专利名称：具有广谱抗菌活性的作为涂布剂的壳聚糖水凝胶衍生物的制作方法
具有广谱抗菌活性的作为涂布剂的壳聚糖水凝胶衍生物技术领域和背景技术
壳聚糖为葡糖胺(2-氨基-2-脱氧-P -D-葡萄糖)和较少量N-乙酰葡糖胺的3-1，4_键聚合物。其通过几丁质(聚-N-乙酰葡糖胺)的去乙酰化形成，是螃蟹和虾加工工业的大量副产物。天然壳聚糖的水溶性和抗菌性质可经由壳聚糖的季铵化作用来实现或增强。季铵化的壳聚糖(quaternized chitosan),作为C_2位中氨基的季铵化结果,在多糖骨架上获得永久性正电荷。季铵化的壳聚糖发现在化妆品制造、食品保存和包装、涂层(coating)材料、消毒剂和生物医学应用中具有实用性(JP-A-2005-290297, JP-A-8-144121，JP-A-2004-515813)。因此，季铵化的壳聚糖可用于形成水凝胶并制成抗菌隐形眼镜(contact lenses)涂层。为了实现水凝胶形成，季铵化的壳聚糖可用光交联性基团，如(甲基)丙烯酸酯接枝，并通过UV聚合过程来转换成水凝胶。水凝胶为在平衡状态包含水的水化交联聚合系统，并由于其高度的生物相容性，已广泛用于许多生物医学应用中，包括隐形眼镜，生物植入物如尿管、起搏器、心脏瓣膜、人工心脏、乳房假体、人工晶体(intraocular lenses)、伤口敷料(wound dressings)、人工器官和生物活性剂的送递载体。然而,还没有将季铵化的壳聚糖水凝胶作为抗菌医疗器械涂层的用途的研究。本发明描述了基于季铵化的壳聚糖的新型水凝胶的形成，所述季铵化的壳聚糖已用可聚合基团、特别是光交联性基团接枝，还涉及具有所得抗菌活性的医疗器械。
发明内容
本发明的目的为提供一种新型有用的季铵化的壳聚糖衍生物、一种生产季铵化的壳聚糖衍生物的方法、一种壳聚糖水凝胶、一种生产水凝胶的方法和一种使用该水凝胶的制品。本发明提供以下实施方案[I] 一种具有可聚合有机部分的季铵化的壳聚糖衍生物。[2]根据[I]所述的季铵化的壳聚糖衍生物，其具有由下式(I)表示的铵基-N+(R1)3(I)其中各R1独立地选自由氢和取代或未取代的烷基组成的组，两个或三个(R1)可结合以形成取代或未取代的脂环基团。[3]根据[2]所述的季铵化的壳聚糖衍生物，其中至少一个(R1)为具有I至18个碳原子的取代或未取代的烷基。[4]根据[I]至[3]任一项所述的季铵化的壳聚糖衍生物，其中所述可聚合有机部分由下式表示-Y-P(其中P为可聚合基团；Y为间隔基团(spacergroup))。[5]根据[2]所述的季铵化的壳聚糖衍生物，其中所述-N+(R1)3基团为-N+R' R" 2，其中R'和R"独立地选自 由氢和取代或未取代的烷基组成的组，条件是R'比R"具有更多碳原子。[6] 一种生产具有可聚合有机部分的季铵化的壳聚糖衍生物的方法，其包括使季铵化的壳聚糖衍生物与具有可聚合有机部分的卤化物反应的步骤。[7]根据[6]所述的方法，其中所述卤化物由下式表示X-P1(2)其中P1为可聚合有机部分；X为卤原子。X的优选实例包括Cl、Br和I。卤化物X-P1的优选实例包括X-Z-COOCR4 = CH2,其中R4为-H或-CH3 ；Z为化学键或包含聚乙二醇链的基团如-CH2COO-(CH2CH2O)n-Oi为I以上并优选3以上)。[8] 一种生产壳聚糖水凝胶的方法，其包括聚合可聚合组合物的步骤，其中所述可聚合组合物包括[I]至[5]任一项所述的季铵化的壳聚糖衍生物、引发剂和水。[9]根据[8]所述的生产壳聚糖水凝胶的方法，其中所述聚合步骤包括向包括[I]至[5]任一项所述的季铵化的壳聚糖衍生物、光引发剂和水的可光聚合组合物照射紫外线(UV)的步骤。优选的可聚合(特别是，可光聚合)组合物包括0. I至20重量％ [I]至[5]任一项所述的季铵化的壳聚糖衍生物，0. I至I. 0重量％引发剂(特别是光引发剂)，I至99. 9重量％的一种或多种共聚单体，以及0至80重量％水，基于组合物的总量。组合物可包含其他组分，条件是本发明的优势不受损害，。[10] 一种通过[8]或[9]的方法生产的水凝胶。[11] 一种具有包括[10]所述的水凝胶的涂层的医疗器械。[12] 一种具有包括[10]所述的水凝胶的涂层的隐形眼镜。[13] 一种包含[10]所述的水凝胶的医疗器械。[14] 一种包含[10]所述的水凝胶的化妆品。
图I示出几种壳聚糖类水凝胶(实施例15)的扫描电子显微图像。图I (a)相应于未季铵化的壳聚糖水凝胶；图I (b)相应于三甲基铵壳聚糖-g-PEGMA水凝胶；图I (c)相应于三己基铵壳聚糖-g-PEGMA水凝胶；图I (d)相应于三癸基铵壳聚糖-g-PEGMA水凝胶；图1(e)相应于二甲基己基铵壳聚糖-g-PEGMA水凝胶；图1(f)相应于二甲基癸基铵壳聚糖-g-PEGMA水凝胶。图2示出原子力显微镜(AFM, Atomic Force Microscope)观察的结果揭示出三甲基铵壳聚糖-g-PEGMA水凝胶涂布在含硅的硬性透气性隐形眼镜(RGP CLs, rigid gaspermeable contact lenses)的表面。
具体实施例方式本发明涉及水溶性季铵化的壳聚糖衍生物，其形成用于保护和涂布医疗器械的具有广泛抗菌性的水凝胶基质。水凝胶因其固有的亲水性防止微生物可逆的非特异性附着，因而作为抗菌涂层是有吸引力的。
为了实现水凝胶形成，季铵化的壳聚糖可与可聚合基团，特别是光交联性基团如甲基丙烯酸酯、PEG衍生物接枝，并通过热或UV聚合过程转换成水凝胶。水凝胶为形成垫防水罩(cushion water shield)的水化交联聚合系统,其包含处于平衡态的水。由于其高度的生物相容性、抗菌性质和良好的湿润特性，本发明被广泛地用于许多医疗器械例如生物医疗器械如隐形眼镜、生物植入 物如尿管、起搏器、心脏瓣膜、人工心脏、乳房假体、人工晶体、伤口敷料、人工器官和生物活性剂的送递载体、全关节置换装置。该发明描述了基于已用可聚合基团、特别是光交联性基团接枝的季铵化的壳聚糖的新型水凝胶的形成，因此提供作为抗菌防水的涂布剂的水凝胶。现在将进一步描述本发明。在以下篇幅中，更详细地定义本发明的不同方面。除非清楚地指示相反的情况，否则如此定义的各方面可与其他一个或多个方面组合。特别地，任何显示为优选或有利的特性可与任何其他一个或多个显示为优选或有利的特性组合。首先，高度优选的实施方案，发明的抗菌水凝胶包括通过可聚合的阳离子季铵化的壳聚糖的自由基聚合制备的交联水凝胶。所述可聚合的阳离子季铵化的壳聚糖的示意性结构示于下式(3)
-Y—P_
I
~OH ~0~OH
一 NR1Rm2 wNR1Rm2NR1RmJ ⑶其中P为可聚合基团；Y为间隔基团；和R'和R"独立地选自由氢和取代或未取代烷基组成的组。例举式(3)仅为了解释本发明。应注意本发明的可聚合季铵化的壳聚糖不限于式(3)的实施方案。尽管可使用其他阳离子季铵化的壳聚糖，但阳离子季铵化的壳聚糖优选由季铵化的壳聚糖衍生物制备。这些阳离子季铵化的壳聚糖沿季铵化的壳聚糖链包含三烷基铵基团。季铵化的壳聚糖还包含可聚合基团，所述可聚合基团经由伯羟基、优选经由间隔基团Y附着于季铵化的壳聚糖链。关于式(3)，阳离子季铵化的壳聚糖的优选实施方案将包括沿聚合物链包含三烷基铵基团的季铵化的季铵化的壳聚糖，其中三个烷基全部是完全相同的。季铵化的铵部分的非限制性实例包括三甲基铵_、三乙基铵_、三丙基铵_、三丁基铵_、三戊基铵_、三己基铵_、二辛基铵_、二癸基铵_、二(十二烧基)铵_、二(十八烧基)铵-。更优选的为三烷基铵部分，其中一个烷基不同于其他两个。该更优选实施方案的非限制性实例包括二甲基乙基铵_、二甲基丙基铵_、二甲基丁基铵、二甲基戊基铵_、二甲基己基铵_、二甲基辛基铵_、二甲基癸基铵_、二甲基十二烷基铵_、二甲基十八烷基铵_、二(十六烷基)甲基铵_、二(十六烷基)乙基铵_、二(十六烷基)丙基铵-和二(十六烧基)丁基铵-。
此外，关于式(3)，可聚合基团P可包括选自包括乙烯基、丙烯酸酯基、甲基丙烯酸酯基、乙烯基亚苯基、肉桂酰基、烯丙基的基团的可聚合基团之一。可聚合基团P优选经由间隔基团Y附着于阳离子季铵化的壳聚糖。该间隔基团可选自包括-(CnH2n)-或更优选-(CnH2nO)-的组，其中n = 0至20，或更优选在2和10之间。在优选的实施方案中，通过可聚合的阳离子季 铵化的壳聚糖的自由基聚合来生产水凝胶。在另一优选实施方案中，可聚合的阳离子季铵化的壳聚糖可与选自非限制性基团的共聚单体共聚，所述非限制性基团包括丙烯酸、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸羟乙酯、丙烯酸羟丙酯、单丙烯酸甘油酯、丙烯酰磷酰胆碱、聚乙二醇二丙烯酸酯、甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸羟丙酯、单甲基丙烯酸甘油酯、甲基丙烯酰磷酰胆碱、聚乙二醇二(甲基)丙烯酸酯、苯乙烯和N-乙烯基吡咯烷酮、或其混合物。共聚单体的实例还包括二官能或三官能单体如乙二醇二丙烯酸酯、二丙烯酸甘油酯、三丙烯酸甘油酯、二乙烯基苯、聚乙二醇二丙烯酸酯、乙二醇二(甲基)丙烯酸酯、二(甲基)丙烯酸甘油酯、三(甲基)丙烯酸甘油酯、二乙烯基苯、聚乙二醇二(甲基)丙烯酸酯、丙烯酸缩水甘油酯、(甲基)丙烯酸缩水甘油酯、聚丙二醇二(甲基)丙烯酸酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物及其混合物。迄今为止，随着季铵化结构的结果形成，三烷基铵壳聚糖可通过在亲和取代反应中与卤代烷如碘甲烷、溴己烷或溴癸烷反应来合成。参见以下反应式I。在本发明中，优选的原料包括壳聚糖粉末，其去乙酰化程度优选至少70%、更优选至少75%，优选的数均分子量为10，000至200，00(^/11101(通过6 (测定)。当壳聚糖原料的分子量过度高时，难以聚合本发明的壳聚糖衍生物。在该情况下，水凝胶固定到基质表面也可能困难。式I :用于三烷基铵大分子单体及其水凝胶的制备的反应式。
权利要求
1.一种季铵化的壳聚糖衍生物，其具有可聚合有机部分。
2.根据权利要求I所述的季铵化的壳聚糖衍生物，其具有由下式表示的铵基-N+(R1)3 其中各R1独立地选自由氢和取代或未取代的烷基组成的组，两个或三个(R1)可结合以形成取代或未取代的脂环基团。
3.根据权利要求2所述的季铵化的壳聚糖衍生物，其中至少一个(R1)为具有I至18个碳原子的取代或未取代的烷基。
4.根据权利要求I至3任一项所述的季铵化的壳聚糖衍生物，其中所述可聚合有机部分由下式表示-Y-P (其中P为可聚合基团；Y为间隔基团)。
5.根据权利要求2所述的季铵化的壳聚糖衍生物，其中所述-N+(R1)3基团为-N+R' R" 2，其中R'和R"独立地选自由氢和取代或未取代的烷基组成的组，条件是R'比R"具有更多碳原子。
6.一种生产具有可聚合有机部分的季铵化的壳聚糖衍生物的方法，其包括使季铵化的壳聚糖衍生物与具有可聚合有机部分的卤化物反应的步骤。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述卤化物由下式表示X-P1 其中P1为可聚合有机部分；X为卤原子。
8.—种生产壳聚糖水凝胶的方法，其包括聚合可聚合组合物的步骤，所述可聚合组合物包括权利要求I至5任一项所述的季铵化的壳聚糖衍生物、引发剂和水。
9.根据权利要求8所述的生产壳聚糖水凝胶的方法，其中所述聚合步骤包括向可光聚合组合物照射紫外线(UV)的步骤，所述可光聚合组合物包括权利要求I至5任一项所述的季铵化的壳聚糖衍生物、光引发剂和水。
10.一种通过权利要求8或9所述的方法生产的水凝胶。
11.一种医疗器械，其具有包括权利要求10所述的水凝胶的涂层。
12.一种隐形眼镜，其具有包括权利要求10所述的水凝胶的涂层。
13.一种包含权利要求10所述的水凝胶的医疗器械。
14.一种包含权利要求10所述的水凝胶的化妆品。
全文摘要
本发明涉及水溶性季铵化的壳聚糖衍生物，其形成用于保护和涂布医疗设备的具有广泛抗菌性的水凝胶基质。为了实现水凝胶的形成，季铵化的壳聚糖可与可聚合基团，特别是如甲基丙烯酸酯、PEG衍生物的光交联性基团接枝，并可通过热或UV聚合过程转换成水凝胶。水凝胶为形成垫防水罩的水化交联聚合系统，其包含处于平衡态的水。本发明广泛地用于许多医疗设备例如生物医疗设备如隐形眼镜、生物植入物中。本发明描述了基于已与光交联性基团接枝的季铵化的壳聚糖衍生物的新型水凝胶的形成，从而提供作为抗菌防水涂布剂的水凝胶。
文档编号A61K47/36GK102712700SQ200980160449
公开日2012年10月3日 申请日期2009年7月13日 优先权日2009年7月13日
发明者M·拉姆拉尼, 滨口真一, 潘尹风, 陈美英 申请人:南洋理工大学, 株式会社美你康