专利名称：一种含有氨基葡萄糖的组合物及其制备方法和检测方法
技术领域：
本发明属于药物制剂领域，主要具体涉及含有氨基葡萄糖组合物的制备方法及其应用。
背景技术：
氨基葡聚糖是来源于甲壳素的一种天然糖类，为软骨基质中的主要成份，通过改变其侧链结构，在关节软骨中更易与水结合，保持关节腔润滑和缓冲压力的作用，对受损的软骨细胞具有一定的保护作用，可以人工合成应用，现有常用的有氨基葡萄糖、盐酸氨基葡萄糖、硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐或氯化钾复盐等。氨基葡萄糖是组成聚氨基葡萄糖的最 小单位之一，它和糖醛酸组成了聚氨基葡萄糖，包括硫酸软骨素、硫酸角质素、硫酸皮肤素以及透明质酸。氨基葡聚糖是来源于甲壳素的一种天然糖类，为软骨基质中的主要成份，通过改变其侧链结构，在关节软骨中更易与水结合，保持关节腔润滑和缓冲压力的作用，对受损的软骨细胞具有一定的保护作用，可以人工合成应用，现有常用的有氨基葡萄糖、盐酸氨基葡萄糖、硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐或氯化钾复盐等。氨基葡萄糖是组成聚氨基葡萄糖的最小单位之一，它和糖醛酸组成了聚氨基葡萄糖，包括硫酸软骨素、硫酸角质素、硫酸皮肤素以及透明质酸。抗炎类药物仅可以改善骨性关节炎的症状，而氨基葡聚糖还可控制症状发展，有利于软骨的修复。在美国氨基葡聚糖和硫酸软骨素的制剂已添加至食品中，具有非常高的安全信度。口服该类药物即可达到治疗目的，对于一些伴有循环系统疾病、肝肾功能差、肺部疾病、糖尿病的患者，同样具有安全性，对于服用添加镁、锌、硒等金属元素的制剂，应注意这些金属电解后产生的对心血管的抑制作用。每日口服剂量达到1500mg即可达到治疗效果，对于肥胖或长期口服利尿剂的患者还要追加剂量至2000 2500mg，实验中证实服用4 6周后才可达到治疗效果，因此应坚持服用至少I个月。长期服用后的副反应较小，也较温和。CN201010270516中公开了氨基葡萄糖冻干及注射液制剂及其生产方法，但是该冻干制剂和生产方法还存在以下缺陷由于冻干制剂在制备工艺放大生产之后，冻干机在不同位置上的温度、真空度不同，导致同一批药品形成冰晶形态和干燥速度存在差异，而干燥时间由干燥速率最慢的制品确定，因而，目前氨基葡萄糖的冻干制剂的冻干时间长，耗能高，不利于实际生产，且同一批次的冻干制剂在形态及复溶性存在较大差异；另外其中的注射液制剂在加热灭菌以及在贮存过程易产生降解产物5-羟甲基糠醛等糠醛类产物、N-乙酰氨基葡萄糖和2，6-二甲基苯胺，而这些降解物质不仅影响药物的疗效，并相应带来各种毒副作用，影响了注射液的安全性和有效性。
发明内容
针对目前氨基葡萄糖的组合物等相关制剂存在的缺陷，本发明提供一种生产工艺稳定的组合物，并进一步提供一种生产工艺稳定的氨基葡萄糖注射剂，并更进一步提供一种生产工艺稳定、疗效高、安全性高的的氨基葡萄糖注射液。本发明的技术方案如下本发明的含有氨基葡萄糖的组合物，其活性成分为氨基葡萄糖或其药学上可接受的盐和利多卡因或其药学上可接受的盐，其中氨基葡萄糖的药学上可接受的盐选自盐酸氨基葡萄糖、硫酸氨基葡萄糖、盐酸氨基葡萄糖的氯化钠复盐或氯化钾复盐、硫酸氨基葡萄糖的氯化钠复盐或氯化钾复盐，其中利多卡因的药学上可接受的盐选自盐酸利多卡因、硫酸利多卡因、醋酸利多卡因，但不仅限于此。 上述组合物包含抗氧化剂、pH调节剂和碱性溶媒；所述抗氧化剂为亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、抗坏血酸中的一种或几种的混合，优选亚硫酸氢钠，所述碱性溶媒为二乙醇胺，三乙醇胺或乙二胺，优选二乙醇胺；所属pH调节剂选自盐酸、硫酸、醋酸、磷酸等，但不仅限于此；上述组合物制备成注射剂，所述的注射剂选自注射液，优选小容量注射剂。本发明提供一种含有氨基葡萄糖的组合物，其活性成分为氨基葡萄糖或其药学上可接受的盐和利多卡因或其药学上可接受的盐；所述氨基葡萄糖的药学上可接受的盐选自氨基葡萄糖的复盐；所述氨基葡萄糖的药学上可接受的盐选自盐酸氨基葡萄糖、硫酸氨基葡萄糖、盐酸氨基葡萄糖的氯化钠复盐或氯化钾复盐、硫酸氨基葡萄糖的氯化钠复盐或氯化钾复盐。进一步，本发明提供一种含有氨基葡萄糖的组合物，其中所述利多卡因的药学上可接受的盐选自盐酸利多卡因、硫酸利多卡因、醋酸利多卡因。进一步，本发明提供一种含有氨基葡萄糖的组合物，其中所述组合物制备成注射齐IJ，所述的注射剂选自注射液，优选小容量注射液。所述注射剂包含抗氧化剂、PH调节剂和碱性溶媒。进一步，本发明提供一种注射剂，所述注射剂由氨基葡萄糖注射液和专用溶媒组成，临用时将氨基葡萄糖注射液和专用溶媒配对使用；所述的氨基葡萄糖注射液是由下列重量配比的组分组成氨基葡萄糖或其药学上可接受的盐100-600份，利多卡因或其药学上可接受的盐5-20份，pH调节剂适量；所述的专用溶媒为O. 5-10毫升，其组成为碱性溶媒和注射用水，所述碱性溶媒为二乙醇胺，三乙醇胺或乙二胺，优选二乙醇胺；所述的氨基葡萄糖注射液装入棕色安瓿，所述的专用溶媒装入无色安瓿。本发明还提供一种制备上述注射剂的方法，其包括以下步骤其中，取80%水量配制成O. OOlmol/L盐酸溶液，加入氨基葡萄糖或其药学上可接受的盐并在50-60°C下搅拌使其完全溶解，再加入O. 02%的活性炭，在70-80°C下搅拌15 30min，脱炭后，再往溶液中加入O. 01 %的活性炭和处方量的利多卡因或其药学上可接受的盐，在40-50°C下搅拌10 15min,脱炭，经O. 45 μπι,Ο. 22 μ m微孔滤膜过滤至澄清，药液在冷却至15_25°C时加水至足量，然后将溶液PH值调至4. 5-4.8，按照21111灌封，最后在121°C下灭菌15_20min。进一步，本发明还提供一种制备上述注射剂的方法，包括以下步骤其中，取80%水量配制成O. OOlmol/L盐酸溶液，加入硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐并在55°C下搅拌使其完全溶解，再加入O. 02 的活性炭，在75 C下揽祥20min，脱炭后，再往溶液中加入O. 01的活性炭和处方量的盐酸利多卡因，在45°C下搅拌lOmin，脱炭，经O. 45 μ m、0. 22 μ m微孔滤膜过滤至澄清，药液在冷却至20°C时加水至足量，然后将溶液pH值调至4. 6，按照2ml灌封，最后在121°C下灭菌17min。本发明还提供一种上述含有氨基葡萄糖的组合物的含量检测方法，包括以下测定方法I)、氨基葡萄糖的含量测定方法色谱条件色谱柱Hypersil ODS柱,柱温室温,检测波长340nm,流动相以乙酸钠水溶液甲醇=900 :100作为流动相，所述乙酸钠水溶液按下述方法制得6. SOg三 水合乙酸钠，加入700 ml水使溶解，用醋酸调pH至5. 9，加水至1000ml，摇匀；对照液的配制精密称取盐酸氨基葡萄糖对照品适量，加水制成lmg/ml的溶液，作为对照品溶液，供试液的配制精密量取本品适量，置量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，作为供试液，衍生化试剂称取50mg邻苯二甲醛置14ml聚丙烯试管中，加入I. 25ml无水甲醇使溶解，再加入3-巯丙酸50 μ I和O. 2Μ硼酸盐缓冲液11. 2ml，缓慢混匀，置暗处放置30分钟，衍生化方法取O. 2mol/L的硼酸盐缓冲液400 μ I，置一小瓶中，加入100 μ I衍生化试剂和100 μ I对照液或供试液，混合，衍生化I分钟后进样，以β -异构体的峰面积计算
盐酸氨基糖的标示含量；2)、利多卡因的含量测定，色谱条件用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以磷酸缓冲液乙腈=50 50,并用用磷酸调pH至8. O为流动相；检测波长为254nm，柱温为30°C，流速为1.0 ml/min，理论板数按利多卡因峰计算不低于2000，精密量取本品适量，置量瓶中，加2 mol/L NaOH溶液调pH至中性，加流动相稀释至刻度，摇匀，精密量取20 μ I注入液相色谱仪；另取盐酸利多卡因对照品，精密称定，置量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，同法测定。本发明还提供一种上述含有氨基葡萄糖的组合物有关物质的含量检测方法，包括以下测定方法I)、5_羟甲基糠醛的含量测定色谱条件色谱柱Alltima C8柱；柱温30°C,检测波长284nm，进样量20 μ I ;以甲醇:水=5 :95为流动相，供试液的配制精密量取本品适量，置量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为供试液；对照液的配制精密称取5-羟甲基糠醛适量，加流动相定量稀释至刻度，作为5-羟甲基糠醛对照溶液；取供试液及对照液各20μ I注入液相色谱仪，记录色谱图至5-羟甲基糠醛峰保留时间的3. O倍，供试品溶液的色谱图中与5-羟甲基糠醛峰保留时间一致的色谱峰，其峰面积不得大于对照溶液主峰面积0. 1%，其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积O. 1%,总杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的10倍；2)、N-乙酰-D氨基葡萄糖的含量测定色谱柱Shodex Suger SHlOll色谱柱，柱温50°C，检测波长202nm，流动相为O. 006 mol/L H2S04 溶液；供试液的配制精密量取本品适量，置量瓶中，加流动相适量使溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；对照液的配制另取N-乙酰-D氨基葡萄糖适量，加流动相适量使溶解并稀释至刻度；分别吸取对照溶液和供试品溶液各20 μ I注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标 法以峰面积计算，供试品溶液色谱图中如有N-乙酰-D氨基葡萄糖，不得大于N-乙酰-D氨基葡萄糖峰面积O. 1% ；3)、2，6_ 二甲基苯胺的含量测定方法色谱条件用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以磷酸缓冲液乙腈=50 :50，并用磷酸调pH至8. O为流动相；检测波长为254nm，柱温为30°C，流速为I. O ml/min,供试液的配制精密量取本品适量，置量瓶中，用2mol/L NaOH溶液调pH至中性后加流动相稀释至刻度，摇匀，作为供试液；对照液的配制另取2，6_ 二甲基苯胺对照品，精密称定，加流动相并稀释制成对照品溶液；供试品溶液的色谱图中与2，6_ 二甲基苯胺保留时间一致的色谱峰，其峰面积不得大于对照品溶液主峰面积的O. 04%。本发明所带来有益技术效果包括通过对注射液制备方法中活性炭的温度、溶液的PH进行调控，实现了对注射液稳定性和相关物质的控制，减少了降解物质带来的副作用，从而达到注射液安全性、稳定性的要求。本发明克服现有技术氨基葡萄糖的冻干制剂的冻干时间长、耗能高、不利于生产，且同一批次的冻干制剂在形态及复溶性存在较大差异的缺陷。因此，本发明所提供的氨基葡萄糖注射液能够满足工业化生产，并且可以安全、可靠地应用于医药领域。具体实施方案为克服现有氨基葡萄糖复方注射液存在的缺陷，本发明通过大量的实验意外的发现通过对温度、PH值、加入顺序以及灭菌工艺的参数的最佳组合，取得了意料不到的技术效果，并通过以下实施例及实验例证实其意料不到的技术效果实施例I硫酸氨基葡萄糖注射液(以硫酸氨基葡萄糖计O. 4g)硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐以硫酸氨基葡萄糖计400g 盐酸利多卡因 ]0g 盐酸适量
加注射用水 2000ml
制成1000支配制过程取80%水量配制成O. 001mol/L盐酸溶液，加入硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐并在55°C下搅拌使其完全溶解，再加入O. 02%的活性炭，在75°C下搅拌20min，脱炭后,再往溶液中加入O. 01 %的活性炭和处方量的盐酸利多卡因，在45°C下搅拌lOmin，脱炭，经O. 45 μ m、0. 22 μ m微孔滤膜过滤至澄清，药液在冷却至20°C时加水至足量，然后将溶液pH值调至4. 6,按照2ml灌封,最后在121°C下灭菌17min。 另配制专用溶媒，如下二乙醇胺20g加IOOOml注射用水，制成1000支。配制过程称取上述处方量的碱性调节剂二乙醇胺加水至足量，搅拌均匀，加入O. 05%的活性炭，搅拌15 30min,脱炭,经O. 45 μ m、0. 22 μ m微孔滤膜过滤至澄清；按照Iml灌封，121°C灭菌15分钟。实施例2硫酸氨基葡萄糖注射液(以硫酸氨基葡萄糖计O. 4g)
硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐以硫酸氨基葡萄糖计400g 盐酸利多卡因 IOg 盐酸适量
加注射用水 2000ml
制成1000支配制过程取80%水量配制成O.OOlmol/L盐酸溶液，加入硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐搅拌使其完全溶解，再加入0. 02 %的活性炭，常温下搅拌20min，脱炭后，再往溶液中加入0. 01%的活性炭和处方量的盐酸利多卡因，在常温下搅拌lOmin，脱炭，经0. 45 μ m、0. 22 μ m微孔滤膜过滤至澄清，药液在冷却至20°C时加水至足量，然后将溶液pH值调至4. 6,按照2ml灌封,最后在121°C下灭菌17min。专用溶媒同实施例I的方法制备。实验例I :由于5-羟甲基糠醛的反应历程，认为这一过程是由质子化、脱水和去质子等一系列基元反应组成，其中质子化相对容易，而去质子化反应能垒较高，是转化过程的决速步骤。因此，温度的变化比pH值的变化对氨基葡萄糖的分解影响更大。按照CN201010270516专利申请中的实施例4的制备方法，分别取80 %水量配制成盐酸溶液，在活性成分溶解加水足量后，pH分别达到5. 5，5. 0，4. 7，4. 4，4. 2，4. 0，3. 5，3. 0，2. 0，I. 0，最后在121 °C下灭菌17min。同时比较实施例I在灭菌前pH分别达到5. 5,5. 0,4. 7,4. 6,4. 4，4. 2,4. 0,3. 5，最后在 121°C下灭菌 17min。分别釆用常规测定5-羟甲基糠醛的紫外分光光度法测定上述灭菌前后的吸收度，表3、4结果表明较低的pH值能抑制5-羟甲基糠醛的产生，但是在灭菌前后注射液的5-羟甲基糠醛增加5倍以上，改变不明显；而本具体实施方案实施例I的硫酸氨基葡萄糖注射液的5-羟甲基糠醛明显减少，具有显著差异(P〈0. 05)(注5_羟甲基糠醛是葡萄糖注射液在制备过程中的降解产物，对人体横纹肌及内脏均有损害)。表3 CN201010270516专利申请中的实施例4不同pH灭菌前后的吸收度
权利要求
1.一种含有氨基葡萄糖的组合物，其特征在于，其活性成分为氨基葡萄糖或其药学上可接受的盐和利多卡因或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求I所述的组合物，其特征在于，氨基葡萄糖的药学上可接受的盐选自氨基葡萄糖的复盐。
3.根据权利要求I所述的组合物，其特征在于，氨基葡萄糖的药学上可接受的盐选自盐酸氨基葡萄糖、硫酸氨基葡萄糖、盐酸氨基葡萄糖的氯化钠复盐或氯化钾复盐、硫酸氨基葡萄糖的氯化钠复盐或氯化钾复盐。
4.根据权利要求I所述的组合物，其特征在于，利多卡因的药学上可接受的盐选自盐酸利多卡因、硫酸利多卡因、醋酸利多卡因。
5.根据权利要求I所述的组合物，其特征在于，所述组合物制备成注射剂，所述的注射剂选自注射液，优选小容量注射剂。
6.根据权利要求5所述的注射剂，其特征在于，所述注射剂包含抗氧化剂、pH调节剂和碱性溶媒。
7.根据权利要求6所述的注射剂，其特征在于，该注射剂由氨基葡萄糖注射液和专用溶媒组成，临用时将氨基葡萄糖注射液和专用溶媒液配对使用； 所述的氨基葡萄糖注射液是由下列重量配比的组分组成 氨基葡萄糖或其药学上可接受的盐100-600份， 利多卡因或其药学上可接受的盐5-20份，pH调节剂适量； 所述的专用溶媒为O. 5-10毫升，其组成为碱性溶媒和注射用水，所述碱性溶媒为二乙醇胺，三乙醇胺或乙二胺，优选二乙醇胺； 所述的氨基葡萄糖注射液装入棕色安瓿，所述的专用溶媒装入无色安瓿。
8.一种制备以上权利要求7所述注射剂的方法，其特征在于，包括以下步骤其中，取80 %水量配制成O. OOlmol/L盐酸溶液，加入氨基葡萄糖或其药学上可接受的盐并在50-60°C下搅拌使其完全溶解，再加入O. 02%的活性炭，在70-80°C下搅拌15 30min，脱炭后，再往溶液中加入O. 01%的活性炭和处方量的利多卡因或其药学上可接受的盐，在40_50°C下搅拌10 15min,脱炭,经O. 45 μ m、0. 22 μ m微孔滤膜过滤至澄清,药液在冷却至15-25 °C时加水至足量，然后将溶液pH值调至4. 5-4. 8，按照2ml灌封，最后在121°C下灭菌15_20min。
9.一种制备以上权利要求8所述注射剂的方法，其特征在于，包括以下步骤其中，取80%水量配制成O. 001mol/L盐酸溶液，加入硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐并在55°C下搅拌使其完全溶解，再加入0. 02 %的活性炭，在75°C下搅拌20min，脱炭后，再往溶液中加入0. 01 %的活性炭和处方量的盐酸利多卡因，在45°C下搅拌lOmin，脱炭，经0. 45 μ m、0.22 μ m微孔滤膜过滤至澄清，药液在冷却至20°C时加水至足量，然后将溶液pH值调至4.6,按照2ml灌封,最后在121°C下灭菌17min。
10.根据权利要求1-9中任意一项所述的含有氨基葡萄糖的组合物的含量检测方法，其特征在于包括以下测定方法 I)氨基葡萄糖的含量测定方法 色谱条件色谱柱Hypersil ODS柱,柱温室温,检测波长340nm,流动相以乙酸钠水溶液甲醇=900 :100作为流动相，所述乙酸钠水溶液按下述方法制得6. 80g三水合乙酸钠，加入700 ml水使溶解，用醋酸调pH至5. 9，加水至1000ml，摇匀； 对照液的配制精密称取盐酸氨基葡萄糖对照品适量，加水制成lmg/ml的溶液，作为对照品溶液； 供试液的配制精密量取本品适量，置量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，作为供试液， 衍生化试剂称取50mg邻苯二甲醒置14ml聚丙烯试管中，加入I. 25ml无水甲醇使溶解，再加入3-巯丙酸50 μ I和O. 2Μ硼酸盐缓冲液11. 2ml，缓慢混匀，置暗处放置30分钟， 衍生化方法取O. 2mol/L的硼酸盐缓冲液400 μ I，置一小瓶中，加入100 μ I衍生化试剂和100 μ I对照液或供试液，混合，衍生化I分钟后进样，以β -异构体的峰面积计算盐酸氨基糖的标示含量； 2)利多卡因的含量测定，色谱条件用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以磷酸缓冲液乙腈=50 50,并用磷酸调pH至8. O为流动相；检测波长为254nm，柱温为30°C，流速为1.0 ml/min，理论板数按利多卡因峰计算不低于2000，精密量取本品适量，置量瓶中，加2mol/L NaOH溶液调pH至中性，加流动相稀释至刻度，摇匀，精密量取20 μ I注入液相色谱仪；另取盐酸利多卡因对照品，精密称定，置量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，同法测定。
11.根据权利要求1-9中任意一项所述的含有氨基葡萄糖的组合物有关物质的含量检测方法，其特征在于包括以下测定方法 1)5-羟甲基糠醛的含量测定 色谱条件色谱柱Alltima C8柱；柱温30°C，检测波长284nm，进样量 20 μ I ;以甲醇7jC =5 :95为流动相， 供试液的配制精密量取本品适量，置量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为供试液； 对照液的配制精密称取5-羟甲基糠醛适量，加流动相定量稀释至刻度，作为5-羟甲基糠醛对照溶液； 取供试液及对照液各20 μ I注入液相色谱仪，记录色谱图至5-羟甲基糠醛峰保留时间的3. O倍，供试品溶液的色谱图中与5-羟甲基糠醛峰保留时间一致的色谱峰，其峰面积不得大于对照溶液主峰面积O. 1%，其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积O. 1%，总杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的10倍； 2)N-乙酰-D氨基葡萄糖的含量测定 色谱柱=Shodex Suger SHlOll色谱柱，柱温:50°C，检测波长:202nm，流动相为O. 006mol/L H2S04 溶液； 供试液的配制精密量取本品适量，置量瓶中，加流动相适量使溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液； 对照液的配制另取N-乙酰-D氨基葡萄糖适量，加流动相适量使溶解并稀释至刻度； 分别吸取对照溶液和供试品溶液各20 μ I注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，供试品溶液色谱图中如有N-乙酰-D氨基葡萄糖，不得大于N-乙酰-D氨基葡萄糖峰面积O. 1% ； 3)2，6-二甲基苯胺的含量测定方法 色谱条件用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以磷酸缓冲液乙腈=50 :50，并用磷酸调pH至8. O为流动相；检测波长为254nm，柱温为30°C，流速为I. O ml/min, 供试液的配制精密量取本品适量，置量瓶中，用2mol/L NaOH溶液调pH至中性后加流动相稀释至刻度，摇匀，作为供试液； 对照液的配制另取2，6_ 二甲基苯胺对照品，精密称定，加流动相并稀释制成对照品溶液； 供试品溶液的色谱图中与2，6_ 二甲基苯胺保留时间一致的色谱峰，其峰面积不得大于对照品溶液主峰面积的O. 04%。
全文摘要
本发明的含有氨基葡萄糖的组合物，其活性成分为氨基葡萄糖或其药学上可接受的盐和利多卡因或其药学上可接受的盐，本发明的组合物可以制备成注射剂，优选为注射液，更优选小容量注射剂。所述注射液进一步包含抗氧化剂、pH调节剂和碱性溶媒。本发明克服现有技术氨基葡萄糖的冻干制剂的冻干时间长、耗能高、不利于生产，且同一批次的冻干制剂在形态及复溶性存在较大差异的缺陷。实现了对注射液稳定性和相关物质的控制，减少了降解产物带来的副作用，从而达到注射液安全性、稳定性的要求。因此，本发明所提供的氨基葡萄糖注射液能够满足工业化生产，并且可以安全、可靠地应用于医药领域。
文档编号A61K9/08GK102961389SQ201210492708
公开日2013年3月13日 申请日期2012年11月27日 优先权日2012年11月27日
发明者任金山, 俞嘉林, 权晓丹, 丛艳, 张瑾, 邹爱峰, 吴晶晶 申请人:任金山, 俞嘉林