葡萄糖氯化钠钾注射液组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种弱碱性的葡萄糖氯化钠钾注射液组合物。
【背景技术】
[0002] 葡萄糖是人体主要的能量来源之一，钠和氯是机体内重要的电解质，对维持人体 正常的血液和细胞外液的容量和渗透压起着非常重要的作用。钾是细胞内的主要阳离子， 正常的细胞内外钾离子浓度及浓度差与细胞的某些功能有着密切的关系，如碳水化合物代 谢、糖原贮存和蛋白质代谢、神经、肌肉包括心肌的兴奋性和传导性等。
[0003] 在临床实践中，为了补充体液，维持体内电解质平衡并供给糖类，葡萄糖氯化钠钾 注射液被经常使用。
[0004] 葡萄糖氯化钠钾注射液是由葡萄糖、氯化钠、氯化钾组成，多年来的临床实践表 明，葡萄糖氯化钠钾注射液在治疗尤其在儿童治疗中发挥了重要的作用，
[0005] 葡萄糖虽然其本身无直接的生物学毒性，但在高温灭菌和单袋长期储存的过程中 会产生大量有毒性的葡萄糖降解产物（glucose degradation products.⑶Ps),研究发 现加热消毒过程中传统PDF所处的pH值条件（5. 5~6. 5)可显著增加乙醛、甲醛、丙酮 醒、3-脱氧葡萄糖醒酮（3-deoxy-glucosone，3-DG)，3、4-双脱氧葡萄糖酮醒-3-烯（3， 4-dideoxyglucosone-3-ene，3,4_DGE)、5_轻甲基糠醒等⑶Ps的产生。由于普遍认为5_轻 甲基糠醛（5-HMF)为葡萄糖降解产物（GDPs)的代表，所以在葡萄糖液体制剂中普遍5-羟甲 基糠醛（5-HMF)作为评价指标。目前普遍认为葡萄糖溶液在酸性条件下稳定，而且文献报道 (pH值对五种大输液稳定性的影响，实用医技杂志，2007,8, 3236)葡萄糖溶液半成品pH值 越高，成品pH值下降幅度越大，含量下降的越大，5-羟甲基糠醛（5-HMF)产生的越多，药液 变色越深，同时其他文献也有类似报道（PH值对葡萄糖注射液稳定性的影响，现代中西医 结合杂志，1999, 8, 1221)。中国药典（2010版)中对于葡萄糖注射液PH要求范围为3. 2-6. 5， 对于葡萄糖氯化钠钾注射液PH要求范围为3. 5-5. 5,也说明了上述观点。
[0006] 现有的葡萄糖氯化钠钾注射液国家药品标准WS-10001- (HD-0283)-2002中对 5_羟甲基糠醛的含量进行了规定，同时规定葡萄糖氯化钠钾注射液的PH在3. 5-5. 5之间。
[0007] 正是由于葡萄糖氯化钠钾注射液的PH值为酸性，在使用中出现了一些问题，首先 正常人的体液基本上处于弱碱性，例如血液pH值在7. 35~7. 45、组织液的pH值7. 0~ 7. 5、细胞液的pH值7. 20~7. 45, PH值均< 7的葡萄糖氯化钠钾注射液与体液差距较大会 造成较大的刺激性，对机体造成损伤，其次由于葡萄糖氯化钠钾注射液在儿童中使用较多， 而儿童对于体液PH值平衡能力较差，，尤其是大量使用酸性的葡萄糖氯化钠钾注射液更易 出现问题。
【发明内容】
[0008] 本发明中"葡萄糖氯化钠钾注射液"名称为国家食品药品监督管理局为该类透析 液统一规定的名称，具体见国家食品药品监督管理局标准WS-10001- (HD-0283)-2002。
[0009] 经过文献查阅和试验研究，我们发现实际上葡萄糖无论在酸性条件还是碱性条件 存储一定时间后均会发生降解反应，在酸性条件(尤其是高温下)5_羟甲基糠醛降解反应相 对较小，过去为了强调产品的稳定性，所以一直将含有葡萄糖类注射液的PH控制在酸性条 件下，但是酸性会对人体的组织(如胃粘膜、腹膜等)、体液造成不良影响，同时影响人体的 组织(如胃粘膜、腹膜等)的葡萄糖降解产物还包括甲醛、乙醛等毒性更高的物质，5-羟甲基 糠醛只是葡萄糖降解产物中的一种，在葡萄糖降解产物中仅测定5-羟甲基糠醛并以该物 质作为产品质量的指标存在一定的片面性，实际上甲醛、乙醛等物质的毒性是5-羟甲基糠 醛的10倍乃至更高。
[0010] 为此我们研究了以下组合物：
[0011] 一种葡萄糖氯化钠钾注射液组合物，含有葡萄糖、氯化钠、氯化钾和水，其特征 在于所述的组合物PH值为7. 2-7. 7。本发明中PH值的范围包括端点数值，例如PH值为 7. 2-7. 7,包括 7. 2 和 7. 7.
[0012] 一种葡萄糖氯化钠钾注射液组合物，由葡萄糖、氯化钠、氯化钾和水组成，其特征 在于所述的组合物PH值为7. 2-7. 7。
[0013] 上述的组合物，其特征是葡萄糖含量为5-10%。
[0014] 上述的组合物，其特征是氯化钠含量为0. 1-0. 2%。
[0015] 上述的组合物，其特征是氯化钾含量为0. 1-0. 2%。
[0016] 上述的组合物，其特征是葡萄糖含量为1-10%，氯化钠含量为0. 1-0. 2%，氯化钾含 量为 0· 1-0. 2%。
[0017] 上述的组合物，其特征是葡萄糖含量为7-9%，氯化钠含量为0. 17-0. 19%，氯化钾 含量为 0. 13-0. 17%。
[0018] 上述的组合物，其特征是PH值为7. 2-7. 5。
[0019] 上述的组合物，其特征是PH值为7. 3。
[0020] 上述的组合物，其特征氯化钠的含量为0. 18%，氯化钾的含量为0. 15%，葡萄糖 的含量为8%。上述的组合物，其特征是用无机碱调节PH值；无机碱为钠盐；无机碱优选为 氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、醋酸钠中的一种或几种；无机碱优选为氢氧化钠、碳酸氢钠、 碳酸钠中的一种或几种；无机碱更优选为氢氧化钠、碳酸氢钠中的一种或几种，无机碱最优 选为碳酸氢钠。
[0021] 上述的组合物的制备方法，其特征在于步骤一是将葡萄糖、氯化钠、氯化钾与部分 水混和，灭菌，步骤二是将无机碱与部分水形成溶液，灭菌，步骤三是用步骤二得到的碱液、 注射用水调节步骤一得到液体的PH值在7. 2-7. 7并调节总量至100%。上述的组合物的制 备方法，其特征在于灭菌方法为高温或高温高压。上述的组合物的制备方法，其特征在于无 机碱与水形成溶液的含量< 0. 05%。
[0022] 上述的组合物在制备调节人体内电解质平衡药物中的应用。
[0023] 上述的组合物在制备补充人体内糖生物药物中的应用。
[0024] 通过稳定性实验可知4个月的加速试验中弱碱性葡萄糖氯化钠钾注射液与酸性 的相比5-羟甲基糠醛未见增加，但是毒性更大的甲醛、乙醛却更小，降解产物产生的毒性 总体上更小，而经过12个月的常温稳定性试验后的弱碱性葡萄糖氯化钠钾注射液与酸性 的相比5-羟甲基糠醛、毒性更大的甲醛、乙醛增加的更少，降解产物产生的毒性总体也更 少。而且我们通过在腹膜损害实验发现PH值在7. 2-7. 7的弱碱性葡萄糖氯化钠钾注射液 与同样处方的PH < 7的酸性葡萄糖氯化钠钾注射液相比对腹膜(组织）的影响更小。而PH 值在7. 3-7. 7的弱碱性葡萄糖氯化钠钾注射液还可以提高长期使用酸性葡萄糖氯化钠钾 注射液造成的血液PH值下降的问题，有利于改善体内PH值，更加有利于儿童使用。
[0025] 在没有特别说明的情况下，本发明中组合物的含量为重量体积比，例如0. 1-0. 2% 的氯化钠是100mL水中有0. 1-0. 2g的氯化钠。
[0026] 本发明中的葡萄糖的含量是以葡萄糖一水合物计算，例如1-10%的葡萄糖实际上 是1-10%葡萄糖一水合物，例如1-10%的葡萄糖是100mL水含中有I-IOg的葡萄糖一水合 物，而不是100mL水含中有I-IOg的葡萄糖。 实施例
[0027] 在没有特别说明的情况下，实施例中的葡萄糖是指葡萄糖一水合物。
[0028] 药物组合物的配方见各实施例，分装规格为100mL/瓶，各实施例中药物的数值为 1000 ml葡萄糖氯化钠钾注射液的用量。
[0029] 制剂实施例1
[0030]
【主权项】
1. 一种葡萄糖氯化钠钾注射液组合物，含有葡萄糖、氯化钠、氯化钾和水，其特征在于 所述的组合物PH值至7. 2-7. 7。
2. 如权利要求1所述的组合物，其特征是葡萄糖含量为5-10%。
3. 如权利要求1所述的组合物，其特征是氯化钠含量为0. 1-0. 2%。
4. 如权利要求1所述的组合物，其特征是氯化钾含量为0. 1-0. 2%。
5. 如权利要求1所述的组合物，其特征是葡萄糖含量为1-10%，氯化钠含量为 0· 1-0. 2%，氯化钾含量为0· 1-0. 2%。
6. 如权利要求1所述的组合物，其特征是葡萄糖含量为7-9%，氯化钠含量为 0. 17-0. 19%，氯化钾含量为 0. 13-0. 17%。
7. 如权利要求1所述的组合物，其特征是PH值为7. 2-7. 5。
8. 如权利要求1所述的组合物，其特征是PH值为7. 3。
9. 如权利要求1所述的组合物，其特征氯化钠的含量为0. 18%，氯化钾的含量为 0. 15%，葡萄糖的含量为8%。
10. -种如权利要求1所述的组合物在制备调节人体内电解质平衡药物中的应用。
【专利摘要】本发明涉及一种弱碱性的葡萄糖氯化钠钾注射液组合物，所述的组合物pH值为7.2-7.7。
【IPC分类】A61P3-08, A61K33-14, A61K9-08, A61K31-7004, A61K47-02, A61P3-12
【公开号】CN104666334
【申请号】CN201310614141
【发明人】何光杰, 袁英
【申请人】天津金耀集团有限公司
【公开日】2015年6月3日
【申请日】2013年11月27日