入受测者体内；至少一个膜，耦连到被配置为限定采样区的所述支承，所述膜被配置为被动允许来自所述受测者的流体通过所述采样区；以及光学测量装置，与所述采样区光学连通，所述光学测量装置包括至少一个光源，被配置为发射光通过至少一部分所述流体，以及至少一个传感器，被配置为通过检测通过所述流体的光来测量所述流体的参数。82.根据权利要求81所述的设备，其中，所述膜具有至少一个被配置用于所述一部分流体通过的表面，所述表面的表面积是所述设备的总表面积的至少50%。83.根据权利要求81所述的设备，其中，所述膜具有至少一个被配置用于所述一部分流体通过的表面，所述表面的表面积是所述设备的总表面积的至少70%。84.根据权利要求81所述的设备，其中，所述膜被配置为限制细胞通过。85.根据权利要求81所述的设备，其中，所述采样区包括选自硅酮、聚合物和藻酸盐的可透过材料，所述可透过材料被定位为被动允许所述采样区内的流体通过。86.根据权利要求81至85中的任何一项所述的设备，其中，所述支承包括碟形外壳，并且所述采样区包括碟形采样区。87.根据权利要求86所述的设备，其中，所述采样区具有至少一个被配置用于所述一部分流体通过的表面，所述表面的表面积是所述设备的总表面积的至少50%。88.根据权利要求86所述的设备，其中，所述采样区具有至少一个被配置用于所述一部分流体通过的表面，所述表面的表面积是所述设备的总表面积的至少70%。89.根据权利要求86所述的设备，其中所述支承的形状被形成为限定包围所述采样区的环形壁，所述至少一个光源包括多个沿所述支承的壁布置并被配置为发射光通过所述采样区的光源，以及所述至少一个传感器包括多个沿所述支承的壁布置并被配置为接收通过所述流体的所述光的至少一部分的传感器。90.根据权利要求86所述的设备，其中，所述支承具有第一表面和第二表面，并且所述至少一个膜包括耦连到所述第一表面的第一选择性透过膜和耦连到所述第二表面的第二选择性透过膜。91.根据权利要求90所述的设备，其中，所述第一选择性透过膜和所述第二选择性透过膜被配置为限制细胞通过。92.一种用于确定荧光发光光强的光学感测装置，包括采样区，其至少一侧被配置用于与围绕所述装置的周边交换物质，所述采样区中(a)以立方毫米表示的所述采样区的体积与(b)以平方毫米表示的所述采样区的表面积之比介于Imm与14mm之间；至少一个光源，被配置为产生荧光激发光，所述光源与所述采样区光学连通；至少一个滤光器，与所述采样区光学连通，并被配置为响应于从所述光源发射的光，对来自所述采样区的光的荧光发光波段进行过滤；以及至少一个光检测器，被配置为对所述采样区发出的已通过所述至少一个滤光器的光进行检测。93.根据权利要求92所述的装置，其中，所述光源包括一个或者多个选自发光二极管(LED)、有机发光二极管(OLED)、激光二极管、表面发射激光器以及固态激光器的光源。94.根据权利要求92至93中的任何一项所述的装置，其中，所述光源包括两个或者更多的光源单元。95.根据权利要求94所述的装置，其中，所述两个或者更多的光源单元中的每个光源单元都发射具有两个或者更多波段的光。96.根据权利要求92至93中的任何一项所述的装置，其中所述采样区包括被配置为响应所述光源发出的光而发光的荧光材料，所述装置进一步包括一个或者多个选自至少一个滤光器和至少一个光学元件、并被布置在所述光源与所述采样区之间的部件；以及所选被选择的部件被配置为选出具有适于布置在所述采样区内的荧光材料的荧光激发的至少一个波段的光。97.根据权利要求96所述的装置，其中，所述被选择的部件选出具有两个或者更多波段的光。98.根据权利要求92至93中的任何一项所述的装置，其中，所述光检测器包括光电二极管。99.根据权利要求92至93中的任何一项所述的装置，其中，所述至少一个光检测器包括两个或者更多光检测器。100.根据权利要求92至93中的任何一项所述的装置，其中，所述至少一个滤光器对两个或者更多波段的光进行过滤。101.根据权利要求92至93中的任何一项所述的装置，其中，所述采样区包括被配置为响应所述光源发出的光而发光的荧光材料，其中，所述至少一个滤光器和所述至少一个光检测器被布置为使所述荧光材料在所述采样区内的不均勻分布的影响最小化。102.根据权利要求92至93中的任何一项所述的装置，进一步包括布置在所述光源与所述采样区之间并被配置为将来自所述光源的光引导至所述采样区内的一个或者多个光学元件。103.根据权利要求102所述的装置，其中，所述一个或者多个光学元件选自至少一个光导和至少一个透镜。104.根据权利要求92至93中的任何一项所述的装置，其中，所述光源被配置为从与源自所述采样区并向着所述至少一个光检测器传播的光束的中心轴的方向成非零角度的方向对所述采样区发射荧光激发光。105.根据权利要求104所述的装置，其中，所述光源被配置为从与源自所述采样区并向着所述至少一个光检测器传播的光束的中心轴的方向大致垂直的方向对所述采样区发射荧光激发光。106.根据权利要求104所述的装置，其中，所述光源和所述采样区被布置在所述装置的第一水平面上，而所述至少一个检测器被布置在所述装置的第二水平面上。107.根据权利要求92至93中的任何一项所述的装置，进一步包括位于所述采样区与所述检测器之间的一个或者多个光学元件，所述一个或者多个光学元件被配置为使所述采样区发出的光向着所述光检测器聚焦。108.根据权利要求107所述的装置，其中，所述一个或者多个光学元件包括一个或者多个透镜。109.根据权利要求92至93中的任何一项所述的装置，进一步包括一个或者多个折叠式光学元件，所述一个或者多个折叠式光学元件被配置为减小所述装置的至少一个物理尺度，其中，所述一个或者多个折叠式光学元件选自反射镜、菱形元件、棱形元件以及分束器。110.根据权利要求92至93中的任何一项所述的装置，进一步包括至少一个布置在所述采样区与所述检测器之间的第一分束器，所述分束器被配置为将来自采样区的荧光发光光束分成具有相应波段的第一光束和第二光束。111.根据权利要求110所述的装置，进一步包括至少一个位于所述第一分束器与所述检测器之间的第二分束器，所述第二分束器被配置为引导所述第一光束和所述第二光束中的至少一方离开所述第二分束器，以及对所述第一光束和所述第二光束中的至少另一方进行过滤。112.根据权利要求92至93中的任何一项所述的装置，进一步包括耦连到所述采样区的至少一部分的反射光学元件。113.根据权利要求112所述的装置，其中，所述反射光学元件选自反射镜和分色镜。114.根据权利要求92至93中的任何一项所述的装置，进一步包括布置在所述装置内，在所述装置的部件之间的空间中的光学透明材料。115.根据权利要求114所述的装置，其中，所述光学透明材料包括低折射率的聚合物。116.根据权利要求114所述的装置，其中，所述光学透明材料包括选自环氧树脂、硅酮和聚对二甲苯的聚合物。117.根据权利要求92至93中的任何一项所述的装置，其中，所述采样区的形状被形成为提供被配置为与所述装置周围的区域交换物质的两个大表面。118.根据权利要求92至93中的任何一项所述的装置，其中所述采样区的形状被形成为限定一个或者多个大暴露表面和垂直于所述一个或者多个大暴露表面布置的一个或者多个暴露的窄宽度的侧面，所述装置进一步包括布置在所述采样区与所述检测器之间的一个或者多个光学元件，以及所述一个或者多个光学元件被配置为采集来自所述采样区的荧光发光，并且将所采集的光导向所述光检测器。119.根据权利要求118所述的装置，其中，所述一个或者多个光学元件选自光导和透镜。120.根据权利要求118所述的装置，其中，所述一个或者多个光学元件包括一个或者多个扩束光导，其中，相继截面的长度从所述采样区的窄宽度的侧面到所述一个或者多个光学元件扩大。121.根据权利要求118所述的装置，其中，所述采样区的一个或者多个大暴露表面中的至少一部分被所述一个或者多个光学元件覆盖。122.根据权利要求92至93中的任何一项所述的装置，其中，所述采样区的形状被形成为限定一个或者多个大暴露表面和垂直于所述一个或者多个大暴露表面布置的一个或者多个暴露的窄宽度侧面，并且所述装置进一步包括一个或者多个传输光学元件，所述一个或者多个传输光学元件被配置为将来自所述光源的光导向所述采样区的一个或者多个大表面。123.根据权利要求122所述的装置，其中，所述一个或者多个传输光学元件包括选自圆柱形反射器和锥形反射器的一个或者多个元件。124.根据权利要求122所述的装置，其中，所述一个或者多个传输光学元件包括一个或者多个光导。125.根据权利要求122所述的装置，进一步包括布置在所述采样区与所述检测器之间的一个或者多个采集光学元件，所述一个或者多个采集光学元件被配置为采集至少来自所述采样区的所述一个或者多个大表面的荧光发光，并且将所采集的光传输给所述光检测ο126.根据权利要求125所述的装置，其中所述装置进一步包括布置在所述采样区与所述检测器之间的一个或者多个滤光器，所述一个或者多个采集光学元件包括光导，所述光导被设置为与所述采样区相距一定距离，以选择对布置在所述采样区与所述检测器之间的所述一个或者多个滤光器的适当性能而言最佳的光角度值，以及所述一个或者多个滤光器选择来自所述采样区的光的荧光发光波段。127.根据权利要求1所述的装置，其中，所述光导的外部至少部分地覆有反射材料，并且所述反射材料被配置为防止环境光进入所述一个或者多个采集光学元件。128.—种用于确定荧光发光光强的光学感测装置，包括光检测器阵列；与所述检测器阵列相邻的至少一个第一滤光器阵列，用于选择射向所述光检测器阵列的荧光发光的波段；基本平坦的采样区，与所述滤光器阵列相邻布置，所述采样区的至少一侧被配置用于与围绕所述装置的周边交换物质，所述采样区中(a)以立方毫米表示的所述采样区的体积与(b)以平方毫米表示的所述采样区的表面积之比介于Imm与14mm之间；至少一个光源，产生荧光激发光。129.根据权利要求1所述的装置，其中，所述光检测器阵列包括选自发光二极管(LED)、有机发光二极管(OLED)、激光二极管、表面发射激光器以及固态激光器的一个或者多个光源。130.根据权利要求1至1中的任何一项所述的装置，其中，所述光检测器阵列形成第一光检测器阵列，并且所述装置进一步包括布置在所述光源与所述采样区之间的第二滤光器阵列，所述第二滤光器阵列被配置为选择所述光源发出的光的荧光激发波段。131.根据权利要求130所述的装置，其中，所述至少一个光源包括两个或者更多光源单元。132.根据权利要求131所述的装置，其中，所述两个或者更多光源单元被配置为向所述采样区发射具有两个或者更多波段的光。133.根据权利要求132所述的装置，其中，所述第二滤光器阵列被配置为对来自所述两个或者更多光源的两个或者更多波段进行过滤，其中，所述第二滤光器阵列的第一部分被配置为对具有所述两个或者更多波段中的第一波段的光进行过滤，并且所述第二滤光器阵列的第二部分被配置为对具有所述两个或者更多波段中的第二波段的光进行过滤。134.根据权利要求1至1中的任何一项所述的装置，其中，所述光检测器包括选自互补金属氧化物半导体(CMOS)、电荷耦合器件(CCD)、电子倍增电荷耦合器件(EMCCD)JI强型电荷耦合器件(ICCD)和电子轰击电荷耦合器件(EBCCD)的检测器。135.根据权利要求1至1中的任何一项所述的装置，其中，所述第一滤光器阵列被配置为向所述光检测器阵列过滤两个或者更多波段的光。136.根据权利要求1至1中的任何一项所述的装置，其中，所述第一滤光器阵列被布置为使得荧光材料在所述采样区内的不均勻分布的影响最小化。137.根据权利要求1至129中的任何一项所述的装置，进一步包括布置在所述采样区与所述光检测器阵列之间的一个或者多个光学元件，所述一个或者多个光学元件被配置为采集来自所述采样区的光并将所述采集光射向所述光检测器阵列。138.根据权利要求137所述的装置，其中，所述一个或者多个光学元件包括微透镜阵列。139.根据权利要求1至1中的任何一项所述的装置，其中，所述装置的形状被形成为在所述至少一个光源之间限定针孔阵列，所述针孔阵列被配置为限制至少一个光源发出的光的角度值。140.根据权利要求1至129中的任何一项所述的装置，进一步包括布置在所述装置内，在所述装置的部件之间的空间中的光学透明材料。141.根据权利要求140所述的装置，其中，所述光学透明材料包括低折射率聚合物。142.根据权利要求140所述的装置，其中，所述光学透明材料包括选自环氧树脂、硅酮和聚对二甲苯的聚合物。全文摘要提供一种设备，包括支承(21)，被配置为植入受测者体内；以及采样区(30，1430)，被配置为耦连到所述支承(21)。所述设备被配置为被动允许来自所述受测者的至少一部分流体通过所述采样区(30，1430)。所述设备还包括与所述采样区(30，1430)光学连通的光学测量装置。所述光学测量装置包括至少一个光源(40)，被配置为发射光通过所述至少一部分流体；以及至少一个传感器(42)，被配置为通过检测通过所述流体的光来测量所述流体的参数。还描述了其它应用。文档编号A61B5/00GK102333478SQ200980157599公开日2012年1月25日申请日期2009年12月24日优先权日2008年12月24日发明者塔米尔·吉尔,特希拉·海曼,约西·格罗斯申请人:葡萄糖传感器公司