一种钠钾镁钙葡萄糖注射液的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种钠钾镁钙葡萄糖注射液的制备方法。
【背景技术】
[0002] 水电解质补充剂的主要作用是保持组织、器官的有效灌注，维持氧运输、体液、电 解质浓度和血糖水平在正常范围。目前常用补液有林格氏液(复方氯化钠注射液)、乳酸林 格氏液、不含糖的醋酸林格氏液、5%葡萄糖醋酸林格氏液等，但它们的临床应用存在一定的 局限性，比如林格氏液主要目的是补充水电解质，对于酸碱平衡调节不够显著；乳酸林格氏 液可纠正酸中毒，但同时升高了血清乳酸含量，给危重患者的病情判断造成假象；术前术后 禁食可引起机体的分解代谢，为抑制肝糖原的降解，需要加入葡萄糖补充糖分，而5%葡萄 糖醋酸林格氏液大量快速输液时可使血糖升高。与常用补液相比，钠钾镁钙葡萄糖注射液 有着明显的临床治疗优势，其离子浓度和渗透压与血浆接近，不增加肝肾代谢的负担，以醋 酸作为缓冲剂，可在体内肌肉和外周组织代谢为碳酸氢根产生缓冲作用，避免引起蓄积。因 此，本品对于肝病、休克、肝功能尚未发育完全的婴幼儿也适用，添加1%葡萄糖，既避免5% 葡萄糖引起的高血糖及尿糖排泄问题，又可避免无糖时的低血糖问题。
[0003] 大容量注射液的灭菌方法主要有过度杀灭法（F0 > 12)和残存概率法（F0 > 8)两 种。与残存概率法相比，过度杀灭法对生物负荷及微生物的耐热性做了最坏假设，其灭菌程 序理论上能完全杀灭微生物，可提供更高的无菌保证值，更加安全。但是过度杀灭法要求的 热能更大，被灭菌品降解的可能性也更大。含葡萄糖等单糖的注射液在高温或弱酸条件下， 容易发生降解。在高温或弱酸条件下，葡萄糖有两条降解途径，一条为降解成5-羟甲基糠 醛，另外一条为差向异构和缩合，形成异构体和葡聚糖等。而5-羟甲基糠醛仍会继续发生 反应，生成各种酸等降解物质。文献显示，葡萄糖的各种降解产物对细胞功能将产生诸如凋 亡、增生、氧化等损害。（2000-GLUC0SE DEGRADATION PRODUCTS RELATIONSHIP WITH CELL DAMAGE)目前为止，国内含葡萄糖等单糖的注射液标准中仍仅以5-羟甲基糠醛进行质量 控制，对葡萄糖的差向异构和缩合降解途径无法控制，且对5-羟甲基糠醛的降解也无法表 征。
[0004] 中国专利"CN200710059911. 1复方醋酸钠电解质注射液及其制备方法"公开了一 种钠钾镁钙葡萄糖注射液的制备方法。其料液pH调节至6. 0~6. 1，灭菌条件为110°C 40分 钟。经计算，ll〇°C 40分钟灭菌的R)仅有3. 1，既无法不能满足过度杀灭法也不能满足残存 概率法。此外，该文献中亦未描述该制备方法对避免葡萄糖降解带来的技术效果，比如葡萄 糖、5-羟甲基糠醛以及其他葡萄糖降解杂质的变化情况。
[0005] 中国专利"CN201310306765. 3钠钾镁钙葡萄糖注射液及其制备方法"公开了一种 钠钾镁钙葡萄糖注射液的制备方法。其每l〇〇〇ml料液中加入L-亮氨酸0. 25g，灭菌条件 为115°C 30分钟。经计算，115°C 30分钟R)为7. 35,既无法不能满足过度杀灭法也不能满 足残存概率法。该专利通过加入L-亮氨酸降低了 5-羟甲基糠醛的含量，但葡萄糖含量未 进行描述，无法获得葡萄糖的降解程度。处方外L-亮氨酸的加入还可能导致药理药效的变 化。
[0006] 因此，现有技术中对钠钾镁钙葡萄糖注射液制备工艺中，尚未报道既可用过度灭 菌法进行灭菌，且能有效控制控制葡萄糖降解的工艺。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的在于解决以上技术问题，提供一种钠钾镁钙葡萄糖注射液的制备方 法，该方法达到能够采用过度杀灭法（F0 > 12)进行灭菌，且不增加葡萄糖降解的目的。
[0008] 为了达到以上目的，本发明采用的技术方案为：一种钠钾镁钙葡萄糖注射液的制 备方法，具体步骤为：在配制罐中加入注射用水，依次投入葡萄糖酸钙、氯化钠、氯化钾、氯 化镁、无水葡萄糖、醋酸钠、枸橼酸钠，待溶解后，盐酸调节pH，过滤，灌装，121°C 12分钟灭 菌，灯检，包装；其特征在于调节pH至4. 5~5. 5。其中优选调节pH至5. 2。
[0009] 发明所述加入的葡萄糖酸钙、氯化钠、氯化钾、氯化镁、无水葡萄糖、醋酸钠、枸橼 酸钠处方量为：每l〇〇〇ml中含葡萄糖酸钙（C12H22Ca0 14 ? H20) 0. 672g，氯化钠6. 372g，，氯化 钾 〇? 30g，氯化镁（MgCl2，6H20) 0? 204g，无水葡萄糖 10g，醋酸钠（以 NaC2H302计）2. 052g，枸 橼酸钠（C6H5Na307 ? 2H20) 0? 588g。
[0010] 发明所述过滤采用〇? 2微米滤膜。
[0011] 本发明人对钠钾镁钙葡萄糖注射液进行研究，意外发现，在上述发明中，将酸碱度 调节至4. 5~5. 5后，采用121°C 12分钟（R)彡12)过度杀灭法灭菌条件，葡萄糖含量无显著 下降，5-羟甲基糠醛以及其他葡萄糖降解杂质均处于较低水平，在保证钠钾镁钙葡萄糖注 射液的质量下，提高了钠钾镁钙葡萄糖注射液的无菌保证水平。
【附图说明】
[0012] 图1为本发明实施例1中葡萄糖降解杂质的HPLC图； 图2为本发明实施例2中葡萄糖降解杂质的HPLC图； 图3为本发明实施例3中葡萄糖降解杂质的HPLC图； 图4为本发明对照例1中葡萄糖降解杂质的HPLC图； 图5为本发明对照例2中葡萄糖降解杂质的HPLC图； 图6为本发明对照例3中葡萄糖降解杂质的HPLC图。
[0013]
【具体实施方式】
[0014] 下面用一些实施例进一步描述本发明，有利于更好的理解本发明的优点和效果。 但所列实施例是用来说明而不是限制本发明。
[0015] 实施例1 注射液组成(按每1000ml注射液计）
【主权项】
1. 一种钠钾镁钙葡萄糖注射液的制备方法，在配制罐中加入注射用水，依次投入葡萄 糖酸钙、氯化钠、氯化钾、氯化镁、无水葡萄糖、醋酸钠、枸橼酸钠，待溶解后，盐酸调节PH，过 滤，灌装，121°C 12分钟灭菌，灯检，包装，其特征在于调节pH至4. 5~5. 5。
2. 根据权利要求1所述的钠钾镁钙葡萄糖注射液的制备方法，其特征在于：优选调节 pH 至 5. 2。
3. 根据权利要求1所述的钠钾镁钙葡萄糖注射液的制备方法，其特征在于：加入的葡 萄糖酸钙、氯化钠、氯化钾、氯化镁、无水葡萄糖、醋酸钠、枸橼酸钠处方量为每1000 ml中含 葡萄糖酸钙（C 12H22CaO14 · H2O) 0· 672g，氯化钠 6. 372g，，氯化钾 0· 30g，氯化镁（MgCl2 ·6Η20) 0. 204g，无水葡萄糖 10g，醋酸钠 （以 NaC2H3OJ+)2. 052g，枸橼酸钠 （C 6H5Na307 ·2Η20)0. 588g。
4. 根据权利要求1所述的钠钾镁钙葡萄糖注射液的制备方法，其特征在于：过滤采用 0.2微米滤膜。
【专利摘要】本发明公开了一种钠钾镁钙葡萄糖注射液的制备方法，包括在配制罐中加入注射用水，依次投入葡萄糖酸钙、氯化钠、氯化钾、氯化镁、无水葡萄糖、醋酸钠、枸橼酸钠，待溶解后，盐酸调节pH至4.5~5.5，过滤，灌装，121℃12分钟灭菌，灯检，包装。本发明将pH调节至4.5~5.5后，可耐受过度杀灭法（121℃12min，F0≥12）灭菌，葡萄糖含量无显著下降，5-羟甲基糠醛以及其他葡萄糖降解杂质均处于较低水平，提高了钠钾镁钙葡萄糖注射液的无菌保证水平。
【IPC分类】A61K31-7004, A61K33-14, A61K9-08, A61K31-191, A61K31-194, A61P3-12, A61K33-06
【公开号】CN104622896
【申请号】CN201510042510
【发明人】任传杰, 董旭, 黄国英, 贾情情
【申请人】山东齐都药业有限公司
【公开日】2015年5月20日
【申请日】2015年1月28日