腹膜透析液(乳酸盐)(低钙)组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种弱碱性的腹膜透析液(乳酸盐）（低钙）组合物。
【背景技术】
[0002] 腹膜透析（peritoneal dialysis, PD)是终末期肾衰竭患者重要的肾脏替代疗法 (CRRT)，由于与血液透析相比，具有适用范围广、透析效率高、残存肾功能保存好、患者生活 质量高等优点，在慢性肾功能衰竭的替代疗法中占有愈来愈重要的地位。成功的腹膜透析 的关键在于超滤功能良好的腹膜和腹膜透析液。由于腹膜透析治疗的长期性，在治疗过程 中腹膜的超滤性能往往会受各种因素影响发生改变，而且这种改变是不可逆的，最终会造 成患者腹膜超滤功能丧失，无法再进行腹透治疗。其中腹膜透析液（peritoneal dialysis fluid，HF)的生物相容性差所致腹膜纤维化和超滤失败成为目前腹膜透析急需和必须解 决的重要问题。腹腹透析液（peritoneal dialysis fluid, F1DF)是F1D中的核心环节，腹 膜透析的基本原理，就是利用患者血清与腹膜腔内腹透液之间各成分的浓度不同所形成的 电化学势能差，通过弥散与超滤作用来纠正尿毒症患者血液中的生理异常。腹透液各成分 的设置与配伍主要基于这一原理。理想的腹透液不但能充分清除毒素、超滤水分，还能保护 腹膜功能，减少超滤衰竭（UFF)的发生。传统的腹透液是以不同浓度的葡萄糖为渗透剂的 乳酸盐透析液，多年来的临床实践表明，ro虽然在慢性肾衰的治疗中发挥了十分重要的作 用，但从人体生理学角度看，目前常规使用的透析液仍突出存在以下问题：（1)透析液以 葡萄糖为主要渗透剂，因其能被腹膜吸收，故其渗透作用维持时间很短，难以达到理想的 液体及溶质清除；（2)透析液中某些成分（葡萄糖及碱基等）可以活化炎性细胞因子（生 长因子、一氧化氮合成酶），长期使用可以引起腹膜慢性炎性改变，促进腹膜纤维化及增 厚；（3)透析液中的葡萄糖在体内被分解后，可以产生大量的糖基化终未产物（AGEs)，后 者可广泛在体内沉积，尤其在血管壁及腹膜间质沉积后可引起间质增厚，导致超滤功能下 降；（4)葡萄糖在高温消毒中可降解形成一系列葡萄糖降解产物（GDPs)，GDPs可直接损伤 腹膜细胞，并促进AGE形成；（5)透析液中缓冲碱大多采用乳酸盐，它们必须先经过肝脏 的代谢转化为碳酸氢盐后，方能起到纠正酸中毒的作用，故对一部分合并有肝脏疾病的患 者常有一定的局限性.
[0003] 葡萄糖作为传统的腹膜透析液渗透剂，虽然其本身无直接的生物学毒性，但 在高温灭菌和单袋长期储存的过程中会产生大量有毒性的葡萄糖降解产物（glucose degradation products.⑶Ps)，研究发现加热消毒过程中传统F1DF所处的pH值条件（5. 5~ 6.5)可显著增加乙醒、甲醒、丙酮醒、3-脱氧葡萄糖醒酮（3-deoxy-glucosone，3-DG)，3、 4-双脱氧葡萄糖酮醒-3-烯（3,4-dideoxyglucosone-3_ene，3,4-DGE)、5_轻甲基糠醒等 GDPs的产生。当GDPs进入腹腔时，将损伤腹膜间皮细胞功能，导致大量细胞因子如IL-6、 TGF-β，VEGF等产生。因此如腹膜组织长期暴露于高⑶Ps的腹膜透析液中会诱导并加重 腹膜间皮细胞转分化和新生血管形成；另外，GDPs还能将非酶类物质结合到蛋白和脂质， 进而形成糖基化终末产物（advanced glycation end products，AGE)，AGE结合到含有AGE 受体（RAGE)的腹膜间皮细胞层，加重腹膜损伤，并且AGE可进入血液循环，加重动脉粥样硬 化和淀粉样变等，因此传统腹膜透析液的长期应用会导致腹膜超滤功能和ro技术的失败， 由于普遍认为5-羟甲基糠醛（5-HMF)为葡萄糖降解产物（GDPs)的代表，所以在葡萄糖液 体制剂中普遍5-羟甲基糠醛（5-HMF)作为评价指标。虽然葡萄糖具有上述不足，但是目前 由于其他渗透剂还不成熟，文献《腹膜透析液的研制概况》（朱洪，中国医院药学杂志，2000， 第5期)指出氨基酸、葡萄糖聚合体、小分子晶体甘油、山梨糖醇、木糖醇及果糖、大分子胶体 明胶、多聚阳离子、右旋糖酐及多肽都可作为渗透剂，但到目前为止尚没有发现可替代葡萄 糖的渗透剂。
[0004] 目前普遍认为葡萄糖溶液在酸性条件下稳定，而且文献报道（pH值对五种大输 液稳定性的影响，实用医技杂志，2007,8, 3236)葡萄糖溶液半成品pH值越高，成品pH值 下降幅度越大，含量下降的越大，5-羟甲基糠醛（5-HMF)产生的越多，药液变色越深，同 时其他文献也有类似报道（PH值对葡萄糖注射液稳定性的影响，现代中西医结合杂志， 1999, 8, 1221 )，中国药典（2010版）中对于葡萄糖注射液PH要求范围为3. 2-6. 5,对于葡萄 糖氯化钠注射液PH要求范围为3. 5-5. 5,也说明了上述观点。正是由于腹膜透析液的PH值 均< 7,腹膜透析液在使用中出现了一些问题，首先正常人的体液基本上处于弱碱性，例如 血液pH值在L 35~L 45、组织液的pH值L 0~L 5、细胞液的pH值L 20~L 45, PH值 均< 7的腹膜透析液与体液差距较大会造成较大的刺激性，对腹膜造成损伤，其次终末期 肾衰竭患者往往均有酸中毒的问题，长期使用酸性的传统腹膜透析液无疑会加重这一点。
[0005] 另外腹膜透析液中还含有大量的二价钙、镁离子作为缓冲盐，一般认为在碱性条 件下透析液中的钙盐、镁盐会与碱基，如氢氧根、碳酸根发生反应造成沉淀。
[0006] 正是由于葡萄糖、二价钙、镁离子的缓冲盐稳定性的要求，研究人员一直困惑于药 物的效果、稳定性、刺激性、不良反应之间不可兼得，无法取舍，所以为了保证目前腹膜透析 液还是以葡萄糖为促渗剂，以价钙、镁离子为缓冲盐，所以腹膜透析液PH值还是彡7。
[0007] 所以目前腹膜透析液的PH值均彡7,即使是加入碱基也是通过双室袋系统的方法 解决，即将碱基与其他二价钙、镁离子分别在双室袋中存放，在使用时将碱基与二价离子相 混合，但该种方法成本较高，同时碳酸氢盐与二价钙、镁离子在混匀中易出现局部过饱和现 象，增加不溶微粒产生的可能，而且还无法检测，增加了患者的风险。
【发明内容】
[0008] 本发明中"腹膜透析液(乳酸盐）（低钙)"名称为国家食品药品监督管理局为该类 透析液统一规定的名称，具体见国家食品药品监督管理局标准YBH00232007,以下可以将腹 膜透析液(乳酸盐）（低钙）简称为腹膜透析液。
[0009] 经过文献查阅和研究，我们发现实际上葡萄糖无论在酸性条件还是碱性条件存储 一定时间后均会发生降解反应，在酸性条件(尤其是高温下)5_羟甲基糠醛降解反应相对较 小，过去为了强调产品的稳定性，所以一直将葡萄糖类的腹膜透析液的PH控制在酸性条件 下，但是酸性会对人体的腹膜、体液造成不良影响，同时影响腹膜的葡萄糖降解产物还包括 甲醛、乙醛等毒性更高的物质，5-羟甲基糠醛只是葡萄糖降解产物中的一种，在葡萄糖降解 产物中仅测定5-羟甲基糠醛并以该物质作为产品质量的指标存在一定的片面性，实际上 甲醛、乙醛等物质的毒性远超5-羟甲基糠醛。通过稳定性实验可知4个月的加速试验中 弱碱性