连续血糖监测用长寿命植入式葡萄糖传感器及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于电化学检测分析、电子元器件及公共卫生领域，设及一种医疗器械，具 体设及采用微纳加工方法制备的长寿命植入式葡萄糖传感器，主要用于重症糖尿病患者连 续血糖监测。
【背景技术】
[0002] 尿病患者目前主要采用第2代手持式血糖仪进行个人检测，II型糖尿病人每天至 少需要测2次，I型糖尿病人每天需要检测4次来判断血糖的波动趋势。运种方式相对简 便、廉价，但无法掌控血糖波动变化趋势及规律，特别是低血糖昏迷将不可预测地带来患者 的死亡。国际学术界普遍认为：对糖尿病患者血糖浓度进行连续监测是最佳诊疗方式。因 此，人们期待一种性能稳定且可提供连续检测一个月W上的植入式葡萄糖传感器，并能够 对超过极端血糖值的状态进行报警，并有助于医生指导临床用药，控制病情。理想情况下， 连续血糖监测（CGM)设备与膜岛素输送累连用，创建出闭合回路系统（ClosedLoop),也就 是所谓的人工膜脏，可W模仿膜脏功能来定量输出膜岛素，从而控制血糖的波动。
[0003]目前研究W及市场上出售的微创型传感器主要是针式（Needletype)器型，运种 器型设计的优点是创伤小、可W最大限度地减少器件植入生物体后出现的纤维包膜问题， 但缺点也显而易见：葡萄糖氧化酶（GOD)只能薄薄地沉积在管壁周围，导致此类传感器使 用周期较短(小于一周）。为了解决GOD担载低的现状，Me化roniC公司曾经报道了基于MEMS 工艺的娃基多孔道微结构，用于担载大量G0D，并且每个孔道都可W独立使用，起到一种缓 释效果来延长传感器使用寿命。即使运款传感器的设计参数没有公开，但作者认为该技术 成本过高，且基于娃片器件易对植入创口周围组织产生损伤。
[0004] 美国食品和药物管理局（抑A)认证了 3款植入式葡萄糖传感器，分别是Dexcom公 司CGMS系统、Me化ronic公司MiniMed系统W及Abbott公司的Rreest}de化vigator系 统。但运些连续监测系统工作寿命只有3 - 5天，频繁更换传感器对传感器周围软组织及 器件灵敏度都有较大影响。在国内，浙江湖州圣美迪诺研制出第1款可植入72小时的雷兰 皮下动态葡萄糖监测系统，它的工作寿命也不超过5天。到目前为止，还没有1款可W长期 工作（〉30天)的传感器实现产业化，运是因为传感器被植入到皮下组织是对机体内部状态 或稳定性的一种挑卿，会遇到急性/慢性炎症、蛋白质渺积、纤维包膜、毛细血管丧失等各 种防御机制的反抗。因此，需要开发一层生物保护膜材料，在机体与传感器之间建立一个机 械及化学缓冲通道，从而减少宿主机体应激反应并提高传感器寿命。但生物相容材料在传 感器电极涂膜后会降低传感器的灵敏度，因此，保护膜材料的选择与涂覆必须能够延缓传 感器失效并能保持灵敏度。器件保护膜层需通常具备W下几个条件：（0涂层尽量均匀并 尽可能薄，从而保持相应的灵敏度；（2)形成网络互穿（IPN)结构，其孔径大小要有利于葡 萄糖分子的输运，并能将大部分蛋白质和细胞挡在涂层外面。此外该网络互穿结构有助于 组织内毛细血管生长，进而打破纤维形成连续的包膜；（3)在网络互穿结构的孔道内外形 成亲水性基团，有利于被检测物的输运并减少蛋白质渺积和炎症感染。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的是提供一种性能稳定且可提供连续检测一个月W上的植入式葡萄 糖传感器，其还能够对超过极端血糖值的状态进行报警，有助于医生指导临床用药，控制病 情。
[0006] 为达到上述目的，本发明提供了一种连续血糖监测用长寿命植入式葡萄糖传感 器，该传感器包含： 包覆有涂层的Pt-Ir丝； 环绕设置在Pt-Ir丝上的参比电极；及 设置在Pt-Ir丝端部的工作电极，该工作电极包含： 由包覆有涂层的Pt-Ir丝端部去除涂层的Pt-Ir丝形成的Pt-Ir线圈， 嵌入设置在Pt-Ir线圈内的GOD载体； 滴涂负载在GOD载体及Pt-Ir线圈上的GOD;及 涂覆在Pt-Ir线圈外部的化oxy-PU半透膜。
[0007] 上述的葡萄糖传感器，其中，所述的工作电极还包含封装膜，该膜层为没有孔道的 密实PU膜，用于防止信号从边缘泄露。
[0008] 上述的葡萄糖传感器，其中，所述的Pt-Ir丝为医用级销银丝，直径为50 - 250 μπι，销和银的比例W质量比计为9:1 - 7:3。
[0009] 上述的葡萄糖传感器，其中，所述的Pt-Ir丝的包覆涂层为聚四氣乙締涂层或氣 化乙締丙締涂层。
[0010] 上述的葡萄糖传感器，其中，所述的参比电极为Ag/AgCl参比电极。
[0011] 上述的葡萄糖传感器，其中，Pt-Ir线圈包含5-8圈，外径为0. 5 - 2mm，内径为 0. 375 - 1. 75mm〇
[0012] 上述的葡萄糖传感器，其中，GOD载体选用医用棉花、丝铜、多孔碳纤维中的任意一 种或几种的组合。
[0013] 上述的葡萄糖传感器，其中，所述的化oxy-PU半透膜由四氨巧喃、聚氨醋、十二烧 基聚四氧乙締酸、及双组份环氧胶粘剂构成。
[0014] 上述的葡萄糖传感器，其中，所述的工作电极包覆在水凝胶中，所述的水凝胶选择 PVA(聚乙締醇）-PEG(聚乙二醇）水凝胶或HEMA(甲基丙締酸径乙醋）-PAM(聚丙締酷 胺）水凝胶。
[0015]本发明还提供了一种上述的连续血糖监测用长寿命植入式葡萄糖传感器的制备 方法，该方法包含W下具体步骤： 步骤1，取医用销银丝，去除其端部表面涂层； 步骤2,将去除涂层的销银丝缠绕成具有线圈结构的Pt-Ir线圈； 步骤3，在Pt-Ir线圈内嵌入设置GOD载体； 步骤4,将GOD配成氧化酶溶液，滴涂到Pt-Ir线圈及GOD载体上，完成GOD负载； 步骤5,喷涂化oxy-PU半透膜，使得Pt-Ir线圈外部完全涂覆化oxy-PU半透膜； 步骤6,在包覆有涂层的Pt-Ir丝上制备参比电极，从而制得连续血糖监测用长寿命植 入式葡萄糖传感器。
[0016] 本发明的技术效果如下： 1) 采用螺旋型销银合金电极来担载G0D，与传统的针式结构相比，该器型螺旋孔道结构 可W担载更多酶，担载量可增加50-100倍； 2) 通过对螺旋型销银合金电极进行优化，包括不同酶配方、酶担载量W及PU含量对传 感器的稳定性、重复性的影响，从而延长了器件的使用寿命； 3) 本传感器的线性检测范围为2 - 30 111111〇1/1，超过人体所需葡萄糖检测浓度，且线性 度超过98. 50%，检测灵敏度可W控制在20 - 50nA/mmol; 4) 该传感器时间稳定性好，保存六个月灵敏度仍然达到初始值的80%，同时坏血酸、尿 酸、多己胺等干扰物的响应信号低于葡萄糖响应信号的3%; 5) 该传感器的表层复合水凝胶构建出网络互穿的空间结构，有利于缓解蛋白质渺积 和纤维包膜，可有效的延长传感器植入后的寿命。
【附图说明】
[0017]图1为本发明的一种连续血糖监测用长寿命植入式葡萄糖传感器的结构示意图。
[0018] 图2为本发明的化oxy-PU半透膜的扫描电镜图。
[0019] 图3a为GOD-1/Epoxy-PU电极在5ml葡萄糖溶液中不同扫描速度下的循环伏安 图；图3b为不同扫速时电极峰电流与扫速的线性关系图。 图4为GOD-2/Epoxy-PU电极对不同葡萄糖浓度的计时安培电流响应曲线 图5为本发明的传感器的抗干扰能力测试结果示意图。
[0020] 图6为本发明的葡萄糖传感器的工作电极经PVA-PEG水凝胶涂覆后对不同葡 萄糖浓度的计时安培电流响应曲线。
【具体实施方式】
[0021] W下结合附图详细说明本发明的技术方案。
[0022] 如图1所示为本发明的一种连续血糖监测用长寿命植入式葡萄糖传感器，该传感 器包含： 包覆有涂层的Pt-Ir丝10;所述的Pt-Ir丝的包覆涂层为聚四氣乙締涂层或氣化乙締 丙締涂层； 环绕设置在Pt-Ir丝上的参比电极20 (优选Ag/AgCl参比电极）；及 设置在Pt-Ir丝端部的工作电极，该工作电极包含： 由包覆有涂层的Pt-Ir丝10端部去除涂层的Pt-Ir丝形成的Pt-Ir线圈31， 嵌入设置在Pt