专利名称：腹膜透析液及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种腹膜透析液。
背景技术：
慢性肾脏病是继心脑血管疾病、肿瘤、糖尿病之后威胁人类健康的又一重大疾病。 其中很多患者发展至尿毒症。目前，腹膜透析是治疗尿毒症的主要手段之一。该方法是以腹膜为半透膜腹，通过 膜毛细血管与透析液之间进行水和溶质的交换。电解质及小分子物质从浓度高的一侧向浓 度低的一侧移动，产生扩散作用；水分子则从渗透浓度低的一侧向渗透浓度高的一侧移动， 产生渗透作用。通过溶质浓度梯度差可使血液中的尿毒性物质和水分从透析液中清除，并 维持电解质及酸碱平衡，代替了肾脏的部分功能。腹膜透析作为治疗慢性肾功能衰竭的主要手段之一，由于在治疗时对肾小球滤 过影响小，能够较好保护残余肾功能；且对心血管系统影响小，机体功能稳定性好；操作简 便，价格相对便宜，以及病患回归社会的机会高等特点，近年来腹透透析治疗越来越受到重 视。同时，随着腹膜透析的迅速发展，临床适应证范围也在扩大，如急性肾功能衰竭(ARF)、 慢性肾功能衰竭(CRF)、急性药物或毒物中毒、顽固水肿、电解质紊乱、酸碱平衡失调等。目前，传统的以葡萄糖为渗透剂、乳酸盐系统为缓冲液的腹透液仍然是临床最常 用制剂。该类腹透液的优点明确，易于为医患接受，但对于长期使用者而言，其缺陷日益明 显。大致可以分为以下几个方面腹膜失超滤、丢失综合征、糖负荷增加、高脂血症、心血管 系统并发症、背痛、腹疝、腹透液渗漏[4_7]。其中以下问题最为严重首先，透析病人蛋白质丢失量很大。据统计，腹透病人每日丧失蛋白质25 40g。 存在腹膜炎时丢失量更大。与此同时，存在蛋白质分解代谢加强及其利用减少。导致该变 化的因素来自尿毒症及透析治疗本身。这种腹膜透析过程造成的营养不良，在很大程度上 和血液中蛋白质等营养成分“外漏”进入腹透液有关。由于目前临床所使用的腹透液大多属 于传统型，即以葡萄糖为渗透压调节剂、以乳酸盐为缓冲系统的电解质溶液，其中缺乏高分 子类渗透压调节剂，由此导致体内蛋白质在腹膜两侧出现较大的浓度梯度。尽管这类大分 子不会从完整的毛细血管膜透出，但当患者伴随有不同程度的腹膜炎时，腹膜通透性增加， 可能导致大分子外渗。另外，腹膜组织淋巴分布丰富，淋巴管膜孔径明显大于毛细血管膜， 以白蛋白为主的大分子物质(分子量约6.6kD)在和腹透液的长时间接触过程中也可能透 过腹膜，造成体内蛋白丢失。另外，长期腹透造成的腹膜失超滤。随腹膜透析时间的延长，腹膜对小分子溶质通 透性没有改变，但对大分子物质通透性降低，即腹膜的内存通透性降低。影响超滤的因素很 多[8]，如透析液的渗透剂型、灌注量、置留时间、药物影响以及腹膜转运功能等等，其中腹膜 转运功能是影响超滤及溶质清除的基础。常用检测腹膜转运功能的方法有腹膜平衡试验 (PET)，标准渗透性分析(SPA)，个体透析能力试验(PDC)等。经测定，长期使用高糖透析液 和反复发生腹膜炎的腹透患者，物质转运面积系数(MTAC)增大、跨细胞水转运功能受损、
4有效的淋巴吸收(EuR)增加1腹膜有效表面积极度减少”’，易发生腹膜粘连和纤维化，从而使腹膜的毛细血管血浆流量1腹膜通透性及有效面积降低，降低腹膜对液体和溶质的清除，导致透析不充分和超滤衰竭“”。其发生机制正在进一步研究中，有结果显示间皮细胞在腹膜功能衰竭方面扮演着重要的角色，上皮细胞一间充质细胞转化能导致腹膜血管新生及纤维化，最终导致腹膜纤维化，超滤衰竭(UFF)。
针对以上问题，一些新型的腹透液及治疗方法应运而生。如单纯以碳酸氢盐作缓冲剂的透析液(BiCaVera)1氨基酸透析液1艾考糊精透析液1肉毒碱透析液1含牛磺酸透析液1丙酮酸盐为缓冲剂的透析液等“”。其中较为令人瞩目的是基于艾考糊精为渗透压调节剂的透析液(商品名eXtraneal)。一方面，艾考糊精腹透液完全避免了葡萄糖的使用，能够提供高渗葡萄糖溶液所提供的渗透压；另一方面，临床使用中发现该类透析液易引起约15％腹透患者的过敏反应，其中2／3不能继续使用。故而近年来，多种改善腹膜功能的物质被研究用于腹透液中，如低分子肝素1黑曲霉糖基黑曲霉糖1环麦芽糖基麦芽糖1牛磺酸1乙酰化或脱乙酰化氨基糖和／或其结合物等，其中糖胺聚糖类化合物成为新的焦点。发明内容
本发明的目的是提供一种腹膜透析液及其制备方法，以克服现有技术存在的缺陷，满足临床应用的需要。[oo10] 本发明的腹膜透析液，以所述腹膜透析液的体积计，含有8一12g／1000ml的海参多糖；[oo11] 所述海参多糖是由海参体壁经碱解酶解提取的一种或几种糖胺聚糖，可采用酶解的酶有木瓜酶1胰酶等。或按发明专利申请号(2N200510067956．4，200410038284．X，(；N200410054773．4，仁；N03112345．7，(；N0311 1925．5，(；N2006lol55464．5，提供的方法进行制备。海参多糖的化学组成，总糖含量为40．33％一62．11％，硫酸根含量为19．54％一29．95％，糖醛酸含量9．85％一13．38％。海参多糖相对分子量为30000一100000道尔顿；[oo12] 优选的，以所述腹膜透析液的体积计，含有log／1000ml的海参多糖；优选的，以1000ml所述腹膜透析液的体积计，组分的含量为[oo13] 海参多糖8一12g[oo14]葡萄糖(CsHl。s．H。)4一15g[oo15] 氯化钠5—6g[oo16] 氯化钙o．2一o．3g[oo17] 氯化镁o．1一o．2g[oo18] 乳酸钠4．o一6．og[oo19] 焦亚硫酸钠o．03一o．05g
注射用水加至1000ml
最优选的，以1000ml所述腹膜透析液的体积计，组分的含量为
海参多糖 log
葡萄糖 15g
氯化钠5．4g
氯化钙 o．26g
氯化镁0. 15g乳酸钠5. Og焦亚硫酸钠 0. 03g注射用水 加至IOOOml最优选的，以IOOOml所述腹膜透析液的体积计，组分的含量为海参多糖IOg葡萄糖42. 5g氯化钠5. 4g氯化钙0. 26g氯化镁0. 15g乳酸钠5. Og焦亚硫酸钠 0. 05g注射用水加至1000ml。本发明的制备方法，包括如下步骤将除海参多糖之外的其它组分投入注射用水内，使成重量浓度为50-60%的浓溶 液，115°C热压灭菌45min，加浓溶液重量的0. 02 0. 08%的针用活性炭作为杂质吸附剂和 助滤剂，混勻，过滤，得溶液A ； 注射用海参多糖加入注射用水，使成重量浓度为20 30%的溶液，倾入溶液A中， 加注射用水至足量，最后通过0. 22 μ m的微孔滤膜过滤，分装入三层共挤腹透液用袋内即得。本发明的腹膜透析液的使用方法与常规的腹膜透析液相同，如卫生部颁药品标准 2部3第册的方法，腹腔内输注，剂量一般为一次2000ml ；动物试验证明，本发明的腹膜透析液，由于采用了海参多糖，可以显著改善高浓度 葡萄糖透析液所引起的超滤下降。本发明在现有腹膜透析液明确的配方基础上，加入海参多糖，改良处方和工艺。由 于海参多糖生物相容性良好，对腹膜尤其是长期腹透患者的腹膜有保护作用，可以帮助维 持腹膜的超滤机能，使肾衰病人体内的代谢毒素及水分有效排出。同时，海参多糖对维持腹 透液胶体渗透压有很大贡献，通过反扩散可以阻止腹膜微血管内大分子物质如蛋白等的外 漏，从而起到改善患者营养不良的作用。
图1是腹膜功能实验中腹腔内容积_时间变化曲线。
具体实施例方式实施例中，海参多糖相对分子量为50000。实施例1处方海参多糖 IOg葡萄糖15g
氯化钠5.4g氯化钙0. 26g氯化镁0. 15g乳酸钠5. Og焦亚硫酸钠 0. 03g注射用水 加至1000ml。其中葡萄糖为渗透压调节剂，乳酸钠在处方中作为缓冲剂使用，氯化镁、氯化钙均 作为模拟体液中电解质组分应用，焦亚硫酸钠作为抗氧化剂使用。处方中原料均为注射用， 渗透压约为370m0sm/L。按处方量将除海参多糖之外的其它组分投入注射用水内，使成重量浓度55%的 浓溶液，115°C热压灭菌45min，加浓溶液量的0. 05%的针用活性炭作为杂质吸附剂和助滤 剂，混勻，通过4号玻砂漏斗过滤得溶液A。海参多糖加入注射用水，使成重量浓度25%的 溶液，倾入溶液A中，加注射用水至足量，搅拌均勻，最后通过0. 22 μ m的微孔滤膜过滤，分
装入三层共挤腹透液用袋内即得。
实施例2
海参多糖IOg
葡萄糖42. 5g
氯化钠5. 4g
氯化钙0. 26g
氯化镁0. 15g
乳酸钠5. Og
焦亚硫酸钠0. 05g
注射用水加至1000ml
处方中原料均为注射用，渗透压约为510m0sm/L。制备方法同实施例1。
实施例3，药理学评价
海参多糖对大鼠腹膜透析模型腹腔超滤的影响
试验材料
1. II级雄性SD大鼠，体重250 300g，中科院上海药物所试验动物中心提供；
2. [125I]-人血清白蛋白，放化纯度> 99 %，中山医科大学实验核医学教研室供；
方法
1.分组24只II级雄性SD大鼠随机分为3组高糖组(η = 8)，海参多糖组(η6)，正常对照组(η =6)。
2.处理高糖:组(HP)每天腹腔内注射25ml 4. 25%葡萄糖腹膜透析液，共7d ；海
多糖组，采用实施例1的腹膜透析液，每天腹腔内注射含0.01%海参多糖的4. 25%葡萄糖 腹膜透析液25ml，共7d;正常对照组(control group)，不作腹腔内注射。腹腔注射均在轻 度乙醚麻醉下进行。注射针头为带鞘管的6号针头，鞘管远端离针尖6mm，可减少针头损伤 内脏，以右下腹靠腹股沟中点处为穿刺点，朝左上方进针，针头与腹平面呈30度角。每次注 射均用常规碘酒、酒精消毒并拭干(防止消毒液随针头进入腹腔)。注射过程中，需留意有误注射到腹壁及有无肛门、尿道漏液。3.腹膜动力学实验第8d以苯巴比妥50mg/kg body weight剂量对3组大鼠进 行肌肉麻醉，经腹腔插入静脉留置针，然后经留置针管向腹腔注入[125I]-人血清白蛋白 的4. 25%葡萄糖透析液25ml,分别在0、3、15、30、60、90、120、180、240min取透析液样品 0. 35ml,240min时断颈处死大鼠，沿腹白线剪开腹壁，准确测量腹腔内出水总量(IVP值)。4.计算腹腔溶液的容积测定方法采用参考文献的方法:Waniewski J，HeimbUrger 0, Park MS. et, al. Methods for estimation of peritionealdialysate volume and reabsorption rate using macromolecular markers[J]. Perit Dial Int,1994,14 (1) 8-16 ；Zakaria ER, Rippe B. Intraperitoneal fluid volume changes duringperitoneal dialysis in the rat. Indicator dilution us volumetricmeasurements[J]. Blood Purif,1995,13 (5) :255_270 ;Waniewski J, Heimbiirger 0, Park MS, et, al. Bidirectional solutetransport in peritoneal dialysis[J]. Perit Dial Int，1994，14 (4) :327_337。结果表明经过7d的腹腔注射，高糖组和海参多糖组的腹腔内溶剂显著较正常对 照组低(P均< 0. 01)，然而海参多糖组的IVP显著高于高糖组(P < 0. 01)。各组腹膜功能 实验中腹腔内容积-时间变化曲线如图1。
8
权利要求
腹膜透析液，其特征在于，以所述腹膜透析液的体积计，含有8～12g/1000ml的海参多糖。
2.根据权利要求1所述腹膜透析液，其特征在于，以所述腹膜透析液的体积计，含有 10g/1000ml的海参多糖。
3.腹膜透析液，其特征在于，以IOOOml所述腹膜透析液的体积计，组分的含量为海参多糖8 12g葡萄糖(C6H12O6 · H2O)15 ‘ 42. 5g氯化钠5 6g氯化钙0.2 0. 3g氯化镁0.1 0. 2g乳酸钠4.0 6. Og焦亚硫酸钠0.03 0. 05g注射用水加至 IOOOml0
4.根据权利要求3所述的腹膜透析液，其特征在于，以IOOOml所述腹膜透析液的体积 计，组分的含量为海参多糖 葡萄糖 氯化钠 氯化钙 氯化镁 乳酸钠 焦亚硫酸钠 注射用水IOg 15g 5. 4g 0. 26g0. 15g 5. Og 0. 03g加至 1000ml。
5.根据权利要求3所述的腹膜透析液，其特征在于，以IOOOml所述腹膜透析液的体积 计，组分的含量为海参多糖IOg葡萄糖42. 5g氯化钠5.4g氯化钙0. 26g氯化镁0. 15g乳酸钠5. Og焦亚硫酸钠0. 05g注射用水加至1000ml。
6.根据权利要求1 5任一项所述的腹膜透析液，其特征在于，所述海参多糖的相对分 子量为3 10万道尔顿。
7.根据权利要求1 5任一项所述的腹膜透析液的制备方法，其特征在于，包括如下步骤将除海参多糖之外的其它组分投入注射用水内，使成重量浓度为50-60%的浓溶液，灭 菌，加浓溶液重量的0. 02 0. 08%的针用活性炭作为杂质吸附剂和助滤剂，混勻，过滤，得溶液A ；注射用海参多糖加入注射用水，使成重量浓度为20 30%的溶液，倾入溶液A中，加注 射用水至足量，最后通过0. 22μπι的微孔滤膜过滤，分装入三层共挤腹透液用袋内即得。
全文摘要
本发明公开了一种腹膜透析液及其制备方法，所述腹膜透析液，以所述腹膜透析液的体积计，含有8～12g/1000ml的海参多糖。本发明在现有腹膜透析液明确的配方基础上，加入海参多糖，改良处方和工艺。由于海参多糖生物相容性良好，对腹膜尤其是长期腹透患者的腹膜有保护作用，可以帮助维持腹膜的超滤机能，使肾衰病人体内的代谢毒素及水分有效排出。同时，海参多糖对维持腹透液胶体渗透压有很大贡献，通过反扩散可以阻止腹膜微血管内大分子物质如蛋白等的外漏，从而起到改善患者营养不良的作用。
文档编号A61K31/726GK101890041SQ20101010881
公开日2010年11月24日 申请日期2010年2月10日 优先权日2010年2月10日
发明者李子樵, 练子富, 许清芳 申请人:上海蓝怡科技有限公司