含有硫酸氨基葡萄糖的注射剂及其制备方法和该注射剂在制备治疗骨性关节炎药物中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物制剂领域，具体地，涉及一种含有硫酸氨基葡萄糖的注射剂及其 制备方法和该注射剂在制备治疗骨性关节炎药物中的应用。
【背景技术】
[0002] 氨基葡聚糖是来源于甲壳素的一种天然糖类，为软骨基质中的主要成份，通过改 变其侧链结构，在关节软骨中更易与水结合，保持关节腔润滑和缓冲压力的作用，对受损的 软骨细胞具有一定的保护作用，可以人工合成应用，现在常用的有氨基葡萄糖，主要有盐酸 氨基葡萄糖、硫酸氨基葡萄糖及硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐或氯化钾复盐等。氨基葡萄糖 是组成聚氨基葡萄糖的最小单位之一，它和糖醛酸组成了聚氨基葡萄糖，包括硫酸软骨素、 硫酸角质素、硫酸皮肤素以及透明质酸。
[0003] 抗炎类药物仅可以改善骨性关节炎的症状，而氨基葡聚糖还可控制症状发展，有 利于软骨的修复。在美国氨基葡聚糖和硫酸软骨素的制剂己添加至食品中，具有非常高的 安全信度。口服该类药物即可达到治疗目的，对于一些伴有循环系统疾病、肝肾功能差、肺 部疾病、糖尿病的患者，同样具有安全性，对于服用添加镁、锌、硒等金属元素的制剂，应注 意这些金属电解后产生的对心血管的抑制作用。每日口服剂量达到1500mg即可达到治疗 效果，对于肥胖或长期口服利尿剂的患者还要追加剂量至2000~2500mg，实验中证实服用 4~6周后才可达到治疗效果，因此应坚持服用至少1个月。长期服用后的副反应较小，也 较温和。
[0004] CN102961389B中公开了一种含有硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐以及盐酸利多卡因 的注射液及其制备方法和检测方法，但是该注射液制剂在长期测试中发现稳定性欠佳，长 期保存有效成分会发生部分降解，而这些降解物质不仅影响药物的疗效，并相应带来各种 毒副作用，进而影响注射液的安全性和有效性。另外，该注射液的制备方法必须经过长时间 高温灭菌操作，进一步加快了有效成分的氧化、降解，影响注射液的安全性和有效性，并且 过程繁琐，条件限制严格，稳定性和重现性较差，不适合大批量扩大生产。
[0005] 因此，本领域亟需开发一种稳定性好、安全性和有效性高的含有硫酸氨基葡萄糖 的注射液，以及稳定性和重现性好并适合大批量生产的制备方法。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的之一在于克服现有的含有硫酸氨基葡萄糖的注射液稳定性差的缺 陷，提供一种含有硫酸氨基葡萄糖的注射液，该注射液具有更好的稳定性，更高的安全性和 有效性。
[0007] 本发明的目的之二在于克服现有的制备含有硫酸氨基葡萄糖的注射液的方法过 程繁琐、稳定性和重现性较差的缺陷，提供一种制备含有硫酸氨基葡萄糖的注射液的方法， 该制备方法具有更简便的操作，同时具有更好的稳定性和重现性，特别适合大批量生产。
[0008] 本发明的目的之三是提供一种上述含有硫酸氨基葡萄糖的注射液在制备治疗骨 性关节炎药物中的应用。
[0009] 基于现有技术，本发明的发明人通过大量研宄发现，通过控制制备过程的PH值、 温度以及活性炭用量等能够控制含有硫酸氨基葡萄糖的注射剂更好的稳定性，并且通过优 化制备条件实现制备过程的简化，在提供稳定性更好、有效性和安全性更高的含有硫酸氨 基葡萄糖的注射剂的同时，使得该制备方法具有更好的稳定性和重现性。
[0010] 为了实现上述目的，一方面，本发明提供一种含有硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐的 注射剂，所述注射剂由注射液和专用溶媒组成，临用时将所述注射液和所述专用溶媒液配 对使用，其中，1)所述注射液由以下组分组成并加注射用水至2000ml，制成1000支：
[0011] 硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐，以硫酸氨基葡萄糖计400g，
[0012] 盐酸利多卡因10g，
[0013] 盐酸适量；
[0014] 2)所述专用溶媒为0. 5-10ml，其组成为碱性溶媒和注射用水，所述碱性溶媒为二 乙醇胺，三乙醇胺或乙二胺；
[0015] 所述注射液装入棕色安瓿，所述专用溶媒装入无色安瓿。
[0016] 另一方面，本发明还提供一种制备上述注射剂的方法，其中，所述制备方法包括： 在温度为20-40°C的条件下，取80%水量注射用水，加入盐酸至pH为1. 5-2. 1，加入硫酸 氨基葡萄糖氯化钠复盐并搅拌使其完全溶解，再加入盐酸利多卡因，完全溶解后，加水至 2000ml，加入0. 05-0. 08 %的活性炭，搅拌10-15min，脱炭，经0. 45 ym、0. 22 ym微孔滤膜过 滤，无菌条件下按照2ml/支灌封。
[0017] 优选情况下，所述注射液的制备方法包括：在温度为25-35°C的条件下，取80%水 量注射用水，加入盐酸至PH为1. 6-1. 8,加入硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐并搅拌使其完全 溶解，再加入盐酸利多卡因，完全溶解后，加水至2000ml，加入0. 06-0. 07 %的活性炭，搅拌 10-15min，脱炭，经0. 45 ym、0. 22 ym微孔滤膜过滤，无菌条件下按照2ml/支灌封。
[0018] 进一步优选情况下，所述注射液的制备方法包括：在温度为30°C的条件下，取 80%水量注射用水，加入盐酸至pH为1. 7,加入硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐并搅拌使其 完全溶解，再加入盐酸利多卡因，完全溶解后，加水至2000ml，加入0. 06 %的活性炭，搅拌 12min，脱炭，经0. 45 y m、0. 22 y m微孔滤膜过滤，无菌条件下按照2ml/支灌封。
[0019] 在本发明中，所述专用溶媒的配制可以根据本领域常规的配制方法进行配制。
[0020] 根据本发明提供的制备方法，无菌条件下直接灌封，而无需进行灭菌操作即可，大 大简化了操作，减少因高温灭菌带来的影响，并且所得注射液都能符合无菌检查的要求。
[0021] 第三方面，本发明还提供一种上述含有硫酸氨基葡萄糖的注射剂在制备治疗骨性 关节炎药物中的应用。
[0022] 在本发明中，所述含有硫酸氨基葡萄糖的注射剂的使用方式可以为静脉注射、肌 肉注射或穴位注射。
[0023] 在本发明中，以硫酸氨基葡萄糖计，当所述含有硫酸氨基葡萄糖的注射剂日使用 量为4mg-4000mg时，可以改善骨性关节炎；当所述含有硫酸氨基葡萄糖的注射剂日使用量 为200mg-2400mg，可以明显改善骨性关节炎。
[0024] 在本发明中，尽管上述日使用量的含有硫酸氨基葡萄糖的注射剂能够起到改善骨 性关节炎的效果，但是发明人在研宄中发现，以硫酸氨基葡萄糖计，当所述含硫酸氨基葡萄 糖的注射剂日使用量大于SOOmg时，作为治疗骨性关节炎的药物效果没有提高反而变差， 因此，基于安全性以及成本等问题，所述含硫酸氨基葡萄糖的注射剂日使用量进一步优选 为400mg-800mg，该日使用量的上述注射剂能够对骨性关节炎起到效果非常好的治疗作用。
[0025] 在本发明中，硫酸氨基葡萄糖能被很好的吸收，能分布到全身各处的关节组织中， 以减轻骨关节炎症状，阻断关节退行性变。
[0026] 在本发明中，所述含有硫酸氨基葡萄糖的注射剂的使用时间可以根据骨性关节炎 的实际情况选择，优选情况下，所述含有硫酸氨基葡萄糖的注射剂的使用时间为6-8周。
[0027] 在本发明中，以硫酸氨基葡萄糖计，各种动物与人的所述注射剂的用量可以根据 Meeh-Rubner公式进行换算，其中体表面积可以参考《实验动物学》（罗满林、顾为望，北京： 中国农业出版社，2002)。
[0028] 骨性关节炎（Osteoarthritis，OA)是一