专利名称：一种葡萄糖传感器的制作方法
技术领域：
本实用新型涉及一种葡萄糖传感器，属于医疗检测设备领域。
背景技术：
糖尿病严重威胁人类健康，糖尿病人需通过每天多次测量血液葡萄糖浓度来调节饮食，以达到控制血糖的目的。传统的血糖监测方法为指尖采血法，该方法检测结果准确，但病人多有不适感和恐惧感，而且每天检测的次数有限，不能完整实时反映病人的血糖变化，因此不能提供足够有价值的治疗依据，而连续检测数据信息就能为糖尿病的诊断和治疗提供根本的改进。皮下植入式实时血糖监测系统将传感器探头植入皮下，可以连续监测组织液中葡萄糖的浓度，通过校准，则可以得到血液中葡萄糖的浓度值。皮下植入探头一般植入腹部，对身体的创伤较小，一个探头一般可以使用3-5天，在植入期间，患者只需每天从指尖采血2-3次来校准传感器，就能实时得到24小时的连续血糖值，可以实时反映病人的血糖变化，为糖尿病的控制和治疗提供足够的依据。但是现有的皮下植入式实时血糖检测传感器的传感探头使用寿命一般在3-5天，使用超过该期限时候，传感器的测量结果会不准确。传感器表面生物相容性差导致探头连续使用后稳定性降低，测量结果不准确是制约探头寿命的重要因素。圣美迪诺医疗科技有限公司申请的中国专利CN1644157A公开了一种皮下植入的生物传感器，针型正、负两枚电极垂直固定在基座上，使用时将正负电极插入皮下组织，基座下面的胶布层可以将传感器固定于皮肤表面。组织液中的氧和葡萄糖以扩散的方式通过电极表面的高分子渗透膜层进入酶反应层，反应产生的电流强度与被测葡萄糖浓度成正t匕，配合专利CN201001732Y的动态葡萄糖传感器控制电路，可以将检测数据进行实时显示。圣美迪诺公司已将该专利转化为产品DGMS，传感器可植入皮下3-5天，每3分钟刷新一次血糖浓度值，每天记录480个血糖数据，屏幕上可以直接显示4小时并可回顾最近72小时的动态血糖变化曲线。中国专利文献CN101530327A针对现有技术中葡萄糖传感器生物兼容性差，不能实时向使用者提供其当时的血糖值的不足，提供了一种生物兼容性好的皮下组织实时监测用针状电流测定式葡萄糖传感器及其制作方法，该传感器的工作电极有导电层，高分子材料内膜层，酶膜层和高分子材料控制扩散层由里至外依次覆盖而成。高分子材料控制扩散层表面包裹一层空间网格的亲水性水合层，可以阻止酶的流失，减缓较大分子如蛋白质的扩散，减少电极干扰。该电极植入皮下后可连续工作72小时以上。由以上分析可以看出，现有的皮下植入式实时血糖检测传感器的使用寿命太短，患者需经常更换监测探头，使用不是很方便，而且市场上现有的探头的价格约为几十元，频繁更换会让患者的经济负担急剧增加
实用新型内容
[0008]本实用新型所要解决的技术问题是提供一种具有新结构的葡萄糖传感器。本实用新型的实用新型构思是:现有的介入式葡萄糖传感器的电极表面会包裹一层生物相容性材料，如醋酸纤维素、聚亚安酯、聚乙烯醇和Nafion等，这些材料性能较稳定，不会很快代谢掉，胶原纤维会包围植入物形成被膜，造成内为外物的组织囊，把正常的组织和植入物隔离开，纤维组织的形成阻止了葡萄糖向传感器内部的扩散，纤维层越厚，葡萄糖的扩散越困难，所以传感器植入或介入皮下后灵敏度会随着植入或介入时间的增加而降低。为此，在现有的介入式实时监测葡萄糖传感电极的基础上，本实用新型在工作电极的最外表面涂覆一层可降解生物相容性材料，一方面作为保护材料，可以防止酶的流失；另一方面，在材料的降解过程中，将酶缓慢释放，后释放的酶可以弥补先释放的酶的失效，通过控制材料的降解速率，可以使酶的失效和酶的释放达到平衡，从而使葡萄糖氧化酶的催化效率保持恒定，从而形成酶先后释放的接力机制。再者，降解材料植入体内后，降解产物无毒，可以参与体内的代谢而排出体外，材料的生物相容性好，所以胶原纤维的形成相对于非降解生物相容性材料较缓和，较薄的纤维层对葡萄糖的阻挡作用较弱，传感器植入后的灵敏度降低会相对减小。另外，可降解材料可以制作成多孔的结构，而多孔的结构可以增加新血管的形成，新形成的血管可以提高组织的连续性，减少血液到传感器的距离，血液也就可以较容易扩散到传感器表面被传感器测量，则传感器就可以较好地测量血液的血糖变化。并且良好的有大量新血管分布的纤维组织在传感器周围分布也可以使传感器在不校正的情况下长期稳定工作。工作电极的最外表面涂覆的可降解材料的种类和厚度可根据所需的降解时间来选择。对于同一种材料，厚度越厚或者浓度越高，降解所需的时间都会相应增加。通过控制工作电极的表面涂覆的可降解材料的厚度或者浓度，就可以控制材料的降解时间，从而控制酶的释放速度，来达到延长传感器工作时间的目的。具体地说，本实用新型解决其技术问题所采取的技术方案是:一种葡萄糖传感器，包括固定安装于基座上的一个对电极和至少一个工作电极，其中，至少有一个所述工作电极的最外层涂覆有可降解层。进一步地，本实用新型所述工作电极为一个，所述可降解层覆盖在工作电极的最外层的局部区域。进一步地，本实用新型所述工作电极为两个以上，且至少有一个工作电极是在其最外层的局部区域涂覆有所述可降解层。进一步地，本实用新型所述可降解层的厚度呈递增状态。进一步地，本实用新型所述可降解层的厚度呈阶梯状。进一步地，本实用新型所述工作电极为两个以上，且至少有一个工作电极不涂覆可降解层。进一步地，本实用新型所述可降解层的厚度呈递增状态。进一步地，本实用新型所述可降解层的厚度呈阶梯状。进一步地，本实用新型所述工作电极包括金属导电层、酶催化层和高分子材料控制扩散层，所述金属导电层、酶催化层、高分子材料控制扩散层按由内向外的顺序分布。进一步地，本实用新型所述可降解层为多孔结构。[0022]与现有技术相比，本实用新型的有益效果是:通过在传感器的工作电极表面涂覆一层可降解层，能够形成酶先后释放的接力机制，并且可以使传感器的寿命比现有的3-5天有显著提高，传感器的校正次数也比现有的有所减少。本实用新型传感器的体积小、制作工艺相对简单，制作成本低。而且由于传感器的使用寿命提高，患者不需要频繁更换，患者的经济负担也有显著的降低。这种使用寿命长、生物相容性好的植入式或介入式实时检测葡萄糖传感器在植入式或介入式医疗检测设备中有广阔的应用前景。
图1是本实用新型葡萄糖传感器采用三电极系统时的俯视图；图2是本实用新型葡萄糖传感器采用三电极系统时的侧视图；图3是本实用新型葡萄糖传感器的工作电极的表面部分涂覆可降解材料的结构示意图；图4是图3中的工作电极沿A-A面的剖视图；图5是本实用新型葡萄糖传感器的单根针形工作电极的表面部分涂覆可降解材料的结构不意图；图6是本实用新型葡萄糖传感器的针形工作电极的表面全部均匀涂覆可降解材料的结构不意图；图7是本实用新型葡萄糖传感器的针形工作电极的表面的可降解涂层的厚度呈逐渐递增状态的结构示意图；图8是本实用新型葡萄糖传感器的针形工作电极的表面的可降解涂层的厚度呈阶梯状的结构示意图；图9是本实用新型葡萄糖传感器的工作电极采用单个平面电极的示意图；图10是图9中的工作电极沿A-A面的剖视图；图11是本实用新型葡萄糖传感器的工作电极采用多个平面电极的示意图。
具体实施方式
参见图1和2，本实用新型葡萄糖传感器包括一个对电极2和至少一个工作电极3，对电极2和工作电极3均安装在基座I上。在本实用新型中，电极的组成可以为双电极系统(即由一个对电极2和至少一个工作电极3构成)，也可以为如图1和图2所示的三电极系统(即由一个对电极2、至少一个工作电极3和一个参比电极4构成)。在本实用新型中，电极的形状可以为针形电极，也可以为平面电极。其中，平面电极可以为任意形状，如圆形、椭圆形、方形等。以下以针形电极和圆形平面电极为例，对本实用新型做进一步说明。以针形工作电极为例，在图3所示的实施方式中，葡萄糖传感器的工作电极3包括金属导电层5、酶催化层6、高分子材料控制扩散层7,金属导电层5、酶催化层6、高分子材料控制扩散层7按由内向外的顺序分布。作为植入或介入式的葡萄糖传感器工作电极3,金属导电层5的基底金属一般选用不锈钢，以使工作电极具有足够的刚性，易于刺透皮肤，植入或介入皮下。金属导电层5的表面通过溅射或者电镀一层贵金属纳米颗粒层，如金或者钼纳米颗粒；然后，通过交联或包埋等酶固定化方法在金属纳米颗粒层表面形成酶催化层6 ；接着，通过浸蘸的方法在酶催化层6的表面涂覆一层高分子材料控制扩散层7，其中，高分子材料通常选自是醋酸纤维素、聚氨酯、聚亚安酯、聚氯乙烯，Nafion中的任意一种。高分子材料控制扩散层7由于其孔径的大小和表面基团的作用，具有选择浸透性，可以阻止较大的分子的运动，如酶的流失以及组织液中蛋白的扩散，减少电极的干扰。还可以通过限制葡萄糖扩散到电极表面的量，形成氧分子相对充裕的状态，减少电极对氧的依赖性，在增加传感器线性范围的同时，还可以增加传感器的使用寿命。本实用新型在工作电极3的最外层增加了一层可降解层8。可降解层8由可降解生物相容性材料组成，可以是天然可降解材料，如纤维素、甲壳素、胶原、纤维蛋白其中的任意一种；也可以是合成可降解材料，如聚乳酸、聚羟基乙酸及其共聚物、聚氰基丙烯酸酯、聚酸酐、聚己酸内酯、聚对二氧杂环己烷酮、聚膦腈、氨基酸类聚合物中的任意一种；还可以是天然可降解材料和合成可降解材料的混合物。可降解层8 一方面作为保护材料，可以防止酶的流失；另一方面，在材料的降解过程中，将酶缓慢释放，后释放的酶可以弥补先释放的酶的失效，通过控制材料的降解速率，可以使酶的失效和酶的释放达到平衡，从而使葡萄糖氧化酶的催化效率保持恒定，形成酶先后释放的接力机制。再者，降解材料植入体内后，降解产物无毒，可以参与体内的代谢而排出体外，材料的生物相容性好，所以胶原纤维的形成相对于非降解生物相容性材料较缓和，较薄的纤维层对葡萄糖的阻挡作用较弱，传感器植入后的灵敏度降低会相对减小。另夕卜，作为本实用新型的优选实施方式，可降解层8可以制作成多孔的结构，而多孔的结构可以增加新血管的形成，新形成的血管可以提高组织的连续性，减少血液到传感器的距离，血液也就可以较容易扩散到传感器表面被传感器测量，则传感器就可以较好地测量血液的血糖变化。并且良好的有大量新血管分布的纤维组织在传感器周围分布也可以使传感器在不校正的情况下长期稳定工作。本实用新型中工作电极3的数量可以为一个，也可以为两个以上。 当工作电极3为一个时，可降解层8涂覆在工作电极3的最外层的局部区域，通过分布在局部区域的可降解层8的降解来形成酶先后释放的接力机制。当工作电极3为两个以上时，至少有一个工作电极的最外层涂覆有可降解层8;并且，至少有一个工作电极3是在其最外层的局部区域涂覆有可降解层8，或者，至少有一个工作电极3不涂覆可降解层8。此时，涂覆有可降解层8的工作电极3可以是整个工作电极3全部涂覆有可降解层8，也可以是仅在工作电极3的部分区域涂覆有可降解层8。通过可降解层8的降解来形成酶先后释放的接力机制。图3和图4示出了可降解层8涂覆在工作电极的表面的部分区域的状态。此时，可降解层8可以涂覆在工作电极3的任何部位，涂覆的面积大小可以是任意的；涂覆的厚度也可以根据所需的降解时间来选择；可以为均匀涂覆，也可以为不均匀涂覆，如采用均匀增厚涂覆、阶梯状增厚涂覆等方式。图5示出了在针形工作电极的表面涂覆可降解层8的一种实施方式。如图5所示，可降解层8以均匀的方式涂覆在针形工作电极的前半段。由于降解材料是均匀涂覆在工作电极的表面，在体内几乎同时降解完，同时释放出酶，接替由于没有涂覆可降解材料而在体内即将失效的酶对葡萄糖反应进行催化，从而形成接力机制，使葡萄糖传感器的使用寿命增加。[0045]图6示出了在针形工作电极的整个表面全部涂覆可降解层8的示意图。如图6所示，可降解层8均匀涂覆在整个工作电极的最外层，其涂覆方法是:可先将降解材料制作成溶液，然后通过浸蘸的方式均匀涂覆在工作电极的表面。图7示出了在针形工作电极的整个表面全部涂覆可降解层8的另一种实施方式。如图7所示，在针形工作电极的表面，可降解层8从工作电极的尖端至根部以逐渐增厚的方式涂覆。由于可降解材料的厚度逐渐增加，可降解材料的降解时间也依次增长，酶催化层随着时间缓慢地释放，新释放的酶接替失效和流失的酶，可以始终使工作电极上的酶浓度保持恒定，对葡萄糖反应进行催化。通过控制可降解层8的降解时间，可以对酶催化层的释放时间进行控制，从而延长工作电极的使用寿命。图8示出了在针形工作电极的整个表面全部涂覆可降解层8的另一种实施方式。如图8所示，在针形工作电极的表面，可降解层8从工作电极的尖端至根部呈阶梯状的方式进行涂覆，使得可降解层8由厚度呈阶梯状递增的区域8a、8b、8c、8d构成。可以通过控制可降解层8的厚度或者浓度来控制降解的时间。通常，厚度越大或者浓度越高，可降解层8的降解时间都会相应增长。通过控制可降解层8的降解时间，可以对酶催化层的释放时间进行控制，从而延长工作电极的使用寿命。本实用新型的工作电极除了是针形电极，还可以为平面电极。图9示出了工作电极为平面电极的示意图。其中，工作电极3的形状可以为任意形状，如圆形、椭圆形、方形等。作为一个可用的例子，本实用新型中选用圆形的工作电极进行说明。图10为图9中工作电极的A-A剖视图，与针形工作电极相似，其中，工作电极3由金属导电层5、酶催化层6、高分子材料控制扩散层7和可降解层8构成，金属导电层5、酶催化层6、高分子材料控制扩散层7、可降解层8按由内向外的顺序分布。可降解层8的涂覆方式可与针形工作电极的涂覆方式相似:可以涂覆在整个工作电极3表面，也可以是在工作电极3的部分区域涂覆；可以均匀涂覆在高分子材料控制扩散层7外，也可以以厚度逐渐增加的方式(例如以厚度呈阶梯状)的方式涂覆在高分子材料控制扩散层7外。如图11所示，作为本实用新型的另外一种实施方式，采用了多个平面工作电极3，各平面工作电极3通过导线9连接。可降解层8的涂覆方式可与针形工作电极相似:可以在整个平面工作电极的表面涂覆，也可以是仅在平面工作电极的部分区域涂覆；可以均匀地涂覆在高分子材料控制扩散层7外，也可以以厚度逐渐增加的方式(例如以厚度呈阶梯状)的方式涂覆在高分子材料控制扩散层7外。本实用新型由于在工作电极的最外层涂覆可降解层8，使得葡萄糖传感器的酶催化层6通过一种接力机制释放，新释放的酶接替失效和流失的酶，可以始终使工作电极上的酶浓度保持恒定，对葡萄糖反应进行催化；通过控制可降解层8的降解时间，可以对酶催化层6的释放时间进行控制，从而延长工作电极3的使用寿命。这种使用寿命长的葡萄糖传感器在植入或介入式血糖监测领域有广阔的应用前景。
权利要求1.一种葡萄糖传感器，包括固定安装于基座上的一个对电极(2)和至少一个工作电极(3 )，其特征在于:至少有一个所述工作电极的最外层涂覆有可降解层(8 )。
2.根据权利要求1所述的葡萄糖传感器，其特征在于:所述工作电极(3)为一个，所述可降解层(8)覆盖在工作电极(3)的最外层的局部区域。
3.根据权利要求1所述的葡萄糖传感器，其特征在于:所述工作电极(3)为两个以上，且至少有一个工作电极(3 )是在其最外层的局部区域涂覆有所述可降解层(8 )。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的葡萄糖传感器，其特征在于:所述可降解层(8)的厚度呈递增状态。
5.根据权利要求4所述的葡萄糖传感器，其特征在于:所述可降解层(8)的厚度呈阶梯状。
6.根据权利要求1所述的葡萄糖传感器，其特征在于:所述工作电极(3)为两个以上，且至少有一个工作电极(3)不涂覆所述可降解层。
7.根据权利要求6所述的葡萄糖传感器，其特征在于:所述可降解层(8)的厚度呈递增状态。
8.根据权利要求7所述的葡萄糖传感器，其特征在于:所述可降解层(8)的厚度呈阶梯状。
9.根据权利要求1、2、3、6、7或8所述的葡萄糖传感器，其特征在于:所述工作电极包括金属导电层(5)、酶催化层(6)和高分子材料控制扩散层(7)，所述金属导电层(5)、酶催化层(6)、高分子材料控制扩散层(7)按由内向外的顺序分布。
10.根据权利要求1、2、3、6、7或8所述的葡萄糖传感器，其特征在于:所述可降解层(8)为多孔结构。
专利摘要本实用新型公开了一种葡萄糖传感器，它包括固定安装于基座上的一个对电极和至少一个工作电极，其中，至少有一个工作电极的最外层涂覆有可降解层。本实用新型通过在传感器的工作电极表面涂覆一层可降解层，能够形成酶先后释放的接力机制，并且可以使传感器的寿命比现有的3-5天有显著提高，传感器的校正次数也比现有的有所减少。本实用新型传感器的体积小、制作工艺相对简单，制作成本低。而且由于传感器的使用寿命提高，患者不需要频繁更换，患者的经济负担也有显著的降低。这种使用寿命长、生物相容性好的植入式或介入式实时检测葡萄糖传感器在植入式或介入式医疗检测设备中有广阔的应用前景。
文档编号G01N27/327GK202974934SQ201220554688
公开日2013年6月5日 申请日期2012年10月26日 优先权日2012年10月26日
发明者叶学松, 方璐, 梁波, 杨光 申请人:浙江大学