专利名称：：一种恩替卡韦的盐化合物，其制备方法和药物应用的制作方法
技术领域：
：本发明属于制药
技术领域：
，涉及恩替卡韦的衍生物盐化合物，具体是一种恩替卡韦的加成盐化合物，及其制备方法和它们在药物中的应用。
背景技术：
：恩替卡韦(Entecavir)是一种鸟嘌呤核苷类似物，化学名称为2-氨基-9-[(lS，3R，4S)-4-羟基-3-羟甲基-2-亚甲基环戊基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮，分子结构式如下用其一水合物，分子式C12H15N503.H20，分子量295.3。恩替卡韦是一种高效的抗病毒剂，临床研究已经显示了对乙肝病毒良好的抑制作用，由于恩替卡韦抗乙肝病毒的活性非常高，非常低的剂量就足以达到期望的治疗效果，一般成人每日口服0.5mg或lmg恩替卡韦即可达到很好的治疗作用。恩替卡韦做为一种高效的抗病毒剂，水溶解度极小(2.4mg/ml，25+0.5°C)，且在药剂中的重量百分比很低，在药用辅料的影响和阻抑下，不利于药物制剂的制备和在药物制剂中不易于溶出。美国专利US5，206，244公开了恩替卡韦和其在治疗乙型肝炎的用途；国际公布WO98/09964和WO2004/052310分别公开了两种改进了的恩替卡韦的合成方法；PCT专利申i青WO2003/086367和PCT专利申i青WO01/64421A1(其在中国专利申请号00126403.6，分案申请号200510128719.4)公开了含有低剂量恩替卡韦的制剂组合物；等等。中国专利申请200510097848.1公开了恩替卡韦的马来酸盐、酒石酸盐等加成盐化合物；中国专利申请03135304.5公开了恩替卡韦的钠盐、钾盐等金属离子盐，恩替卡韦在生成钠盐或钾盐时，由于发生了电荷转移，使恩替卡韦结构中的羰基变为醇钠或醇钾基团，改变了恩替卡韦原有的结构形式，可能会带来不利的影响。在不改变恩替卡韦的化合物药理性质的前提下，改善恩替卡韦的水溶性是十分重要和有意义的。发明人经过实验发现，采用水溶性良好的酸性物质，与恩替卡韦的碱性基团配位成盐，可以显著改善恩替卡韦的水溶解性。然而，恩替卡韦与酸性物质形成的酸加成盐具有分子式C12H15N503，分子量277.3，通常使
发明内容不确定性，既要选择能够与恩替卡韦成盐的适合的酸，还要考虑到所形成的盐具有良好优异的稳定性。基于以上考虑和要求，本发明人通过实验和筛选，完成了本发明。本发明提供了一种恩替卡韦的酸加成盐化合物，具体是甲基苯磺酸(包括甲基在苯环的对、间、邻位)与恩替卡韦的加成盐，以及其制备方法和它们在药物中的应用。优选的是对甲苯磺酸与恩替卡韦的加成盐，对甲苯磺酸又称托西酸，是白色针状或粉末状结晶，易溶于水、醇和醚，对人体安全无毒，是常用的可药用酸。本发明提供一种恩替卡韦的加成盐化合物，它具有如下的化学结构式本发明的化合物是恩替卡韦的对甲苯磺酸盐，为一种固体化合物，在制备过程中，为保持特有结构形态，可能会含有一定量的水分子或溶剂分子，因此，本发明还包括上述恩替卡韦盐的水合物或溶剂化物。例如，本发明恩替卡韦的对甲苯磺酸盐的半水合物、一水合物、一倍半水合物、二水合物、二倍半水合物、三水合物、三倍半水合物、四水合物、四倍半水合物、五水合物、五倍半水合物、六水合物、六倍半水合物、七水合物、七倍半水合物、八水合物、八倍半水合物、九水合物、九倍半水合物或十水合物，等等；又例如，本发明恩替卡韦的对甲苯磺酸盐的乙醇化物、甲醇化物，所述溶剂化物包括每分子本发明甲苯磺酸恩替卡韦盐含有半分子、1分子、1.5分子、2分子、2.5分子、3分子、3.5分子、4分子、4.5分子、5分子、5.5分子、6分子、6.5分子、7分子、7.5分子、8分子、8.5分子、9分子、9.5分子或10分子的溶剂分子，等等。应当说明，上述罗列的诸多本发明恩替卡韦的对甲苯磺酸盐的水合物或溶剂化物，只是本发明恩替卡韦的衍生物在结晶或纯化过程中可能发生的情况，它们中的任何一种水合物或溶剂化物，仅仅是本发明恩替卡韦衍生物物质的存在形式，其在药理或药学上并不是有显著优越性的，所含有的结晶水或结晶溶剂通常是可控制或去除的，例如通过加热灼伤或煅烧使结晶水或结晶溶剂脱除，因此，上述罗列的诸多恩替卡韦衍生物的水合物或溶剂化物仍然属于本发明的技术方案内容和专利保护范围的内容。本发明还提供了恩替卡韦的甲苯磺酸盐的制备方法，它包括在溶剂中将恩替卡韦与甲苯磺酸接触，所述溶剂选自乙醇、甲醇、水中的一种或几种溶剂的混合；所述反应温度是在室温至溶剂的回流温度条件下。具体的制备方法如下在室温至溶剂的回流温度条件下，将恩替卡韦与甲苯磺酸在溶剂中接触，反应成盐，并在室温或低于室温的条件下使所成盐析晶，抽滤，洗涤后抽干，干燥即得恩替卡韦的甲苯磺酸盐，或者它们的水合物，其中所述溶剂选自乙醇、甲醇、水中的一种或几种溶剂的混合；在上述制备中，所述溶剂选自乙醇、甲醇、水中的一种或几种溶剂的混合，视需要可以通过降低结晶温度或/和蒸除部分溶剂以加速结晶的形成，在投料量计算上，恩替卡韦与甲苯磺酸以等摩尔或接近等摩尔的量配比，例如恩替卡韦与甲苯磺酸以摩尔数配比范围为l:(11.2)的量投料计，即每1摩尔的恩替卡韦与11.2摩尔的甲苯磺酸的投料量配比，优选恩替卡韦与甲苯磺酸以摩尔数配比范围为i:(ii.i)的量投料计，特别优选恩替卡韦与甲苯磺酸以摩尔数配比范围为i:i的量投料计。或者，具体的，将等摩尔的恩替卡韦与甲苯磺酸加入到适量水中，于5IO(TC下使它们完全溶解，搅拌，冷冻干燥，即得恩替卡韦的甲苯磺酸盐。进一步的，本发明扩展到含有下面通式(I)的化合物或其水合物和可药用载体组成的药物组合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>可以通过任意合适的途径给药本发明所述的恩替卡韦的盐，但通常通过口服或非肠道途径。为了进行这类应用，一般以含有可药用载体的药物组合物形式使用本发明所述的恩替卡韦的盐，不过，该组合物的确切形式自然取决于给药形式。具体的，本发明还提供了一种含有本发明所述恩替卡韦对甲苯磺酸盐的药物组合物，以及含有一种或多种药学上可接受的载体，其中恩替卡韦对甲苯磺酸盐的含量为0.110mg，例如0.lmg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、lmg、1.lmg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、1Omg。以本发明恩替卡韦对甲苯磺酸盐为活性成份，以及含有一种或一种以上药学上可接受的药用载体，配制成经任何适当途径给药的形式，可制备药剂学上可以接受的任何药物剂型，包括口服制剂、注射制剂、非口服的液体制剂，等等，如口服的片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服溶液剂、粉末剂、丸剂、舌下含服剂等等；又如注射剂，包括注射用粉针剂和注射液，等等，再如非口服的滴眼液、滴鼻液、滴耳液、透皮吸收的乳液，等等。也可以是以上各种剂型的速释、缓释、控释等剂型，例如口服的分散片、缓释片、咀嚼片、缓释胶囊、肠溶片、泡腾片、口腔崩解片、异型片、泡腾颗粒，等等。特别地，按本领域已知方法制备，优选用于制备药剂学上使用的片剂(包括分散片、缓释片、咀嚼片、肠溶片、泡腾片、口腔崩解片、异型片)、胶囊剂(包括胃溶、肠溶、缓释胶囊)、颗粒剂、口服溶液剂、注射剂(包括注射用粉针剂和注射液)等，以满足临床使用上的各种需要。应当理解，按照本领域熟知的方法，药用载体是保持药物剂型的基质或辅料，通常根据不同的药剂来选用或组合使用，可选择性的包括赋形剂或稀释剂，例如微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、淀粉、糊精、磷酸钙、蔗糖、右旋糖酐、甘露醇、山梨醇、葡萄糖、果糖、水、聚乙二醇、丙二醇、甘油、环糊精、环糊精衍生物中的一种或几种，等等；还可包括粘合剂，例如聚维酮(聚乙烯吡咯烷酮)、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、明胶、瓜耳胶、黄原胶中的一种或几种，等等；还包括润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、硬脂基富马酸钠、月桂基硫酸钠中的一种或几种，等等；还可包括崩解剂，例如羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、预胶化淀粉中的一种或几种，等等；还包括表面活性剂，例如十二烷基硫酸钠、聚山梨酯-80中的一种或几种，等等；还可包括pH值调节剂或缓冲剂，例如磷酸盐缓冲液、柠檬酸、柠檬酸钠、醋酸盐缓冲液、稀盐酸、碳酸钠、氢氧化钠的一种或几种，等等；还可包括防腐剂，例如苯甲酸钠、山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯中的一种或几种，等等；还可包括稳定剂和抗氧剂，例如依地酸钙钠、亚硫酸钠、维生素C中的一种或几种，等等；还可包括口味调节剂，例如麦芽糖醇、果糖、蔗糖、糖精钠、桔子香精、草莓香精中的一种或几种，等等；另外还可包括其它常规的、恰当的添加剂。应当理解，上述"可选择性的包括"是指即可以视需要选择使用，也可以不使用。还应当理解，制剂剂型是片剂或胶囊剂时，可以是膜包衣的。用于膜包衣的材料，包括适合的包衣剂，例如羟丙甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯，等等；还可包含增塑剂，例如聚乙二醇、柠檬酸三乙酯，等等；还包括适宜的增溶剂，如聚山梨醇酯-80;还可包含适宜的色素，如二氧化钛、各种氧化铁、桃红色色素，坐坐寸寸。如上所述的药物组合物，含有一种或一种以上药学上可接受的药用载体，配制成经任何适当途径给药的形式，可制备药剂学上可以接受的任何药物剂型，恩替卡韦对甲苯磺酸盐是其中的活性物质，药物组合物中还可以包含其它具有药学活性的物质，形成一种复方的药物组合物，来联合治疗。进一步的，本发明所述的药物组合物的制备方法，该方法包括将通式I的物质和可药用载体充分混合制成药剂学上可接受的任何药物剂型，优选的药物剂型是片剂(包括分散片、缓释片、肠溶片、泡腾片、口腔崩解片、异型片等)、胶囊剂(包括胃溶、肠溶、缓释胶囊)、颗粒剂、口服溶液剂、注射剂(包括注射用粉针剂和注射液)等。具体的，如上所述的药物组合物的制备方法，该方法包括将恩替卡韦对甲苯磺酸盐与药学上可接受的药用载体充分混合制成药剂学上可接受的任何药物剂型，优选的药物剂型是片剂(包括分散片、缓释片、肠溶片、泡腾片、口腔崩解片、异型片等)，胶囊剂(包括胃溶、肠溶、缓释胶囊)，颗粒剂，口服溶液剂，注射剂(包括注射用粉针剂和注射液)，透皮吸收剂(包括透皮吸收的乳膏、凝胶、乳液、乳胶剂、贴剂等)，等。另外，本发明的盐的药物组合物，特别是，本发明的组合物可以通过混合恩替卡韦和甲苯磺酸形成的。应当理解，混合恩替卡韦和甲苯磺酸，可以是在溶剂中进行，例如在有水的环境中进行，如优选在纯化水(如去离子水或蒸馏水)或/和乙醇中混合、溶解，进一步采用烘干、旋转蒸发仪干燥、减压干燥、冷冻干燥的方法得到药物组合物；也可以是恩替卡韦的固体粉末和甲苯磺酸的固体粉末混合，例如采用固体分散体的制备方法混合而得到药物组合物。本发明还涉及通式I化合物在制备治疗乙型肝炎病毒感染的药物中的应用；在制备治疗病毒性感染的药物中的应用，例如包括但不限于艾滋病毒、甲肝病毒、疱疹病毒、丙肝病毒，等等。具体的，本发明还涉及恩替卡韦对甲苯磺酸盐在制备治疗乙型肝炎病毒感染的药物中的应用。本发明恩替卡韦对甲苯磺酸盐的优点1.本发明恩替卡韦对甲苯磺酸盐，其配位体安全可靠，对人体没有额外的副作用。2.本发明采用恩替卡韦对甲苯磺酸盐水溶性良好，改善了恩替卡韦的水溶性，且稳定性好。3.本发明恩替卡韦的恩替卡韦对甲苯磺酸盐优异的水溶性对于恩替卡韦在制剂中的溶出具有良好的促进作用。用本发明实施例1的方法制备的恩替卡韦对甲苯磺酸盐、和现有技术制备的恩替卡韦进行稳定性考察，结果表明，本发明晶型的稳定性比现有技术更稳定。表1稳定性考察<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>表2生物利用度考察<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>常温常压下恩替卡韦对甲苯磺酸盐的水溶性大于130mg/ml，而恩替卡韦的水溶性为2.4mg/ml，可见恩替卡韦对甲苯磺酸盐的水溶性远远大于恩替卡韦的水溶性恩替卡韦对甲苯磺酸盐的水溶性。附图1:恩替卡韦对甲苯磺酸盐的红外吸收光谱图；附图2:恩替卡韦对甲苯磺酸盐的氢谱图；附图3:恩替卡韦对甲苯磺酸盐的碳谱图。具体实施例方式在本发明的实施过程中，本领域普通技术人员在不脱离本发明的范围和精神实质的基础上产生的各种实施方案和修饰是显而易见的并且是容易进行的，本发明不限于本文所述的特定的实施方案的范围，确实，本发明的各种修饰，除了已经叙述的那些是可以从前面的叙述中被本领域的技术人员理解的。通过下面的实施例来对本发明恩替卡韦的衍生物盐化合物，及其制备方法和它在药物中的应用做进一步具体说明，但并不表示实施例对本发明的限制。实施例1在25ml茄形瓶中加入甲醇10ml、恩替卡韦1.Og和对甲苯磺酸0.62g，搅拌，加热回流4h，冷却至室温，减压蒸除部分溶剂，残留物冷却至(TC，抽滤，真空干燥，得类白色固体，用甲醇重结晶，得白色结晶对甲苯磺酸恩替卡韦1.2g，收率74.1%。IR(KBr)cm—、3388，3333，3191，3137，31002800，2925，1708，1641，1603，1556，1533，1474，1411，1374，1169，1122，1033，1009。'HNMR(DMS0-d6)S:11.48(brs，1H，D20交换后消失)，9.04(s，1H)，7.51(d，2H)，7.13(d，2H)，7.007.80(brs，5H，D20交换后消失)，5.515.48(m，1H)，5.23(m，1H)，4.85(m，1H)，4.26(m，1H)，3.543.60(m，2H)，2.56(m，1H)，2.312.35(m，1H)，2.29(s，3H)，2.152.17(m，1H)。13CNMR(DMSO-d6):155.43，153.90，150.21，149.65，145.43，138.08，136.25，128.31，125.65，111.44，108.39,70.37,62.91,57.18,54.29,38.92,20.94。MS(ESI):278.2(+)，170.8(_)。实施例2在50ml反应瓶中加入水35ml、恩替卡韦1.Og和对甲苯磺酸0.62g，搅拌，80°C反应2h，冷却至室温，减压蒸除溶剂，残留物用甲醇重结晶，得白色结晶对甲苯磺酸恩替卡韦1.3g，收率80.2%。实施例3在50ml茄形瓶中加入乙醇30ml、恩替卡韦2.Og和对甲苯磺酸1.25g，搅拌，加热回流3h，冷却至室温，减压蒸除部分溶剂，残留物冷却至(TC，抽滤，真空干燥，得类白色固体，用乙醇重结晶，得白色结晶对甲苯磺酸恩替卡韦2.0g，收率61.7X,实施例4.对甲苯磺酸恩替卡韦的片剂/胶囊剂及其制备对甲苯磺酸恩替卡韦预胶化淀粉甘露醇交联羧甲基纤维素钠硬脂酸镁0.5g(以恩替卡韦计)100gMg15g2g制备方法(1)将原、辅料粉碎分别过80100筛，并将预胶化淀粉和甘露醇混匀，备用(2)分别将对甲苯磺酸恩替卡韦溶于适量蒸馏水中，取预胶化淀粉和甘露醇混合粉料湿法制软材，30目筛制粒，整粒，55t:干燥2小时。(3)分别取上述颗粒，加入处方量的交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，20目筛整粒。压制成1000片，控制压力3.54kg，即得片剂；或者将颗粒灌装入1000粒空心胶囊中，即得胶囊剂。实施例5.实施例1至实施例4所制备的对甲苯磺酸恩替卡韦及其制剂，在制备治疗乙型肝炎病毒感染的药物中的应用。权利要求式(I)所示的恩替卡韦的加成盐化合物或其溶剂化物F2010100004432C00011.tif2.权利要求1所示化合物或其溶剂化物，其特征在于为恩替卡韦的对甲苯磺酸盐的半水合物、一水合物、一倍半水合物、二水合物、二倍半水合物、三水合物、三倍半水合物、四水合物、四倍半水合物、五水合物、五倍半水合物、六水合物、六倍半水合物、七水合物、七倍半水合物、八水合物、八倍半水合物、九水合物、九倍半水合物或十水合物，或恩替卡韦的对甲苯磺酸盐的乙醇化物、甲醇化物、丙酮溶剂化物、乙腈溶剂化物，所述溶剂化物包括每分子本发明甲苯磺酸恩替卡韦盐含有半分子、1分子、1.5分子、2分子、2.5分子、3分子、3.5分子、4分子、4.5分子、5分子、5.5分子、6分子、6.5分子、7分子、7.5分子、8分子、8.5分子、9分子、9.5分子或10分子的溶剂分子。3.—种制备权利要求1所示化合物或其溶剂化物的方法，其特征在于它包括在溶剂中将恩替卡韦与对甲苯磺酸接触，所述溶剂选自乙醇、甲醇、水中的一种或几种溶剂的混合。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤如下在室温至溶剂的回流温度条件下，将恩替卡韦与对甲苯磺酸在溶剂中接触，反应成盐，并在室温或低于室温的条件下使所成盐析晶，抽滤，洗涤后抽干，干燥即得恩替卡韦的对甲苯磺酸盐，或者它们的水合物，其中所述溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、乙腈、水、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺中的一种或几种溶剂的混合。5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤如下将恩替卡韦与对甲苯磺酸加入到适量水中，于5IO(TC下使它们完全溶解，搅拌，冷冻干燥，即得恩替卡韦的对甲苯磺酸盐。6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤如下在25ml茄形瓶中加入甲醇10ml、恩替卡韦l.Og和对甲苯磺酸O.62g，搅拌，加热回流4h，冷却至室温，减压蒸除部分溶剂，残留物冷却至(TC，抽滤，真空干燥，得类白色固体，用甲醇重结晶，得白色结晶对甲苯磺酸恩替卡韦。7.—种药物组合物，含有(a)具有权利要求1所述的化合物或其化合物或其溶剂化物；以及(b)其可药用载体。8.如权利要求7所述的药物组合物，它包括口服制剂、注射制剂、非口服的液体制剂。9.一种如权利要求7所述的药物组合物的制备方法，包括将具有权利要求1所述的化合物或其溶剂化物和可药用载体充分混合制成药剂学上可接受的任何药物剂型，所述药物剂型包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服溶液剂、注射剂。10.权利要求1所述的化合物或其溶剂化物、权利要求5或6所述的药物组合物在制备治疗乙型肝炎病毒感染的药物中的应用。全文摘要本发明提供了一种恩替卡韦的酸加成盐化合物，具体是甲基苯磺酸(包括甲基在苯环的对、间、邻位)与恩替卡韦的加成盐，以及其制备方法和它们在药物中的应用。具体的制备方法如下在室温至溶剂的回流温度条件下，将恩替卡韦与甲苯磺酸在溶剂中接触，反应成盐，并在室温或低于室温的条件下使所成盐析晶，抽滤，洗涤后抽干，干燥即得恩替卡韦的甲苯磺酸盐，或者它们的水合物；本发明还涉及恩替卡韦的甲苯磺酸盐在药物中的应用。文档编号A61P31/20GK101781300SQ20101000044公开日2010年7月21日申请日期2010年1月8日优先权日2009年1月14日发明者康惠燕,陈国华申请人:福建广生堂药业有限公司