一种壳聚糖水凝胶及其制备方法与应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及到一种壳聚糖水凝胶及其制备方法与应用，属于生物医学材料技术领 域。
【背景技术】
[0002] 凝胶是溶液中的高分子在一定条件下形成的空间网状结构，溶液作为填充介质分 散在其中。水凝胶，顾名思义是以水为介质的凝胶，它物理性质柔软，能吸收大量各种结合 形态的水，溶胀后形成的三维网络结构，由于水分含量多还能使高分子材料有部分流体的 性质，这一点与人体组织相类似，因此高分子水凝胶有良好的生物组织相容性，同时高分子 水凝胶具有组织亲和性。综合上述特性，高分子水凝胶在生物组织工程和组织修复领域得 到了广泛的应用。
[0003] 水凝胶的种类很多，根据其原料来源的不同，可以分为天然/半天然水凝胶和人 工合成高分子水凝胶两类。天然和半天然水凝胶以其来源广泛，容易获取并且有一定的生 物相容性等原因，在生物医用高分子中较为常见，比如纤维素类，壳聚糖类，海藻酸类以及 多糖等。但是天然/半天然水凝胶仍然存在着一些问题，主要表现为分子结构不可控，原料 的差异会导致不同批次产品性能的波动。另外，来自动物机体的原料可能有免疫原效应，而 且天然材料的机械强度低、降解速率快也限制了其应用的广泛性。人工合成的高分子水凝 胶，因为分子结构可以设计控制，性质更加稳定，在人体内存在时间也会更长。但是与天然 高分子凝胶相比，其生物相容性不好。为了更好的综合人工合成聚合物和天然高分子的优 点，可以将活性分子修饰到人工合成的高分子上，提高其相容性。
[0004] 甲壳素提取于甲壳类动物的外壳，在自然界中广泛存在，含量仅次于纤维素。其脱 乙酰产物壳聚糖是一种具有良好生物组织相容性与血液相容性、能直接被微生物降解、且 无毒性的天然高分子材料。由于其具有以上特点被广泛应用于伤口愈合、药物释放体系等 方面。
[0005] 然而，由于壳聚糖力学性能差、脆性较大、水溶性差等缺点成为其应用于外科创伤 辅料的主要阻碍因素。PEG是一种生物组织相容性和水溶性良好的生物材料，被广泛应用于 蛋白、多肽类生物材料的改性中。酪胺是一种低分子的生物胺，对人体有重要的生理作用。 该化合物具有升高血压的药理作用，常被用于作为生化试剂或者制造医药中间体。将PEG 和酪胺依次嫁接到壳聚糖上，可以有效提高壳聚糖的水溶性和力学强度。
[0006] 鉴于水凝胶的重要应用价值，以及综合考虑现有材料以及制备方法的优缺点，本 发明将活性小分子接枝到天然高分子材料上，提高其力学性能、水溶性，增强其组织相容 性，以此来制造出更好的水凝胶，能够安全、高效的应用于伤口组织的修复。
【发明内容】
[0007] 发明目的：本发明的目的在于提供一种理化性能和生物性能好、组织相容性好、环 保无毒的水凝胶及其制备方法，以此来制造出更好的水凝胶，能够安全、高效的应用于伤口 组织的修复。
[0008] 技术方案：本发明提供一种壳聚糖水凝胶，其结构单元如下：
【主权项】
1. 一种壳聚糖水凝胶，其结构单元如下：
其中，m取值为400~700中的任意自然数，n的取值为30~100中的任意自然数。
2. -种权利要求1所述的壳聚糖水凝胶的制备方法，其特征在于：它包括以下步骤： (1)PNC-PEG-PNC(III)的制备：将聚乙二醇⑴溶于有机溶剂中，在氮气保护下加 入4-二甲氨基吡啶和三乙醇胺，室温下搅拌10~20min;再滴加溶于有机溶剂中的对硝 基苯氯甲酸酯（II)，在氮气保护、室温下反应12~54h;反应结束后，旋蒸浓缩，向浓缩液 中加入无水乙醚，得固体沉淀，固体沉淀用无水乙醚多次洗涤，真空干燥得固体粉末，即得 PNC-PEG-PNC(III)； (2)PNC-PEG-TA(V)的制备：将步骤（1)得到的PNC-PEG-PNC(III)溶解于有机溶剂中， 然后加入溶于有机溶剂中的酪胺（IV)，在氮气保护、室温下，搅拌反应2~12h，旋蒸浓缩得 到黄色固体，即得到PNC-PEG-TA(V); (3) 壳聚糖-聚（乙二醇）_酪胺共轭物（VII)的制备：将步骤⑵得到的 PNC-PEG-TA(V)加入到溶于反应溶剂中的壳聚糖（VI)，在氮气保护、室温下，搅拌反应12~ 72h后，将反应液加入透析袋中，在去离子水中透析4~7d后，将透析袋中的液体冻干，即得 到壳聚糖-聚（乙二醇）_酪胺共轭物（VII); (4) 壳聚糖水凝胶（VIII)的制备：将聚合物壳聚糖-聚（乙二醇）-酪胺共轭物（VII) 溶于缓冲液中，再加入交联试剂，搅拌10~70s使凝胶化，即得壳聚糖水凝胶（VIII)，其中， 所述交联试剂为质量比为（IXKT3~4XKT3) :1的辣根过氧化物酶和双氧水混合溶液。
3. 根据权利要求2所述的一种壳聚糖水凝胶的制备方法，其特征在于：步骤（1)中，聚 乙二醇（I)溶于有机溶剂中，使得溶质聚乙二醇（I)的浓度为60~150g/L;对硝基苯氯甲 酸酯溶解于有机溶剂中，使得溶质对硝基苯氯甲酸酯的浓度为25~50g/L。
4. 根据权利要求2所述的一种壳聚糖水凝胶的制备方法，其特征在于：步骤（1)中， 聚乙二醇（I)、对硝基苯氯甲酸酯、4-二甲氨基吡啶和三乙醇胺的摩尔比为1 : (3~ 6) : (3 ~6) : (3 ~6)。
5. 根据权利要求2所述的一种壳聚糖水凝胶的制备方法，其特征在于：步骤（2)中， PNC-PEG-PNC(III)溶于有机溶剂中，使得溶质PNC-PEG-PNC(III)的浓度为40~120g/L; 酪胺溶于有机溶剂中，使得溶质酪胺的浓度为2~8g/L。
6. 根据权利要求2所述的一种壳聚糖水凝胶的制备方法，其特征在于：步骤（2)中， PNC-PEG-PNC(III)与酪胺（IV)的摩尔比为 2 : (1 ~L 5)。
7. 根据权利要求2所述的一种壳聚糖水凝胶的制备方法，其特征在于：步骤（1)和（2) 中，有机溶剂为二氯甲烷或二甲基亚砜或四氢呋喃。
8. 根据权利要求2所述的一种壳聚糖水凝胶的制备方法，其特征在于：步骤（3)中，壳 聚糖（VI)溶于反应溶剂中，使得溶质壳聚糖（VI)的浓度为0. 33~0. 99g/L。
9. 根据权利要求2所述的一种壳聚糖水凝胶的制备方法，其特征在于：步骤（3)中，聚 合物PNC-PEG-TA(V)与壳聚糖（VI)的摩尔比为1 : (300~800)。
10. 根据权利要求2所述的一种壳聚糖水凝胶的制备方法，其特征在于：步骤（3) 中，反应溶剂为体积比（80~120) : 1的二甲基亚砜与醋酸混合溶液或者体积比（80~ 120) : 1的二甲基亚砜与盐酸的混合溶液。
11. 根据权利要求2所述的一种壳聚糖水凝胶的制备方法，其特征在于：步骤（4)中， 聚合物壳聚糖-聚（乙二醇）_酪胺共轭物（VII)和交联试剂的质量比为（0.1~0.15) : 1。
12. 根据权利要求2所述的一种壳聚糖水凝胶的制备方法，其特征在于：步骤（3)中， 所述缓冲溶液为PH 7. 2~7. 6的磷酸缓冲液。
13. 根据权利要求2~12任意一项方法制备得到的壳聚糖水凝胶。
14. 根据权利要求1或者权利要求13所述的壳聚糖水凝胶在组织创伤修复中的应用。
【专利摘要】本发明公开了一种壳聚糖水凝胶，其所具有的结构单元如下，其中，m取值为400～700中的任意自然数，n的取值为30～100中的任意自然数。本发明还公开了上述壳聚糖水凝胶的制备方法和应用，本发明将聚乙二醇和酪胺分子接枝到壳聚糖分子链中，得到水溶性良好的壳聚糖衍生物，在交联试剂的作用下，得到壳聚糖水凝胶。制备方法工艺简单，制得的壳聚糖水凝胶理化性能和生物性能好、组织相容性好、环保无毒，可安全、有效的应用于伤口组织的修复。其中，m取值为400～700中的任意自然数，n的取值为30～100中的任意自然数。
【IPC分类】C08L5-08, C08J3-075, A61L15-28, A61L15-44, A61L15-42, C08J3-24, A61P17-02, C08J9-28, C08G81-00, C08G65-48, A61K31-722, C08B37-08, A61K9-06
【公开号】CN104710653
【申请号】CN201510046502
【发明人】苏贤斌, 沈冬健, 王园园, 李金科
【申请人】南京工业大学
【公开日】2015年6月17日
【申请日】2015年1月28日