专利名称：缓释剂型的制作方法
技术领域：
本发明涉及包含含有生物活性成分的芯、覆盖所述芯的半透膜和至少一个通过所述半透膜的通道的渗透剂型。
背景技术：
渗透剂型从美国专利3，845，770 ；3，916，899 ；4，034，758 ；4，077，407 ；4，327，725 ； 和4，783，337得知。渗透剂型的开发由Alza用ORO S (—种初步的口服渗透系统)的开发所开拓。渗透剂型根据渗透原理工作和以近零级分布(near zero order profile)递送药物。渗透剂型包含含有生物活性成分的芯和覆盖所述芯的半透膜。半透膜(也经常称为半透壁)对于含水外部流体如胃液或肠液可渗透通过，并允许所述外部流体透过膜和任选地溶解所述生物活性成分。所述膜对于外部流体的溶液或悬浮液中的活性成分的通过基本上是不可渗透的。提供贯穿所述壁的渗透通道以将外部流体的溶液或悬浮液中的活性成分递送至环境，而不是经由通过所述膜的扩散来递送。渗透剂型允许活性成分延长释放。如果渗透剂型包含在外部流体中不溶的活性成分，那么渗透剂型经常包含聚合物溶胀剂，所述聚合物溶胀剂在与外部流体接触后膨胀并推动活性成分通过通道。WO 2006/046114披露了渗透剂型，其本质上由包含药物层和推动层的芯、围绕所述芯的半透膜和在所述半透膜中的至少一个通道组成。上述专利公开披露，在形成半透膜中可用的材料为纤维素酯类、纤维素二酯类、纤维素三酯类、纤维素醚类、纤维素酯-醚类、乙酸纤维素、二乙酸纤维素、三乙酸纤维素、乙酸丙酸纤维素和乙酸丁酸纤维素。中国专利公开CN1923184-A披露了盐酸文拉法辛(一种水溶性药物)的渗透性释放片剂剂型。控释簇孔外加渗透泵片剂包含片状芯和包衣。所述包衣包含选自乙酸纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和/或聚丙烯酸类树脂的成膜聚合物中的一种或多种以及还包含20-45wt. %的成孔剂，例如糖、氯化钠、山梨醇、聚乙二醇或羟丙基纤维素，基于包衣的重量。所述包衣也可包含增塑剂，例如柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸酯和/或聚乙二醇4000。不幸地，这种包衣不具有足够的膜强度以及可被通常包含在渗透释放片剂中的聚合物溶胀剂破坏。最优选和熟知的半透膜材料是乙基纤维素。许多商用渗透剂型如ALZA开发的 OROS Push-PullTM系统包含乙酸纤维素作为成膜材料用于半透膜。在制造渗透剂型的过程中，通常用溶解在有机溶剂中的半透膜原料包覆包含生物活性成分的成形的芯。当渗透剂型包含乙酸纤维素作为半透膜成膜材料时，在个体如人类摄取该渗透剂型和所述生物活性成分开始释放之间存在明显的滞后时间。而且，为制备半透膜，乙酸纤维素不得不溶解在丙酮中，因为安全原因这是不理想的。本领域技术人员进行了数种尝试以克服这种滞后时间。最常用的方法是用包含所述生物活性成分的外部即释覆层包覆渗透剂型。不幸地，这种另外的外部即释覆层增加渗透剂型的复杂性和成本。而且，由于产品安全原因，包含所述生物活性成分的外部覆层经常是不理想的。
因此，理想的是提供不包含乙酸纤维素作为半透膜成膜材料的新渗透剂型。更理想的是，提供在摄取渗透剂型和包含乙酸纤维素作为半透膜成膜材料的渗透剂型开始释放生物活性成分之间没有明显滞后时间的新渗透剂型。特别理想的是，提供这样的新渗透剂型，这种新渗透剂型在与含水液体开始接触后的2-12小时内提供基本上零级分布。还特别理想的是，提供这样的新渗透剂型，这种新渗透剂型具有足够的膜强度，使得它不被通常包含在渗透剂型中的聚合物溶胀剂破坏。
发明内容
本发明的一个方面为渗透剂型(101，201，301)，其包含(a)包含生物活性成分(204)的芯(102，202，302)；(b)覆盖所述芯的半透膜(105，205，305)；和(c)至少一个通过半透膜的通道(106，206，306)，其中所述半透膜包含乙基纤维素、丙烯酸类或甲基丙烯酸类聚合物和水可溶性增塑剂，条件是除了水可溶性增塑剂之夕卜，所述半透膜不含水可溶性物质或者包含不超过15重量％的水可溶性物质，基于所述半透膜的总干重。本发明的另一方面为制备上述渗透剂型的方法，其包括以下步骤I)由所述生物活性成分和任选成分形成芯；II)用包含乙基纤维素、丙烯酸类或甲基丙烯酸类聚合物、水可溶性增塑剂和任选成分的膜组合物包覆所述芯，从而提供半透膜；III)在所述半透膜中创建至少一个通道；以及任选地IV)将修饰层(finishing layer)施用至所述渗透剂型。
图1-3图示了本发明渗透剂型的三个不同实施方式。
具体实施例方式本发明的主要方面涉及渗透剂型的半透膜(b)。半透膜(b)对于外部含水流体如胃液或肠液可渗透，而对于在所述芯(a)中选择的产品如所述生物活性成分基本上不可渗透。半透膜(b)通常在所述生物活性成分释放期间维持物理和化学完整性。预料不到地发现，包含乙基纤维素、丙烯酸类或甲基丙烯酸类聚合物和水可溶性增塑剂的半透膜是在渗透剂型中包含乙酸纤维素作为成膜材料的半透膜的适合的替代物， 条件是，除了水可溶性增塑剂之外，半透膜不含水可溶性物质或者包含不超过15重量％的水可溶性物质，基于所述半透膜的总干重。除了水可溶性增塑剂，本发明的半透膜不包含超过15重量％的水可溶性物质。至少在本发明渗透剂型的优选实施方式中，在2至12小时之间的以百分数计的累积药物释放符合零级释放的公式在拟合测试后，Y= lOOk(t-Tlag)。Tlag表示滞后时间，其为2小时。Y为以百分数计的累积药物释放以及k为常数。在线性拟合后，R2为> 0. 9，优选> 0. 95。关于渗透剂型、芯、半透膜、药物层和推动层使用的术语"总干重"表示除了水或
权利要求
1.渗透剂型，其包含(a)包含生物活性成分的芯；(b)覆盖所述芯的半透膜；和(c)至少一个通过所述半透膜的通道，其中所述半透膜包含乙基纤维素、丙烯酸类或甲基丙烯酸类聚合物和水可溶性增塑齐IJ，条件是除了水可溶性增塑剂之外，所述半透膜不包含水可溶性物质或者包含不超过 15重量％的水可溶性物质，基于所述半透膜的总干重。
2.权利要求1的渗透剂型，其中所述半透膜包含10-90重量％乙基纤维素和2-60重量％丙烯酸类或甲基丙烯酸类聚合物，基于所述半透膜的总重。
3.权利要求1或2的渗透剂型，其中在所述半透膜中所述乙基纤维素和所述丙烯酸类或甲基丙烯酸类聚合物的重量比为0.1-15 1。
4.权利要求1-3中的任一项的渗透剂型，其中所述半透膜包含2-70重量％所述水可溶性增塑剂。
5.权利要求1-4中的任一项的渗透剂型，其中所述乙基纤维素、所述丙烯酸类或甲基丙烯酸类聚合物和所述水可溶性增塑剂的总重为85-100%，基于所述半透膜的总干重。
6.权利要求1-5中的任一项的渗透剂型，其中所述芯(a)包含(i)包含所述生物活性成分的第一层和(ii)包含聚合物溶胀剂的第二层。
7.权利要求1-6中的任一项的渗透剂型，其中所述芯(a)包含(ai)药物层，其包含生物活性成分、任选的一种或多种环氧乙烷聚合物、任选的一种或多种粘合剂、一种或多种渗透剂、任选的颜料和任选的润滑剂；(aii)推动层，其包含一种或多种环氧乙烷聚合物、任选的一种或多种粘合剂、任选的一种或多种渗透剂、任选的颜料和任选的润滑剂；以及所述半透膜(b)包含乙基纤维素、丙烯酸类或甲基丙烯酸类聚合物和选自柠檬酸三乙酯、三醋汀、聚乙二醇和甘油的水可溶性增塑剂，条件是除了水可溶性增塑剂之外，所述半透膜不含水可溶性物质或者包含不超过10重量％的水可溶性物质，基于所述半透膜的总干重。
8.权利要求7的渗透剂型，其中所述芯(a)包含(ai)药物层，其包含，基于所述药物层的总重量，4-50重量％所述生物活性成分、 15-90重量％ —种或多种环氧乙烷聚合物、0-10重量％—种或多种选自甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素和聚乙烯基吡咯烷酮的粘合剂、0-10重量％渗透剂、0-2重量％颜料和0-1重量％润滑剂；(aii)推动层，其包含，基于所述推动层的总重量，15-60重量％—种或多种环氧乙烷聚合物、1-10重量％—种或多种选自甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素和聚乙烯基吡咯烷酮的粘合剂、15-50重量％—种或多种渗透剂、 0-2重量％颜料和0-1重量％润滑剂；以及所述半透膜(b)包含，基于所述半透膜(b)的总重量，30-70重量％乙基纤维素、5-40 重量％丙烯酸类或甲基丙烯酸类聚合物和10-40重量％选自柠檬酸三乙酯、三醋汀和甘油形式的水可溶性增塑剂，条件是除了水可溶性增塑剂之外，所述半透膜不含水可溶性物质或者包含不超过5重量％水可溶性物质。
9.权利要求1-8中的任一项的渗透剂型，其中当时间t为2-12小时时，以百分数计的累积药物释放符合零级释放的公式在拟合测试后，Y = lOOk(t-Tlag)，其中Tlag为2个小时的滞后时间，Y为所述以百分数计的累积药物释放以及k为常数，以及在线性拟合后，相关系数R2为> 0. 9。
10.权利要求1-9中的任一项的渗透剂型，其特征在于在摄取所述渗透剂型和开始释放所述生物活性成分之间没有滞后时间。
11.制备权利要求1-10中的任一项的渗透剂型的方法，其包括以下步骤I)由所述生物活性成分和任选成分形成芯；II)用包含乙基纤维素、丙烯酸类或甲基丙烯酸类聚合物、水可溶性增塑剂和任选成分的膜组合物包覆所述芯，从而提供半透膜；III)在所述半透膜中创建至少一个通道；以及任选地IV)将修饰层施用至所述渗透剂型。
12.权利要求11的方法，其包括以下步骤Ia)将所述生物活性成分与聚合物助悬剂和一种或多种任选成分共混，并任选地粒化所述共混物；Ib)将聚合物溶胀剂与一种或多种另外成分共混，并任选地粒化所述共混物；Ic)将步骤Ia)的共混物或颗粒组合成第一层并将步骤的共混物或颗粒组合成第二层，并组合所述的两个层以制造芯(a)，所述芯(a)包含(i)包含所述生物活性成分、所述亲水性助悬剂和任选成分的第一层，和(ii)包含所述聚合物溶胀剂和另外成分的第二层；II)用包含乙基纤维素、丙烯酸类或甲基丙烯酸类聚合物、水可溶性增塑剂和任选成分的膜组合物包覆所述芯(a)以提供半透膜；III)在所述半透膜中创建至少一个通道；以及任选地IV)将修饰层施用至所述渗透剂型。
全文摘要
渗透剂型，其包含(a)包含生物活性成分的芯；(b)覆盖所述芯的半透膜；和(c)至少一个通过所述半透膜的通道，其中所述半透膜包含乙基纤维素、丙烯酸类或甲基丙烯酸类聚合物和水可溶性增塑剂，条件是除了水可溶性增塑剂之外，所述半透膜不包含水可溶性物质或者包含不超过15重量％的水可溶性物质，基于半透膜的总干重。
文档编号A61K47/38GK102573811SQ200980160530
公开日2012年7月11日 申请日期2009年6月2日 优先权日2009年6月2日
发明者R.L.施密特, 朱春柳, 甘勇, 翟大宇, 陈家俊 申请人:陶氏环球技术有限责任公司