专利名称：：4-羟基异亮氨酸类似物及其用途的制作方法
技术领域：
：本发明涉及4-羟基异亮氨酸类似物；其内酯、药学可接受盐和前药；其制备方法；包含其的药物组合物；及其预防和治疗糖类代谢疾病或脂类代谢疾病的用途，所述疾病包括糖尿病(1型和2型糖尿病)、前驱糖尿病和代r謝综合4正。b)相关技术简述糖尿病是糖类代谢疾病，并在机体不能有效控制血糖水平时发生。该病的特征为不足够的胰岛素分泌或利用、血和尿中的高糖水平以及过度的口渴、饥饿、体重减轻和尿生成。其可以导致许多严重的并发症，包括心血管疾病、肾病、失明、神经损伤和肢体局部缺血。糖尿病分为两个类型，即1型和2型，且后者占约卯％的病例。在l型糖尿病中，机体破坏了生成胰岛素的胰腺卩细胞，导致机体无能力生成胰岛素。l型糖尿病通常发生于儿童或青年，并一般通过胰岛素给药、严格的饮食和锻炼来管理。1型糖尿病也发现于2型糖尿病治疗失败后的年长者中。2型糖尿病的特征为胰島素分泌受损(归因于卩细胞功能改变)以及正常胰岛素敏感组织(例如，肝和肌肉)对胰岛素反应能力的降低。2型糖尿病一般发生于超过45岁的人中，但近期也发现于较年轻的人中。该病与风险因子有关，所述风险因子例如年龄、家族史、肥胖、缺乏定期锻炼、高血压和高脂血症。治疗包括严格的饮食和锻炼疗法、口服药物疗法(例如增加胰岛素分泌和/或胰岛素4文感度的药物疗法)，并且在一些病例中包括胰岛素给药。作为西方世界的主要公共健康关注，2型糖尿病的重要性在快速升高。虽然其在一百年前是相对罕见的疾病，但当今世界范围有超过20000万的2型糖尿病患者，且估计到2025年该数字将增至大于约30000万。2型糖尿病发病率的这一显著增长并行于西方社会中肥胖流行的增长。进一步地，随着更多的社会接受西方的饮食习惯，可能2型糖尿病将达到世界范围的流行比例。由于该病相关并发症的严重度及其快速增长的发病率，开发有效的治疗方法是医学领域的主要关注。1973年，Fowden等在P;^toc/7ew/^712:1707-1711,1973中报道了广泛分布于亚洲、非洲和欧洲的一年生草本植物胡芦巴(7Hgo"e//a/oe"wwgraecwm)的种子中存在(2S,3R,4R)-4-羟基-3-甲基戊酸(4-鞋基异亮氨酸)。Alcock等(尸/^toc/^/m^o;28:1835-1841,1989)随后对其绝对构型进行了再研究并更正为(2S,3R,4S)。已经证明(2S,3R,4S)异构体具有促胰岛素和胰岛素增敏活性(参见Broca等，^肌乂尸/z，/。/.277:E617-E623，1999;Broca等，/泡画co/.390:339-345,2000;Broca等，爿m.J尸/2jw'o/.Meto/z.287:E463-E471,2004),并且该化合物自此已经被开发用于治疗糖尿病(美国专利第5,470,879号；PCT公布第WO97/32577号、第WO01/15689号和第WO-2005/039626号)。尽管用于制备(2S,3R,4S)-4-羟基异亮氨酸的方法已经被描述(参见例如美国专利申请公布第2003/0219880号；Rolland-Fulcrand等，/Og,Oem.873-877，2004;和Wang等，￡欲JOg.C&w.834-839,2002),但没有人曾经公开过合成的4-羟基异亮氨酸类似物，更别说用于预防和/或治疗代谢疾病(例如糖尿病)的类似物。由上看来，存在对用于预防和治疗糖类和脂类代谢疾病(特别是糖尿病)的替代和改良化合物的重大需求。还存在对刺激葡萄糖摄取和/或刺激胰岛素分泌的药物组合物和治疗方法的需求。本发明提供了这样的化合物以及其使用方法。因此，本发明满足了上述需求以及其他需求，其将对参阅过下述说明书的本领域技术人员而言是显而易见的。发明概述本发明提供了(2S，3R,4S)-4-羟基异亮氨酸(4-OH)类似物及其在用于治疗糖类代谢疾病或脂类代谢疾病的组合物和方法中的用途，所述疾病包括糖尿病(l型和2型糖尿病)、前驱糖尿病和代谢综合征。因此，本发明的第一方面特征为4-羟基异亮氨酸类似物，例如具有式(i)的那些类似物及其药学可接受的内酯、盐、代谢产物或前药，其中在所述式(i)中a是c02r八1、c(0)sra1、c(s)sra1、c(0)nra2ra3、c(s)nra2ra3、c(0)ra4、s03h、s(0)2nrAV3、c(0)ra5、c(ora1)ra9ra10、c(sra1)ra9ra10、c(=nra1)ra5，r"是氢、取代或未取代的c,-6烷基、取代或未取代的C3-8环烷基、取代或未取代的烷环烷基(alkcycloalkyl)(其中环烷基基团具有3至8个碳原子且亚烷基基团具有1至4个碳原子)、取代或未取代的C2-6链烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C6或do芳基、取代或未取代的<:7.16烷芳基(其中亚烷基基团具有1至4个碳原子)、取代或未取代的d—9杂环基或者取代或未取代的<:2.15烷杂环基(alkheterocyclyl)(其中亚烷基基团具有1至4个碳原子)，rA2和rAS各自独立地逸自(a)氛，(b)取代或未取代的(^.6烷基，(c)取代或未取代的C3-8环烷基，(d)取代或未取代的烷环烷基，其中环烷基基团具有3至8个碳原子且亚烷基基团具有1至4个碳原子，(e)取代或未取代的Q或d。芳基，和(f)取代或未取代的(:7.16烷芳基，其中亚烷基H，其中基团具有1至6个碳原子，或者RA2与RA3和N—起形成取代或未取代的5-或6-元环，任选含有0或NRA8，其中RAS是氲或d-6烷基，RM为取代或未取代的C,-6烷基、取代或未取代的C3—8环烷基、取代或未取代的烷环烷基(其中环烷基基团具有3至8个碳原子且亚烷基基团具有i至4个碳原子)、取代或未取代的C6或Cu)芳基、取代或未取代的Cw6烷芳基(其中亚烷基基团具有1至4个碳原子)、取代或未取代的d-9杂环基或者取代或未取代的Cw5烷杂环基(其中亚烷基基团具有1至4个碳原子)，RAS为1-4个天然或非天然氨基酸的肽链，其中所述肽通过其末端胺基连接至c(o),RA6和RA7各自独立地为氢、取代或未取代的Cw烷基、d—4全氟烃基、取代或未取代的CL6烷氧基、氨基、Cw烷基氨基、Cw2二烷基氨基、N-保护的氨基、面素或硝基，和R^和RA"各自独立地选自(a)氢，(b)取代或未取代的Q-6烷基，(c)取代或未取代的C3-8环烷基，(d)取代或未取代的烷环烷基，其中环烷基基团具有3至8个碳原子且亚烷基基团具有1至4个碳原子，(e)取代或未取代的C6或do芳基，和(f)取代或未取代的C7—16烷芳基，其中亚烷基基团具有1至6个碳原子，或者RM与RAW及其母体碳原子一起形成取代或未取代的5-或6-元环，任选含有O或NRA8，其中RAs是氬或d，6烷基；BANRB1RB2，其中(i)RW和RB2各自独立地选自(a)氬，(b)N保护基团，(c)取代或未取代的CL6烷基，(d)取代或未取代的C2—6链烯基，(e)取代或未取代的C2_6炔基，(f)取代或未取代的C3.8环烷基，(g)取代或未取代的烷环烷基，其中环烷基基团具有3至8个碳原子且亚烷基基团具有1至10个碳原子，(h)取代或未取代的Q或d。芳基，(i)取代或未取代的<:7.16烷芳基，其中亚烷基基团具有1至6个碳原子，(j)取代或未取代的Cw杂环基，(k)取代或未取代的C^5烷杂环基，其中亚烷基基团具有1至6个碳原子，(1)C(0)RB3，其中RB3选自取代或未取代的Q—6烷基、取代或未取代的Q或C,o芳基、取代或未取代的Cw6烷芳基(其中亚烷基基团具有1至6个碳原子)、取代或未取代的d.9杂环基或者取代或未取代的Cw5烷杂环基(其中亚烷基基团具有1至6个碳原子)，(m)C02RB4，其中R^选自取代或未取代的C^烷基、取代或未取代的Q;或Cio芳基、取代或未取代的C7—16烷芳基(其中亚烷基基团具有1至6个碳原子)、取代或未取代的Cw杂环基或者取代或未取代的Cw5烷杂环基(其中亚烷基基团具有1至6个碳原子)，(n)C(0)NRB5RB6，其中RB5和RB6各自独立地选自氢、取代或未取代的Cw烷基、取代或未取代的Q或do芳基、取代或未取代的C7.16烷芳基(其中亚烷基基团具有1至6个碳原子)、取代或未取代的d—9杂环基和取代或未取代的<:2-15烷杂环基(其中亚烷基基团具有1至6个碳原子)，或者RB5与RB6和N—起形成取代或未取代的5-或6-元环，任选含有非邻位的O、S或NR',其中R'是氢或Cw烷基，(o)S(0)2RB7，其中RB7选自取代或未取代的C,—6烷基、取代或未取代的C6或Cw芳基、取代或未取代的Cw6烷芳基(其中亚烷基基团具有1至6个碳原子)、取代或未取代的C,.9杂环基或者取代或未取代的Cw5烷杂环基(其中亚烷基基团具有1至6个碳原子)，和(p)1-4个天然或非天然的a-氨基酸残基的肽链，其中所述肽通过其末端羧基连接至N,且条件是没有两个基团通过羰基或磺酰基结合至所述氮原子，或者(ii)RB1与1182和N—起形成取代或未取代的5-或6-元环，任选含有0或NRBs,其中RBs是氢或CL6烷基，或者(iii)当1181与R"—起为取代或未取代的d,4亚烷基时，形成5-至8-元环5或者(iv)当RW与Rh—起为取代或未取代的<:2亚烷基并且1181与R2a—起为取代或未取代的C!.2亚烷基时，形成[2.2.1]或[2.2.2]双环系统，或者(v)当1181与W—起为取代或未取代的(:2_6亚烷基时，形成4-至8-元环，或者(vi)当RB'与R"—起为取代或未取代的d.3亚烷基时，形成6-至8-元环5或者(vii)RB1与A以及A和B的母体碳一起形成下述环:一1W12其中Y和Z各自独立地为o、s、NRBS或CRMrA10,其中Ra4pRa1q各自如前所定义的，并且rA"和rA"各自独立地逸自(a)氬，(b)取代或未取代的C!-6烷基，(c)取代或未取代的C^环烷基，(d)取代或未取代的烷环烷基，其中环烷基基团具有3至8个碳原子且亚烷基基团具有1至4个碳原子，(e)取代或未取代的Q或q。芳基，和(f)取代或未取代的C7.16烷芳基，其中亚烷基基团具有1至6个碳原子，或者r"与rA^及其母体碳原子一起形成取代或未取代的5-或6-元环，任选含有O或NRA8，其中RAs是氢或C^烷基；X是O、S或NRX1,其中R"选自(a)氩，(b)N保护基团，(c)取代或未取代的C!-6烷基，(d)取代或未取代的(:2-6链烯基，(e)取代或未取代的C2-6炔基，(f)取代或未取代的C3-8环烷基，(g)取代或未取代的烷环烷基，其中环烷基基团具有3至8个碳原子且亚烷基基团具有1至10个碳原子，(h)取代或未取代的Q或C,。芳基，(i)取代或未取代的Cw6烷芳基，其中亚烷基基团具有1至6个碳原子，(j)取代或未取代的d-9杂环基，或(k)取代或未取代的Cw5烷杂环基，其中亚烷基基团具有1至6个碳原子；R"和R"各自独立地为取代或未取代的Cw烷基、取代或未取代的C3-s环烷基、取代或未取代的烷环烷基(其中环烷基基团具有3至8个碳原子且亚烷基基团具有1至4个碳原子)、取代或未取代的C2-6链烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的Cfi或do芳基、取代或未取代的Cw6烷芳基(其中亚烷基基团具有1至4个碳原子)、取代或未取代的Cw杂环基或者取代或未取代的Cw5烷杂环基(其中亚烷基基团具有1至4个碳原子)，或者Rh与Rh及其基本碳原子一起形成取代或未取代的C5-K)单环或稠环系统，或者当R"与W—起为取代或未取代的d—4亚烷基时形成3-至6-元环；Rh和R^各自独立地为氬、取代或未取代的d，6烷基、取代或未取代的C3-8环烷基、取代或未取代的烷环烷基(其中环烷基基团具有3至8个碳原子且亚烷基基团具有1至4个碳原子)、取代或未取代的C2—6链烯基、取代或未取代的C2—6炔基、取代或未取代的C6或Ck)芳基、取代或未取代的Cw6烷芳基(其中亚烷基基团具有1至4个碳原子)、取代或未取代的Cw杂环基或者取代或未取代的(32-15烷杂环基(其中亚烷基基团具有1至4个碳原子)，或者Rh和1^一起为=0、二N(d-6烷基)、=CR2cR2d(其中R"和I^d各自独立地为氢或者取代或未取代的C,—6烷基)或者形成螺环(spiroring)的取代或未取代的(32-5亚烷基部分，或者R"与Rla及其基本碳原子一起形成取代或未取代的Cwo单环或稠环系统；R是氩、取代或未取代的d-6烷基、取代或未取代的烷环烷基(其中环烷基基团具有3至8个碳原子且亚烷基基团具有1至4个碳原子)、取代或未取代的Q-6链晞基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的07-16烷芳基(其中亚烷基基团具有1至4个碳原子)或者取代或未取代的Cw5烷杂环基(其中亚烷基基团具有1至4个碳原子)；和W是氢、取代或未取代的d—6烷基、取代或未取代的C3—8环烷基、取代或未取代的烷环烷基(其中环烷基基团具有3至8个碳原子且亚烷基基团具有1至4个碳原子)、取代或未取代的C2—6链晞基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C6或d。芳基、取代或未取代的Cw6烷芳基(其中亚烷基基团具有1至4个碳原子)、取代或未取代的Cw杂环基或者取代或未取代的(:2-15烷杂环基(其中亚烷基基团具有1至4个碳原子)，或者当R"与R"—起为取代或未取代的d—4亚烷基时形成3-至6-元环，或者当R"与1181—起为取代或未取代的d.3亚烷基时形成6-至8-元环，条件是所述式(I)的化合物不是4-羟基异亮氨酸或4-羟基异亮氨酸Y内酯的异构体。在一个实施方案中，1181取代基不与R"或I^形成环。在另一实施方案中，式(I)的化合物是前药，优选为5-元环内酯或辟i^代内酯，例如当A和X-W—起分别形成C(O)O或C(O)S4定时形成的那些内酯或硫代内酯。在另一实施方案中，4-OH的类似物为式(II)的化合物:不OC^H或其药学可接受的内酯、盐、代谢产物或前药，其中在所述式(n)中R/a和Rh各自独立地为取代或未取代的Q-6烷基，或者R'a与R^及其基本碳原子一起形成取代或未取代的-6-元环。然而，在另一实施方案中，4-OH的类似物为式(III)的化合物或其药学可接受的内酯、盐、代谢产物或前药，其中A、B、X和W分别如之前所定义的。在另一实施方案中，4-OH的类似物为式(IV)的化合物其中B、X和R4各自如本文其他地方所定义的，A是C02RA1、C(0)SRA1、C(0)NR"RA3或C(0)RA5，且R5、R6、R7、R8、R9、R1。、R"和R^独立地为氪、取代或未取代的Cw烷基、取代或未取代的C^环烷基、取代或未取代的烷环烷基(其中环烷基基团具有3至8个碳原子且亚烷基基团具有1至4个碳原子)、取代或未取代的(^2.6链烯基、取代或未取代的Cw炔基、取代或未取代的Q或Cw芳基、取代或未取代的C7_16烷芳基(其中亚烷基基团具有1至4个碳原子)、取代或未取代的Cw杂环基或者取代或未取代的Cws烷杂环基(其中亚烷基基团具有1至4个碳原子)。在其他实施方案中，本发明的类似物选自下文表1中所列的具体化合物。根据本发明的第二方面，特征为本文定义的4-羟基异亮氨酸类似物在用于治疗和/或预防目的中的用途。在一个实施方案中，提供了治疗患有糖类代谢疾病或脂类代谢疾病的哺乳动物的方法，该方法包括为所述哺乳动物施用一种或多种本文定义的4-OH类似物。优选地，所述疾病为非胰岛素依赖型糖尿病，更优选为2型糖尿病。根据另一方面，本发明涉及在哺乳动物中可通过施用刺激胰岛素分泌的化合物来治疗的疾病的治疗方法，该方法包括单独或与其他药理学活性物质联合施用治疗有效量的药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的至少一种根据本发明的4-OH类似物和药学可接受的载体或赋形剂。另一方面，本发明涉及用于刺激肌细胞和/或脂肪细胞葡萄糖摄取的方法，该方法包括使用有效量的根据本发明的类似物接触所述细胞。另一方面，本发明涉及用于刺激胰岛(3细胞胰岛素分泌的方法，该方法包括使用有效量的根据本发明的类似物接触所述细胞。另一方面，本发明涉及药物组合物，且更特别涉及根据本发明的类似物在制备用于治疗其中升高的循环葡萄糖水平是成问题的糖类代谢疾病或脂类代谢疾病的药物中的用途，所述疾病包括但不限于糖尿病(l型和2型糖尿病)、前驱糖尿病、代谢综合征、高血^唐症、糖尿病性神经病和斗唐尿病性肾病变。本发明另一方面提供了用于制备根据本发明的类似物的方法。本发明的优点是其提供了新颖有效的葡萄糖摄取刺激剂和胰岛素分泌刺激剂。本发明还为糖类或脂类代谢、特别是2型糖尿病的未满足的医疗需求提供了化合物、组合物和方法。本发明的其他目的、优点和特征将在参阅下述非限制性的优选实施方案的描述(参考附图)后变得更加显而易见，所述优选实施方案是示例性的且不应被解释为限制本发明的范围。附图简述图1是显示具有5^5\S朋、5TW和朋i构型的各种4-羟基异亮氨酸类似物的合成的合成方案图。图2是显示化合物16至34的合成的合成方案图。图3是显示化合物35至38的合成的合成方案图。图4是显示化合物39至40的合成的合成方案图。图5是显示化合物41至62的合成的合成方案图。图6是显示化合物63至65的合成的合成方案图。图7是显示化合物66至69的合成的合成方案图。图8是显示化合物70至76的合成的合成方案图。图9是显示化合物77至78的合成的合成方案图。图IO是显示化合物79至85的合成的合成方案图。图11是显示化合物86a至102b的合成的合成方案图。图12是显示化合物103至123的合成的合成方案图。图13是显示化合物124至133的合成的合成方案图。图14是显示(2S，3尺^S)-4-羟基异亮氨酸的两个非对映异构体和类似物(化合物12b&13b)的合成的合成方案图。图15A和15B是显示4-羟基异亮氨酸类似物刺激分化3T3-L1脂肪细胞葡萄糖摄取的条线图。阴影线描绘由胰岛素(I)引起的基线刺激。图16A和16B是显示经由选定4-羟基异亮氨酸类似物的INS-1细胞胰岛素分泌的葡萄糖依赖性刺激的条形图。阴影线表示由4.5mM葡萄糖(G)引起的背景胰岛素刺激活性。图17A、17B、17C、17D和17E是经由选定4-羟基异亮氨酸类似物的INS-1细胞胰岛素分泌的葡萄糖依赖性刺激的条形图。阴影线表示由5mM葡萄糖(G)(图17A)或4.5mM葡萄糖(G)(图17B至17E)引起的背景胰岛素刺激活性。图18A和18B显示在根据本发明的选定类似物的单次口服给药后进行OGTT的小鼠的血糖反应的条形图。图19A、19B、19C和19D是显示在根据本发明的选定类似物的长期口服给药后分别在治疗7天(图19A和I9D)、14天(图19B)或21天(图19C)后进行OGTT的小鼠的血糖反应的条形图。发明详述(2S，3尺^S)-4-羟基异亮氨酸是已经显示以葡萄糖依赖方式剌激胰岛素分泌并降低胰岛素抵抗的化合物(参见，例如，美国专利第5,470,879号；WO01/15689;Broca等,為./户/2—/.277:E617-E623,1999;Broca等,j附./P/z"/。/.5"^cW"o/.Meta6.287:E463-E471,2004)。本发明特征为^S，3尺^S)-4-羟基异亮氨酸的化学类似物、内酯、盐、代谢产物和前药；包含其的药物组合物；及其预防和/或治疗糖类代谢疾病或脂类代谢疾病的用途，所述疾病包括糖尿病(1型和2型糖尿病)、前驱糖尿病和代谢综合征。清楚和更一致的理解，提供了下述定义A)定义除非另有说明，本说明书中使用的下述术语具有下述含义。本文使用的术语"4-羟基异亮氨酸"或"4-OH"—般指化合物4-羟基-3-甲基戊酸及其构象异构体。更具体地，其指异构体(2S",3i，^S)-4-羟基异亮氨酸。本文可互换使用的术语"酰基"或"烷酰基"表示如本文所定义的烷基基团或者如本文所定义的通过羰基连接至母体分子基团的氢，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基等。示例性的未取代的酰基基团具有从2至7个碳原子。术语"给药(administration)"或"给药(administering)"指将一剂量的药物组合物给予哺乳动物(例如人类)的方法，其中所述方法为例如经口、皮下、局部、静脉、腹膜内、吸入或肌内。优选的给药方法可根据各种因素而变化，例如药物组合物的组分、潜在或实际疾病的部位和疾病的严重度。除非另有规定，本文使用的术语"链烯基"表示含有一个或多个碳-碳双键的从2至12个碳原子(例如2至6个碳原子或2至4个碳原子)的单价直链或支链基团，例如乙烯基、l-丙烯基、2-丙烯基、2-曱基-l-丙烯基、l-丁烯基、2-丁烯基等，并可以任选被独立选自下述组的1、2、3或4个取代基所取代(1)l至6个碳原子的烷氧基；(2)l至6个碳原子的烷基亚磺酰基；(3)1至6个碳原子的烷基磺酰基；(4)2至6个碳原子的炔基；(5)氨基；(6)芳基；(7)芳基烷氧基，其中亚烷基基团具有1至6个碳原子；(8)叠氮基；(9)3至8个碳原子的环烷基；(10)卤素；(ll)杂环基；(U)(杂环)氧基；(13)(杂环)酰基；(l4)羟基；(15)l至6个碳原子的羟基烷基；(16)N-保护的氨基；(17)硝基；(18)氧基或硫代氧基；(19)1至4个碳原子的全氟烃基；(20)1至4个碳原子的全氟烷氧基；(21)3至8个碳原子的螺烷基；(22)1至6个碳原子硫代烷氧基；(23)硫羟基；(24)OC(0)RA，其中RA选自(a)取代或未取代的d—6烷基、(b)取代或未取代的C6或do芳基、(c)取代或未取代的C7-16芳基烷基(其中亚烷基基团具有1至6个碳原子)、(d)取代或未取代的Cw杂环基和(e)取代或未取代的(:2_15杂环烷基(其中亚烷基基团具有1至6个碳原子)；(25)C(O)rB,其中rb选自(a)氢、(b)取代或未取代的d—6烷基、(c)取代或未取代的Q或do芳基、(d)取代或未取代的<:7.16芳烷基(其中亚烷基基团具有1至6个碳原子)、(e)取代或未取代的d-9杂环基和(f)取代或未取代的Cw5杂环烷基(其中亚烷基基团具有1至6个碳原子)；(26)C02RB,其中RB选自(a)氢、(b)取代或未取代的Cw烷基、(c)取代或未取代的Ce或C,o芳基、(d)取代或未取代的<:7.16芳烷基(其中亚烷基基团具有1至6个碳原子)、(e)取代或未取代的Cw杂环基和(f)取代或未取代的(:2_15杂环烷基(其中亚烷基基团具有1至6个碳原子)；(27)c(0)nrcrd,其中rc和RD各自独立地选自(a)氢、(b)烷基、(c)芳基和(d)芳基垸基(其中亚烷基基团具有1至6个碳原子)；(28)S(0)RE,其中RE选自(a)烷基、(b)芳基、(c)芳基烷基(其中亚烷基基团具有1至6个碳原子)和羟基；(29)S(0)2RE,其中RE选自(a)烷基、(b)芳基、(c)芳基烷基(其中亚烷基基团具有1至6个碳原子)和羟基；(30)s(0)2nrfrg,rf和rG各自独立地选自(a)氲、(b)烷基、(c)芳基和(d)芳基烷基(其中亚烷基基团具有1至6个碳原子)；和(31)NRHrI,其中R"和R)各自独立地选自(a)氬；(b)N保护基团；(c)1至6个碳原子的烷基；(d)2至6个碳原子的链烯基；(e)2至6个碳原子的炔基；(f)芳基；(g)芳基烷基，其中亚烷基基团具有1至6个碳原子；(h)3至8个碳原子的环烷基；(i)烷环烷基，其中亚烷基基团具有3至8个碳原子且亚烷基基团具有1至10个碳原子；(j)1至6个碳原子的烷酰基；(k)6至10个碳原子的芳酰基；(1)1至6个碳原子的烷基磺酰基；和(m)6至IO个碳原子的芳磺酰基，且条件是没有两个基团通过羰基或磺酰基结合至所述氮原子。如本文可互换使用的术语"烷氧基"或"烷基氧基"表示通过氧原子连接至母体分子基团的烷基基团。示例性的未取代烷氧基基团具有i至6个碳。除非另有规定，本文使用的术语"烷基，，或"烷"表示由1至6个碳的直链或支链饱和烃衍生的一价基团，例如曱基、乙基、正丙基和异丙基、正、仲、异和一又丁基、新戊基等，并且可以任选被独立选自下述组的1、2、3或者在2个碳或多个碳的烷基基团情况下的4个取代基所取代(1)1至6个碳原子的烷氧基；(2)1至6个碳原子的烷基亚磺酰基；(3)1至6个碳原子的烷基磺酰基；(4)2至6个碳原子的炔基；(5)氨基；(6)芳基；(7)芳基烷氧基，其中亚烷基基团具有1至6个碳原子；(8)叠氮基；(9)3至8个碳原子的环烷基；(10)卣素；(ll)杂环基；(l2)(杂环)氧基；(13)(杂环)酰基；(14)羟基；(15)1至6个碳原子的羟基烷基；(16)n-保护的氨基；(17)硝基；(18)氧基或硫代氧基；(19)1至4个碳原子的全氟烃基；(20)1至4个碳原子的全氟烷氧基；(21)3至8个碳原子的螺烷基；(22)1至6个碳原子的硫代烷氧基；(23)硫羟基；(24)oc(0)ra,其中rA逸自(a)取代或未取代的Q—6烷基、(b)取代或未取代的Q或C,o芳基、(c)取代或未取代的(:7-16芳基烷基(其中亚烷基基团具有1至6个碳原子)、(d)取代或未取代的d.9杂环基和(e)取代或未取代的Cw5杂环烷基(其中亚烷基基团具有1至6个碳原子)；(25)C(0)rB,其中rb选自(a)氢、(b)取代或未取代的d—6烷基、(c)取代或未取代的Q或d。芳基、(d)取代或未取代的(:7_16芳烷基(其中亚烷基基团具有1至6个碳原子)、(e)取代或未取代的d-9杂环基和(f)取代或未取代的(:2.15杂环烷基(其中亚烷基基团具有1至6个碳原子)；(26)C02RB,其中RB选自(a)氬、(b)取代或未取代的Cw烷基、(c)取代或未取代的q或Ck)芳基、(d)取代或未取代的C7.16芳烷基(其中亚烷基基团具有1至6个碳原子)、(e)取代或未取代的d-9杂环基和(f)取代或未取代的Cw5杂环烷基(其中亚烷基基团具有1至6个碳原子)；(27)C(O)NRCrD,其中rc和rd各自独立地选自(a)氲、(b)烷基、(c)芳基和(d)芳基烷基(其中亚烷基基团具有1至6个碳原子)；(28)S(0)RE,其中RE选自(a)烷基、(b)芳基、(c)芳基烷基(其中亚烷基基团具有1至6个碳原子)和羟基；(29)S(0)2RE,其中1^选自(a)烷基、(b)芳基、(c)芳基烷基(其中亚烷基基团具有1至6个碳原子)和羟基；(30)S(0)2NRFRG,RF和RG各自独立地选自(a)氢、(b)烷基、(c)芳基和(d)芳基烷基(其中亚烷基基团具有1至6个碳原子)；和(31)NRHR1,其中R"和W各自独立地选自(a)氩；(b)N保护基团；(c)1至6个碳原子的烷基；(d)2至6个碳原子的链烯基；(e)2至6个碳原子的炔基；(f)芳基；(g)芳基烷基，其中亚烷基基团具有1至6个碳原子；(h)3至8个碳原子的环烷基；(i)烷环烷基，其中环烷基基团具有3至8个碳原子且亚烷基基团具有1至10个碳原子；(j)1至6个碳原子的烷酰基；(k)6至10个碳原子的芳酰基；(1)1至6个碳原子的烷基磺酰基；和(m)6至10个碳原子的芳磺酰基，且条件是没有两个基团通过羰基或磺酰基结合至所述氮原子。本文使用的术语"亚烷基"表示从直链或支链饱和烃通过去除两个氢原子衍生而来的饱和二价烃基团，例如亚甲基、乙烯、异丙烯等。本文使用的术语"烷基亚磺酰基"表示通过S(O)连接至母体分子基团的烷基基团。示例性的未取代的烷基亚磺酰基基团具有从1至6个碳原子。本文使用的术语"烷基磺酰基"表示通过s(o)2连接至母体分子基团的烷基基团。示例性的未取代的烷基磺酰基基团具有从1至6个碳原子。本文使用的术语"芳磺酰基"表示通过s(o)2连接至母体分子基团的芳基基团。本文使用的术语"烷基硫"表示通过硫原子连接至母体分子基团的烷基基团。示例性的未取代的烷基硫基团具有从1至6个碳原子。本文使用的术语"炔基，，表示含有碳-碳巻键的2至6个碳原子的一价直链或支链基团，例如乙炔基、l-丙炔基等，并可以任选被独立选自下述组的l、2、3或4个取代基所取代(1)l至6个碳原子的烷氧基；(2)1至6个碳原子的烷基亚磺酰基；(3)1至6个碳原子的烷基磺酰基；(4)2至6个碳原子的炔基；(5)氨基；(6)芳基；(7)芳基烷氧基，其中亚烷基基团具有1至6个碳原子；(8)叠氮基；(9)3至8个碳原子的环烷基；(10)卤素；(ll)杂环基；(12)(杂环)氧基；(13)(杂环)酰基；(14)羟基；(15)1至6个碳原子的羟基烷基；(16)N-保护的氨基；(17)硝基；(18)氧基或硫代氧基；(19)1至4个碳原子的全氟烃基；(20)1至4个碳原子的全氟烷氧基；(21)3至8个碳原子的螺烷基；(22)1至6个碳原子硫代烷氧基；(23)硫羟基；(24)OC(0)RA,其中1^选自(a)取代或未取代的C"6烷基、(b)取代或未取代的Q或do芳基、(c)取代或未取代的C『芳基烷基(其中亚烷基基团具有1至6个碳原子)、(d)取代或未取代的Cw杂环基和(e)取代或未取代的Cw5杂环烷基(其中亚烷基基团具有1至6个碳原子)；(25)C(0)rB,其中rb选自(a)氢、(b)取代或未取代的d-6烷基、(c)取代或未取代的c6或do芳基、(d)取代或未取代的<:7.16芳烷基(其中亚烷基基团具有1至6个碳原子)、(e)取代或未取代的d一9杂环基和(f)取代或未取代的C2-I5杂环烷基(其中亚烷基基团具有1至6个碳原子);(26)C02RB,其中RB选自(a)氢、(b)取代或未取代的Cw烷基、(c)取代或未取代的C6或Cu)芳基、(d)取代或未取代的Cw6芳烷基(其中亚烷基基团具有1至6个碳原子)、(e)取代或未取代的CL9杂环基和(f)取代或未取代的Cw5杂环烷基(其中亚烷基基团具有1至6个碳原子)；(27)C(O)NRCrD，其中Rg和RD各自独立地选自(a)氢、(b)烷基、(c)芳基和(d)芳基烷基(其中亚烷基基团具有1至6个碳原子)；(28)S(0)RE,其中RE选自(a)烷基、(b)芳基、(c)芳基烷基(其中亚烷基基团具有1至6个碳原子)和羟基；(29)S(0)2RE,其中RE选自(a)烷基、(b)芳基、(c)芳基烷基(其中亚烷基基团具有1至6个碳原子)和羟基；(30)s(0)2nrfrg,!^和rG各自独立地逸自(a)氢、(b)烷基、(c)芳基和(d)芳基烷基(其中亚烷基基团具有1至6个碳原子)；和(31)NRHR1,其中R"和R/各自独立地选自(a)氢；(b)N保护基团；(c)1至6个碳原子的烷基；(d)2至6个碳原子的链烯基；(e)2至6个碳原子的炔基；(f)芳基；(g)芳基烷基，其中亚烷基基团具有1至6个碳原子；(h)3至8个碳原子的环烷基；(i)烷环烷基，其中环烷基基团具有3至8个碳原子且亚烷基基团具有1至10个碳原子；(j)1至6个碳原子的烷酰基；(k)6至10个碳原子的芳酰基；(1)1至6个碳原子的烷基磺酰基；和(m)6至IO个碳原子的芳磺酰基，且条件是没有两个基团通过羰基或磺酰基结合至所述氮原子。本文使用的术语"a-氨基酸残基"表示N(RA)C(RB)(RG)C(0)-键，其中，如本文所定义的，RA选自(a)氢、(b)烷基、(c)芳基和(d)芳基烷基；各自如本文所定义的，RB和RC各自独立地选自(a)氢、(b)任选耳又代的烷基、(c)任选取代的环烷基、(d)任选取代的芳基、(e)任选取代的芳基烷基、(f)任选取代的杂环基和(g)任选取代的杂环烷基。对于天然氨基酸，RB为H,且RC相应于天然存在的天然氨基酸的那些侧链或其对映构型。示例性的天然氨基酸包括丙氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、亮氨酸、蛋氨酸、天冬酰胺、鸟氨酸、脯氨酸、谷胺酰胺、精氨酸、丝氨酸、苏氨酸、缬氨酸、色氨酸、和酪氨酸，其各自(除了甘氨酸)为其D-或L-型。如本文所定义的，对于大部分而言，本文使用的天然存在的氨基酸和酰氨基残基的名称遵循IUPAC有机化学命名委员会和IUPAC-IUB生物化学命名委员会建议的命名规范，^口在"a-氨基酸的命名(Nomenclatureofa-AminoAcids)"(Recommendations,1974),历0c;2ew2/s吵14(2)，1975中所展示的。本发明还关注非天然存在的(即，非天然的)D-或L-型氨基酸残基，例如同型苯丙氨酸、苯基甘氨酸、环己基甘氨酸、环己基丙氨酸、环戊基丙氨酸、环丁基丙氨酸、环丙基丙氨酸、环己基甘氨酸、原缬氨酸、原亮氨酸、噻唑基丙氨酸(2-、4-和5-取代的)、吡咬基丙氨酸(2-、3-和4-异构体)、萘亚甲基丙氨酸(l-和2-异构体)等。立体化学如规范所指定的，其中加粗箭头指示取代基取向面对观察者(远离纸)，且加粗虚线指示取代基取向远离观察者(进入纸)。如果没有立体化学指示，则假定为结构定义同时包括立体化学的可能结构。本文使用的术语"氨基"表示NH2基团。术语"氨基烷基"表示通过烷基基团连接至母体分子基团的氨基基团。本文使用的术语"4-羟基异亮氨酸类似物"、"4-OH类似物"、"本发明的类似物"或"本发明的化合物"指如本文所定义的式I、II和/或III的任何化合物，并且包括式I、11和/或III的化合物的药学可接受的内酯、盐、结晶形式、代谢产物、溶剂化物、酯类和前药。本文使用的术语"芳基"表示具有一个或两个芳香环的单-或双碳环系统，例如苯基、萘基、1,2-二氢萘基、1,2,3,4-四氢萘基、芴基、茚满基、茚基等，并可以任选被独立选自下述组的1、2、3、4或5个取代基所取代(1)1至6个碳原子的烷酰基；(2)1至6个碳原子的烷基；(3)1至6个碳原子的烷氧基；(4)烷氧基烷基，其中烷基和亚烷基基团独立地具有1至6个碳原子；(5)1至6个碳原子烷基亚磺酰基；(6)烷基亚磺酰基烷基，其中烷基和亚烷基基团独立地具有1至6个碳原子；(7)1至6个碳原子的烷基磺酰基；(8)烷基磺酰基烷基，其中烷基和亚烷基基团独立地具有1至6个碳原子；(9)芳基；(10)芳基烷基，其中烷基具有1至6个碳原子；(11)氨基；(12)l至6个碳原子的氨基烷基；(13)芳基；(14)芳基烷基，其中亚烷基基团具有1至6个碳原子；(15)芳酰基；(16)叠氮基；(17)1至6个碳原子的叠氮基烷基；(18)羧基醛；(19)(羧基醛)烷基，其中亚烷基基团具有1至6个碳原子；(20)3至8个碳原子的环烷基；(21)烷环烷基，其中环烷基基团具有3至8个碳原子且亚烷基基团具有1至IO个碳原子；(22)卤素；(23)1至6个碳原子的卣代烷基；(24)杂环基；(25)(杂环基)氧基；(26)(杂环基)酰基；(27)羟基；(28)l至6个碳原子的羟基烷基；(29)硝基；(30)1至6个碳原子的硝基烷基；(31)n-保护的氨基；(32)n-保护的氨基烷基，其中亚烷基基团具有1至6个碳原子；(33)氧基；(34)l至6个碳原子的硫代烷氧基；(35)硫代烷氧基烷基，其中烷基和亚烷基基团独立地具有1至6个碳原子；(36)(CH2)qC02RA，其中q是从0到4的整凄t,且RA选自(a)烷基、(b)芳基和(c)芳基烷基，其中亚烷基基团具有1至6个碳原子；(37)(ch2)qc(0)nrbrc，其中118和rC独立地选自(a)氩、(b)烷基、(c)芳基和(d)芳基烷基，其中亚烷基基团具有l至6个碳原子；(38)(ch2)qs(0)2rd,其中RD选自(a)烷基、(b)芳基和(c)芳基烷基，其中亚烷基基团具有1至6个碳原子；(39)(ch2)qs(0)2nrerf，其中RE和RF各自独立地选自(a)氢、(b)烷基、(c)芳基和(d)芳基烷基，其中亚烷基基团具有1至6个碳原子；(40)(ch2)qnrgrh,其中rG和rH各自独立地选自(a)氢；(b)N-保护基团；(c)1至6个碳原子的烷基；(d)2至6个碳原子的链烯基；(e)2至6个碳原子的炔基；(f)芳基；(g)芳基烷基，其中亚烷基基团具有1至6个碳原子；(h)3至8个碳原子的环烷基；和(i)烷环烷基，其中环烷基基团具有3至8个碳原子且亚烷基基团具有1至IO个碳原子，且条件是没有两个基团通过羰基或磺酰基结合至所述氮原子；(41)氧基；(42)硫羟基；(43)全氟烃基；(44)全氟烷氧基；(4》芳基氧基；(46)环烷氧基；(47)环烷基烷氧基；和(48)芳基烷氧基。术语"芳烷基"表示通过烷基基团连接至母体分子基团的芳基基团。示例性的未取代的芳基烷基基团具有从7至16个碳。术语"烷杂环基"表示通过烷基基团连接至母体分子基团的杂环基团。示例性的未取代的烷杂环基基团具有从2至10个碳。术语"烷基亚磺酰基烷基"表示通过烷基基团连接至母体分子基团的烷基亚磺酰基基团。术语"烷基磺酰基烷基"表示通过烷基基团连接至母体分子基团的烷基磺酰基基团。本文使用的术语"芳基氧基"表示通过氧原子连接至母体分子基团的芳基基团。示例性的未取代的芳基氧基基团具有6或10个碳。本文可互换使用的术语"芳基酰基"或"芳酰基，，表示通过羰基基团连接至母体分子基团的芳基基团。示例性的未取代的芳基氧基羰基基团具有7至11个碳原子。术语"叠氮基"表示N3基团，其还可被表示为N=N=N。术语"叠氮基烷基"表示通过烷基基团连接至母体分子基团的叠氮基基团。本文使用的术语"羰基"表示C(O)基团，其还可以被表示为c=o。术语"羧基醛"表示CHO基团。术语"羧基醛烷基"表示通过烷基连接至母体分子基团的羧基搭基团。本文可互换使用的术语"羧基(carboxy)，，或"羧基(carboxyl)，，表示C02H基团。本文使用的术语"羧基(carboxy)保护基团，，或"羧基(carboxyl)保护基团"表示预期在合成过程中保护C02H基团免受不期望的反应的那些基团。通常使用的羧基保护基团公开于Greene,"有机合成中的保护基团，第三版(ProtectiveGroupsInOrganicSynthesis,3rdEdition)，，(JohnWiley&Sons,NewYork,1999)，其通过引用结合入本文。术语"4-羟基异亮氨酸的构象异构体"表示下述化合物的一种(7-、(2iU《侮、(2SH(2尺观侮、(2)-、(2S)-、(2尺^)-或(2尺狄)-4-羟基异亮氨酸。除非另有说明，本文使用的术语"环烷基"表示从3至8个碳的一价饱和或不饱和非芳香性环烃基团，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、双环[2.2丄]庚基等。本发明的环烷基基团可任选被以下基团所取代(1)1至6个碳原子的烷酰基；(2)1至6个碳原子的烷基；(3)1至6个碳原子的烷氧基；(4)烷氧基烷基，其中烷基和亚烷基基团独立地具有1至6个碳原子；(5)1至6个碳原子烷基亚磺酰基；(6)烷基亚磺酰基烷基，其中烷基和亚烷基基团独立地具有1至6个碳原子；(7)1至6个碳原子的烷基磺酰基；(8)烷基磺酰基烷基，其中烷基和亚烷基基团独立地具有1至6个碳原子；(9)芳基；(10)芳基烷基，其中烷基具有1至6个碳原子；(11)氨基；(12)l至6个碳原子的氨基烷基；(13)芳基；(14)芳基烷基，其中亚烷基基团具有l至6个碳原子；(15)芳酰基；(16)叠氮基；(17)1至6个碳原子的叠氮基烷基；(18)羧基醛；(19)(羧基醛)烷基，其中亚烷基基团具有1至6个碳原子；(20)3至8个碳原子的环烷基；(21)烷环烷基，其中环烷基基团具有3至8个碳原子且亚烷基基团具有1至IO个碳原子；(22)卤素；(23)1至6个碳原子的卤代烷基；(24)杂环基；(25)(杂环基)氧基;(26)(杂环基)酰基；(27)羟基；(28)l至6个碳原子的羟基烷基；(29)硝基；(30)1至6个碳原子的硝基烷基；(31)N-保护的氨基；(32)N-保护的氨基烷基，其中亚烷基基团具有1至6个碳原子；(33)氧基；(34)1至6个碳原子的硫代烷氧基；(35)硫代烷氧基烷基，其中烷基和亚烷基基团独立地具有1至6个碳原子；(36)(CH2)qC02RA,其中q是从0到4的整数，且RA选自(a)烷基、(b)芳基和(c)芳基烷基，其中亚烷基基团具有1至6个碳原子；(37)(CH2)qC(0)NRBRc,其中118和R^独立地选自(a)氬、(b)烷基、(c)芳基和(d)芳基烷基，其中亚烷基基团具有l至6个碳原子；(38)(CH2)qS(0)2RD,其中RD选自(a)烷基、(b)芳基和(c)芳基烷基，其中亚烷基基团具有1至6个碳原子；(39)(CH2)qS(0)2NRERF,其中RE和RF各自独立地选自(a)氢、(b)烷基、(c)芳基和(d)芳基烷基，其中亚烷基基团具有1至6个碳原子；(40)(CH2)qNRGRH，其中RG和RH各自独立地选自(a)氲；(b)N-保护基团；(c)1至6个碳原子的烷基；(d)2至6个碳原子的链烯基；(e)2至6个碳原子的炔基；(f)芳基；(g)芳基烷基，其中亚烷基基团具有1至6个碳原子；(h)3至8个碳原子的环烷基；和(i)烷环烷基，其中环烷基基团具有3至8个碳原子且亚烷基基团具有1至IO个碳原子，且条件是没有两个基团通过羰基或磺酰基结合至所述氮原子；(41)氧基；(42)硫羟基；(43)全氟烃基；(44)全氟烷氧基；(45)芳基氧基；(46)环烷氧基；(47)环烷基烷氧基；和(48)芳基烷氧基。"糖类代谢疾病"表示其中患有该病的患者不能适当地代谢糖的代谢疾病。例如，该类疾病的例子包括^唐尿病(1型和2型)、前驱^f唐尿病、高血糖症、葡萄糖耐量降低、代谢综合征、葡萄糖尿、糖尿病性神经病和糖尿病性肾病、肥胖症和进食障碍疾病。"脂类代谢疾病"表示其中患有该病的患者不能适当地代谢、分配和/或贮存脂肪的代谢疾病。该类疾病的例子包括但不限于2型糖尿病、前驱糖尿病和代谢综合征。"有效量"表示治疗或预防糖类代谢疾病或脂类代谢疾病(例如，糖尿病和代-浙综合征)所必需的化合物量。用以实施本发明用于治疗或预防由糖类代谢疾病或脂类代谢疾病引起或促成的疾病的活性化合物的有效量根据给药方式和患者的年龄、体重和总体健康状况而改变。最终，主治医师或兽医将决定适当的量和剂量方案。有效量还可以是提供对所述疾患或疾病的一种或多种症状的緩解，或者降低所述疾病发病的可能性。本文可互换使用的术语"卣素，，或"卣"表示F、Cl、Br和I。本文定义的术语"卣烷基"表示通过烷基基团连接至母体分子基团的卣素基团。本文使用的术语"杂芳基"表示本文定义的芳香族杂环(即，其在单环或多环系统内含有4n+2pi电子)的亚基。示例性的未取代的杂芳基基团具有从1至9个碳。除非另有规定，本文可互换使用的术语"杂环，，或"杂环基"表示含有1、2、3或4个杂原子的5-、6-或7-元环，所述杂原子独立选自氮、氧和硫。5-元环具有0至2个双键，而6-和7-元环具有0至3个双键。术语"杂环"还包括双环、三环和四环基团，其中任何上述杂环稠合至1或2个独立选自以下的环芳环、环己烷环、环己烯环、环戊烷环、环戊烯环和另一单环杂环(例如吲咮基、喹啉基、异全啉基、四氢唾啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基等)。杂环化合物包括吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、吡唑基、p比哇啉基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、p比咬基、p底咬基、高p底咬基(homopiperidinyl)、晚哇啉基、哌溱基、嘧咬基、歧。秦基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑基、异噁唑烷基、吗啉基、硫代吗啉基、p塞唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、"引咮基、奮啉基、异壹啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑烷基、异卩塞唑基、异吲唑基、三唑基、四唑基、噁二唑基、uricyl、，塞二唑基、嘧啶基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氬瘗吩基、二氢噻吩基、二氢吲哚基(dihydroinidolyl)、四氢会啉基、四氪异唾啉基、吡喃基、二氢吡喃基、二噻唑基、苯并呋喃基、苯并瘗吩基等。杂环基团还包括式的化合物，其中F，选自CH2、CH20和0，且G'选自C(O)和(C(R")(R"'))v,其中R"和R"'各自独立选自氢或1至4个碳原子的烷基，且v为1至3并包括例如1,3-苯并二氧杂环戊烯(benzodioxolyl)、1，4-苯并二氧杂环己基(benzodioxanyl)等基团。本文提到的任何杂环基团可任选被独立选自下述基团的1、2、3、4或5个取代基所取代(1)1至6个碳原子的烷酰基；(2)1至6个碳原子的烷基;(3)1至6个碳原子的烷氧基;(4)烷氧基烷基，其中烷基和亚烷基基团独立地具有1至6个碳原子；(5)1至6个石友原子烷基亚磺酰基；(6)烷基亚磺酰基烷基，其中烷基和亚烷基基团独立地具有1至6个碳原子；(7)1至6个碳原子的烷基磺酰基；(8)烷基磺酰基烷基，其中烷基和亚烷基基团独立地具有1至6个碳原子；(9)芳基；(10)芳基烷基，其中烷基具有1至6个碳原子；(11)氨基；(12)l至6个碳原子的氨基烷基；(13)芳基；(14)芳基烷基，其中亚烷基基团具有1至6个碳原子；(15)芳酰基；(16)叠氮基；(17)1至6个碳原子的叠氮基烷基；(18)羧基醛；(19)(羧基醛)烷基，其中亚烷基基团具有1至6个碳原子；(20)3至8个碳原子的环烷基；(21)烷环烷基，其中环烷基基团具有3至8个碳原子且亚烷基基团具有1至10个碳原子；(22)卣素；(23)1至6个碳原子的卤代烷基；(24)杂环基；(25)(杂环基)氧基；(26)(杂环基)酰基；(27)羟基；(28)1至6个碳原子的羟基烷基；(29)硝基；(30)1至6个碳原子的硝基烷基；(31)N-保护的氨基；(32)N-保护的氨基烷基，其中亚烷基基团具有1至6个碳原子；(33)氧基；(34)1至6个碳原子的硫代烷氧基；(35)石危代烷氧基烷基，其中烷基和亚烷基基团独立地具有1至6个碳原子；(36)(CH2)qC02RA，其中q是从0到4的整数，且RA选自(a)烷基、(b)芳基和(c)芳基烷基，其中亚烷基基团具有1至6个碳原子；(37)(CH2)qC(0)NRBRc,其中RB和RC独立地选自(a)氢、(b)烷基、(c)芳基和(d)芳基烷基，其中亚烷基基团具有1至6个碳原子；(38)(CH2)qS(0)2RD,其中W选自(a)烷基、(b)芳基和(c)芳基烷基，其中亚烷基基团具有1至6个碳原子；(39)(CH2)qS(0)2NRERF,其中RE和RF各自独立地选自(a)氳、(b)烷基、(c)芳基和(d)芳基烷基，其中亚烷基基团具有1至6个碳原子；(40)(CH2)qNRGRH,其中RG和RH各自独立地选自(a)氢；(b)N-保护基团；(c)1至6个碳原子的烷基；(d)2至6个碳原子的链烯基；(e)2至6个碳原子的炔基；(f)芳基；(g)芳基烷基，其中亚烷基基团具有1至6个碳原子；(h)3至8个碳原子的环烷基；和(i)烷环烷基，其中环烷基基团具有3至8个碳原子且亚烷基基团具有1至10个碳原子，且条件是没有两个基团通过羰基或磺酰基结合至所述氮原子；(41)氧基；(42)硫羟基；(43)全氟烃基；(44)全氟烷氧基；(45)芳基氧基；(46)环烷氧基；(47)环烷基烷氧基；和(48)芳基烷氧基。本文可互换使用的术语"杂环基氧基，，或"(杂环)氧基"表示通过氧原子连接至母体分子基团的如本文所定义的杂环基团。示例性的未取代的杂环基氧基团具有1至9个碳。本文可互换使用的术语"杂环基酰基"或"(杂环)酰基"表示通过羰基连接至母体分子基团的如本文定义的杂环基团。示例性的未取代的杂环基酰基基团具有从2至IO个碳。本文可互换使用的术语"羟基"或"氬氧基"表示-OH基团。如本文定义的，本文使用的术语"羟基烷基"表示被1至3个羟基基团取代的如本文定义的烷基基团(条件是不超过1个羟基可连接至烷基基团的单个碳原子)，例如羟曱基、二羟基丙基等。本文使用的术语"N保护的氨基"至连接至如本文定义的N保护基团或氮保护基团的如本文定义的氨基基团。本文使用的术语"N保护基团"或"氮保护基团，，表示预期在合成过程中保护氨基基团免受不期望的反应的那些基团。通常使用的N保护基团公开于Greene,"有机合成中的保护基团，第三版(ProtectiveGroupsInOrganicSynthesis,3rdEdition)"(JohnWiley&Sons,NewYork,1999),其通过引用结合入本文。N保护基团包括酰基、芳酰基或氨甲酰基基团(例如曱酰基、乙酰基、丙酰基、三曱基乙酰基、叔丁基乙酰基、2-氯乙酰基、2-溴乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、邻笨二曱酰基、邻硝基苯氧乙酰基、a-氯丁酰基、苯曱酰基、4-氯苯曱酰基、4-溴苯曱酰基、4-硝基苯曱酰基)和手性助剂，例如保护的或未保护的D、L或D,L-氨基酸(例如丙氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸等)；磺酰基基团(例如苯磺酰基、对曱苯磺酰基等)；氨基甲酸酯形成基团(例如千氧羰基、对氯节氧羰基、对曱氧基苄氧羰基、对硝基苄氧羰基、2-硝基千氧羰基、对溴节氧羰基、3，4-二曱氧基苄氧羰基、3,5-二曱氧基千氧羰基、2,4-二曱氧基千氧羰基、4-甲氧基苄氧羰基、2-硝基-4,5-二曱氧基节氧羰基、3,4,5-三曱氧基苄氧羰基、l-(对二苯基)-l-曱基乙氧基羰基、a,a-二曱基-3,5-二曱氧基苄氧羰基、二苯氧基羰基、叔丁氧羰基、二异丙基曱氧基羰基、异丙基氧基羰基、乙氧基羰基、曱氧基羰基、烯丙氧基羰基、2，2,2,-三氯乙氧基羰基、苯氧基羰基、4-硝基苯氧基羰基、芴基-9-曱氧基羰基、环戊基氧基羰基、金刚烷氧基羰基、环己基氧基羰基、苯基硫羰基等)，芳基烷基(例如节基、三苯基曱基、苯曱氧基曱基等)和曱硅烷基(例如三曱基硅烷基等)。优选的N保护基团为曱酰基、乙酰基、苯曱酰基、三曱基乙酰基、叔丁基乙酰基、丙氨酰基、苯磺酰基、卡基、叔丁氧羰基(Boc)和千氧羰基(Cbz)。本文使用的术语"硝基，，表示-N02基团。术语"硝基烷基"表示通过烷基基团连接至母体分子基团的硝基基团。术语"非邻位O、S或NR'"表示连接的氧、石充或氮杂原子取代基，其中杂原子取代基不形成至与另一杂原子键合的饱和碳的键。本文使用的术语"氧基"表示=0。本文使用的术语"全氟烃基"表示如本文定义的烷基基团，其中与烷基基团结合的各氢原子团被氟原子团所取代。全氟烃基的示例如三氟曱基、五氟乙基等。本文使用的术语"全氟烷氧基"表示如本文定义的烷氧基基团，其中与烷基基团结合的各氩原子团被氟原子团所取代。本文使用的术语"药学可接受的盐"表示那些在合理的医学判断范围之内适合用于接触人类和动物组织且无不当毒性、刺激、变态反应等的盐，并且其与合理的益处/风险比例相称。药学可接受的盐是现有技术已知的。例如，S.M.Berge等在P/zflwwcewrica/5We"ces66:1-19,1977中详细描述了药学可接受的盐。所述盐可以在本发明化合物的最终分离纯化过程中原位制备，或者通过将自由碱基与适当有机酸反应来分离制备。代表性的酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氩盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、庚糖酸盐(glucoheptonate)、甘油石粦酸盐、半硫酸盐、庚糖酸盐(heptonate)、己酸盐、氢溴酸盐、氢氯酸盐、氬碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、曱磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、朴酸盐、果胶(pectinate)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、曱苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等，以及无毒的铵、季铵和胺阳离子，包括但不限于铵、四曱铵、四乙铵、曱胺、二曱基胺、三甲基胺、三乙胺、乙胺等。本文使用的术语"药学可接受的酯，，表示在体内水解的酯，包括在人体内轻易分解以留下母化合物或其盐的酯。例如，适当的酯基团包括从药学可接受的脂肪族羧酸(特别是链烷酸、链烯酸、环烷酸和链烷二酸)衍生的酯，其中各烷基或链烯基优选具有不超过6个碳原子。具体酯的实例包括曱酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和乙基琥珀酸酯。本文使用的术语"前药"表示在体内例如通过在血内水解快速转化成上式母化合物的化合物。全面讨论提供于T.Higuchi和V.Stella,作为新型递送系统的前药(Pro-drugsasNovelDeliverySystems)，A.C.S.SymposiumSeries的第14巻；EdwardB.Roche编辑，药物设计中的生物可逆性载体(BioreversibleCarriersinDrugDesign),AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress,1987;和Judkins等,5y"Ae"cComwwm'ca"om26(23):4351-4367,1996,其各自通过引用结合入本文。本发明具有式(i)、(ii)或(iii)的类似物的前药通过下述方式改性式(i)、(ii)或(iii)的任何化合物中存在的功能基团来制备所述改性可以在体内裂解以释放母体类似物的方式。前药包括式(i)、(ii)或(iii)的化合物，其中任何所述式中的羟基、氨基或巯基连接至可以在体内裂解的任何基团，以分别重新生成自由羟基、婁、基或巯基基团。前药的实例包括但不限于式(i)、(n)或(ni)的化合物中的羟基官能团的s旨(例如，乙酸酯、曱酸酯和苯曱酸酯衍生物)、氨基曱酸酯(例如，n,n-二曱基氨基羰基)等。本文使用的术语"药学可接受的前药"表示本发明化合物的那些前药以及本发明化合物的两性离子形式(当可能时)，所述前药在合理的医学判断范围之内适合用于接触人类和动物组织，且无不当毒性、刺激、变态反应等的盐，与合理的益处/风险比例相称，并且有效用于其预期用途。"药学可接受的活性代谢物"预期表示本文定义的式(i)、(n)或(ni)的化合物通过体内代谢而生成的药理学活性产物。"药学可接受的溶剂化物"预期表示保留了式(i)、(n)或(m)的化合物的生物活性组分的生物学效应和性质的溶剂化物。药学可接受的溶剂化物的实例包括但不限于水、异丙醇、乙醇、曱醇、dmso、乙酸乙酯、醋酸和乙醇胺。"环系统取代基"表示连接至芳香环或非芳香环系统的取代基。当环系统为饱和或部分饱和时，所述"环系统取代基"进一步包括亚曱基(双键碳)、氧基(双键氧)或硫代(双键硫)。本文使用的术语"螺烷基"表示亚烷基双自由基，其两端都连接至母体基团的同一碳原子，以生成螺环基团。本文使用的术语"磺酰基，，表示s(0)2基团。本文使用的术语"硫烷氧基"表示通过硫原子连接至母体分子基团的烷基基团。示例性的未取代的硫代烷氧基基团具有从1至6个碳。术语"疏代烷氧基烷基"表示通过烷基基团连接至母体分子基团的硫代烷氧基基团。术语"硫代羰基"或"硫羰基，，表示c(s)基团，其还可以表示为c=s。术语"巯基，，或"硫羟基"表示SH基团。同的化合物被称为"异构体"。其中原子间连接性相同但其原子空间排列不同的异构体被称为"立体异构体"。彼此为非对映体的立体异构体被称为"非对映异构体"，而那些4皮此为非重叠对映体的立体异构体^皮称为"对映异构体"。例如，当化合物具有不对称中心时，其结合至4个不同的基团，一对对映异构体是可能的。对映异构体可以由其不对称中心的绝对构型来表征，并通过Cahn,lngold和Prelog的R-和S-顺位法则来描述，或者通过其中分子在偏振光平面旋转的方式描述并指定为右旋或左旋(即，分别为(+)或(-)异构体)。手性化合物可以单独的对映异构体或其混合物而存在。含有等比例对映异构体的混合物被称为"外消旋混合物"。本发明的化合物中可以存在不对称或手性中心。除非另有说明，本说明书和权利要求书中具体化合物的描述或命名预期包括全部单个对映异构体或其外消旋或其他方式的混合物。用于立体化学测定和立体异构体分离的方法是本领域公知的(参见"高等有机化学(AdvancedOrganicChemistry),，第4章,第4版J.March,JohnWiley和Sons,NewYork,1992中的讨论)。本发明化合物的单个立体异构体是从可商业获得的起始原料(其含有不对称或手性中心)合成制备的，或者通过制备对映异构体化合物的混合物后进行本领域技术人员公知的解析。这些解析方法的示例为(l)连接对映异构体的外消旋混合物(命名为(+/-))至手性助剂，通过重结晶或色谱分离所生成的非对映异构体，和从所述助剂释放光学纯的产物；或者(2)在手性色谱柱上直接分离光学对映异构体的混合物。根据手性碳原子周围取代基的构型，本文通过符号"R"或"S"来指定对映异构体，或者通过常规方式使用加粗线或阴影线绘制，加粗线定义三维空间中纸面之上的取代基，而阴影线定义三维空间中打印纸面之下的取代基。如本领域技术人员一般理解的，光学纯化合物是对映异构体纯的化合物。如本文使用的，术语"光学纯"预期表示包括至少足量单一对映体的化合物，以生成具有期望的药理学活性的化合物。优选地，"光学纯，，预期表示化合物包含至少90%的单一异构体(80%对映异构体过量，即"e.e.")，优选至少95%(90%e.e.)，更优选至少97.5%(95%e.e.)，和最优选至少99%(98。/。e.e.)的化合物。优选地，本发明的化合物是光学纯的。B)根据本发明的化合物如下文将详细描述的，本发明人已经制备了4-羟基异亮氨酸的系列类似物。根据本发明的优选实施方案，这些类似物可能有效用于刺激哺乳动物中的葡萄糖摄取和/或刺激胰岛素分泌，并因此有效用于预防和/或治疗进食障碍疾病，该疾病中升高的葡萄糖水平是成问题的。因此，提供这样的异构体不仅可期望用于治疗糖尿病，并且用于治疗其他糖类代谢疾根据第一方面，本发明特征为4-羟基异亮氨酸的类似物，例如具有式(I)的那些类似物及其药学可接受的内酯、盐、前药、代谢物或溶剂化物。式(i)化合物中的取代基a可以是C02RA1、c(o)sra1、c(s)sra1、c(0)nra2ra3、c(s)nra2ra3、C(0)Ra4、s03h、8(0)2服,八3、C(0)rA5、r^是氢、取代或未取代的CL6烷基、取代或未取代的C3—8环烷基、取代或未取代的烷环烷基(其中环烷基基团具有3至8个碳原子且亚烷基基团具有1至4个碳原子)、取代或未取代的Q，6链烯基、取代或未取代的<:2.6炔基、取代或未取代的<26或d。芳基、取代或未取代的Cw6烷芳基(其中亚烷基基团具有1至4个碳原子)、取代或未取代的d力杂环基c(ora1)rayralu、c(sr,r"r謂、c(=nra1)rN、、1H，其巾或者取代或未取代的Cw5烷杂环基(其中亚烷基基团具有1至4个碳原子)，R^和R^各自独立地选自(a)氣，(b)取代或未取代的C]-6烷基，(c)取代或未取代的C3-8环烷基，(d)取代或未取代的烷环烷基，其中环烷基基团具有3至8个碳原子且亚烷基基团具有1至4个碳原子，(e)取代或未取代的C6或do芳基，和(f)取代或未取代的Cw6烷芳基，其中亚烷基基团具有1至6个碳原子，或者R"与R"和N—起形成取代或未取代的5-或6-元环，任选含有0或NRA8,其中RAs是氢或Cw烷基，RA"为取代或未取代的Cw烷基、取代或未取代的(:3-8环烷基、取代或未取代的烷环烷基(其中环烷基基团具有3至8个碳原子且亚烷基基团具有1至4个碳原子)、取代或未取代的(36或d。芳基、取代或未取代的<^16烷芳基(其中亚烷基基团具有1至4个碳原子)、取代或未取代的C,-9杂环基或者取代或未取代的Cws烷杂环基(其中亚烷基基团具有1至4个碳原子)，RA5为1-4个天然或非天然氨基酸的狀链，其中所述肽通过其末端胺基连接至C(O),RA6和RA7各自独立地为氢、取代或未取代的d—6烷基、d-4全氟烃基、取代或未取代的Cw烷氧基、氨基、Cw烷基氨基、<:2-12二烷基氨基、N-保护的氨基、卣素或硝基，和RA9和pAio各自独立地选自(a)氣，(b)取代或未取代的d-6烷基，(c)取代或未取代的C3，8环烷基，(d)取代或未取代的烷环烷基，其中环烷基基团具有3至8个碳原子且亚烷基基团具有1至4个碳原子，(e)取代或未取代的C6或Cu)芳基，和(f)取代或未取代的Cw6烷芳基，其中亚烷基基团具有1至6个碳原子，或者R^与RA^及其母体碳原子一起形成取代或未取代的5-或6-元环，任选含有O或NRA8，其中RM是氢或Cw烷基。式(I)化合物中取代基B是NRB1RB2，其中RB1和RB2各自独立地选自(a)氩，(b)N保护基团，(c)取代或未取代的Q.6烷基，(d)取代或未取代的C2-6链烯基，(e)取代或未取代的(32.6炔基，(f)取代或未取代的C3_8环烷基，(g)取代或未取代的烷环烷基，其中环烷基基团具有3至8个碳原子且亚烷基基团具有i至io个碳原子，(h)取代或未取代的<:6或c10芳基，(i)取代或未取代的C^6烷芳基，其中亚烷基基团具有1至6个碳原子，(j)取代或未取代的d-9杂环基，(k)取代或未取代的Cw5烷杂环基，其中亚烷基基团具有1至6个碳原子，(1)C(0)RB3，其中R^选自取代或未取代的C^烷基、取代或未取代的Q或Cw芳基、取代或未取代的C7.16烷芳基(其中亚烷基基团具有1至6个碳原子)、取代或未取代的d.9杂环基或者取代或未取代的(:2-15烷杂环基(其中亚烷基基团具有1至6个碳原子)，(m)C02RB4，其中RB4选自取代或未取代的Cw烷基、取代或未取代的Q或do芳基、取代或未取代的Cw6烷芳基(其中亚烷基基团具有1至6个碳原子)、取代或未取代的Q—9杂环基或者取代或未取代的Cws烷杂环基(其中亚烷基基团具有1至6个碳原子)，(n)C(0)NRB5RB6，其中RB5和RB6各自独立地选自氲、取代或未取代的Cw烷基、取代或未取代的Q或Cu)芳基、取代或未取代的Cw6烷芳基(其中亚烷基基团具有1至6个碳原子)、取代或未取代的9杂环基和取代或未取代的C2.15烷杂环基(其中亚烷基基团具有1至6个碳原子)，或者RM与RB6和N一起形成取代或未取代的5-或6-元环，任选含有非邻位的O、S或NR',其中R'是氢或Cw烷基，(o)S(0)2RB7，其中R^选自取代或未取代的Cw烷基、取代或未取代的Q或d。芳基、取代或未取代的Cw6烷芳基(其中亚烷基基团具有1至6个碳原子)、取代或未取代的Cw杂环基或者取代或未取代的(:2-15烷杂环基(其中亚烷基基团具有1至6个碳原子)，和(p)1-4个天然或非天然的a-氨基酸残基的肽链，其中所述肽通过其末端羧基连接至N，且条件是没有两个基团通过羰基或磺酰基结合至所述氮原子。或者，R^与式I的其他取代基相结合时可以形成环系统。在一个环系统中，RB1与RB2和N—起形成取代或未取代的5-或6-元环，任选含有O或NRB8，其中1188是氢或6烷基。或者，当RB1与R"—起为取代或未取代的d-4烷基时形成5-至8-元环，或者当RB1与R"—起为取代或未取代的(:2亚烷基并且1181与R^—起为取代或未取代的Cw亚烷基时，形成[2.2.1]或[2.2.2]双环系统。或者，当R^与W—起为取代或未取代的C2_6烷基时，形成4-至8-元环。当RBI与W—起为取代或未取代的d.3烷基时，形成6-至8-元环。当RB'与A以及A和B的母体碳一起形成下述环时，形成另一环其中y和Z各自独立地为o、s、NRBS或CRMrA^其中R^和RAw各自如前所定义的，并且RA"和RA"各自独立地选自(a)氪，(b)取代或未取代的Cw烷基，(c)取代或未取代的C3-8环烷基，(d)取代或未取代的烷环烷基，其中环烷基基团具有3至8个碳原子且亚烷基基团具有1至4个碳原子，(e)取代或未取代的(36或d。芳基，和(f)取代或未取代的C7_16烷芳基，其中亚烷基基团具有1至6个碳原子，或者R^与1^10及其母体碳原子一起形成取代或未取代的5-或6-元环，任选含有O或NRAs,其中RM是氢或Q—6烷基。在一个实施方案中，B'取代基不与Rla、R"或114形成环。式(I)化合物中的取代基X可以是O、S或NRX1，其中R"选自(a)氬，(b)N保护基团，(c)取代或未取代的d-6烷基，(d)取代或未取代的C^链烯基，(e)取代或未取代的Cw炔基，(f)取代或未取代的(:3_8环烷基，(g)取代或未取代的烷环烷基，其中环烷基基团具有3至8个碳原子且亚烷基基团具有1至10个碳原子，(h)取代或未取代的q或do芳基，(i)取代或未取代的Cw6烷芳基，其中亚烷基基团具有1至6个碳原子，(j)取代或未取代的Cw杂环基，或(k)取代或未取代的Cw5烷杂环基，其中亚烷基基团具有1至6个碳原子。对于式(I)的化合物，R"和R"取代基各自独立地为取代或未取代的Cw烷基、取代或未取代的C3-8环烷基、取代或未取代的烷环烷基(其中环烷基基团具有3至8个碳原子且亚烷基基团具有1至4个碳原子)、取代或未取代的Cw链烯基、取代或未取代的(32.6炔基、取代或未取代的q或Ck)芳基、取代或未取代的Cw6烷芳基(其中亚烷基基团具有1至4个碳原子)、取代或未取代的d.9杂环基或者取代或未取代的Cw5烷杂环基(其中亚烷基基团具有1至4个碳原子)，或者R^与R^及其基本碳原子一起形成取代或未取代的Cs-u)单环或稠环系统，或者当R"与R"—起为取代或未取代的Cw亚烷基时形成3-至6-元环。对于式(I)的化合物，R^和RD各自独立地为氢、取代或未取代的Cw烷基、取代或未取代的(33.8环烷基、取代或未取代的烷环烷基(其中环烷基基团具有3至8个碳原子且亚烷基基团具有1至4个碳原子)、取代或未取代的Q-6链烯基、取代或未取代的C2—6炔基、取代或未取代的C6或do芳基、取代或未取代的CV,6烷芳基(其中亚烷基基团具有1至4个碳原子)、取代或未取代的d—9杂环基或者取代或未取代的(32-15烷杂环基(其中亚烷基基团具有1至4个碳原子)，或者R^和R^—起为K)、二N(Cw烷基)、K:R"R^(其中R"和R"各自独立地为氢、取代或未取代的Cw烷基)或者形成螺环的取代或未取代的C2.5亚烷基部分，或者R2a与Ria及其基本碳原子一起形成取代或未取代的C5.K)单环或稠环系统。式(I)化合物中的取代基W可以是氢、取代或未取代的C,—6烷基、取代或未取代的烷环烷基(其中环烷基基团具有3至8个碳原子且亚烷基基团具有1至4个碳原子)、取代或未取代的C2—6链烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的(^16烷芳基(其中亚烷基基团具有1至4个碳原子)或者取代或未取代的Cm烷杂环基(其中亚烷基基团具有1至4个碳原子)。或者，当R3与RB1—起为取代或未取代的C2-6亚烷基时可以形成4-至8-元环。式(I)化合物中的取代基W是氢、取代或未取代的d-6烷基、取代或未取代的C3—8环烷基、取代或未取代的烷环烷基(其中环烷基基团具有3至8个碳原子且亚烷基基团具有1至4个碳原子)、取代或未取代的C2_6链烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C6或Ch)芳基、取代或未取代的(:7.16烷芳基(其中亚烷基基团具有1至4个碳原子)、取代或未取代的Cw杂环基或者取代或未取代的Cws烷杂环基(其中亚烷基基团具有1至4个碳原子)，或者当114与R"—起为取代或未取代的d-4亚烷基时形成3-至6-元环，或者当114与RW—起为取代或未取代的亚》克基时形成6-至8-元环。在某些实施方案中，本发明的类似物由通式(I)和伴随的定义来表示，其中A是C02H，B是NH-对曱苯磺酰基，R"是H,且R"和R^各自为CH3。在某些实施方案中，本发明类似物由通式(I)和伴随的定义表示，其中A是C02H，B是丽2，R"是H,且R"和R^各自为取代或未取代的Cw烷基。在某些实施方案中，本发明类似物由通式(I)和伴随的定义表示，其中R"与Rh及其基本碳原子一起形成取代或未取代的Cyo单或稠环系统，任选含有非邻位的O、S或NR',其中R'是氢或Cw烷基。在某些实施方案中，本发明类似物由通式(II)表示，或者其药学可接受的内酯、盐、代谢产物、溶剂化物和/或前药其中R"和Rh各自独立地为取代或未取代的d-6烷基，或者R"与R"及其基本碳原子一起形成取代或未取代的C6-脂环族环系统。在某些实施方案中，本发明类似物由通式(II)和伴随的定义表示，其中R"表示乙基基团，Rh表示曱基基团，X表示O,且W表示氢原子。该实施方案的一些示例包括鉴定为下表1中ID号为13b、12b、218、219、220、221、222和223的化合物。在某些实施方案中，本发明类似物由通式(II)和伴随的定义表示，其中X表示O，且R4表示氩原子，且Rla和R2a结合形成6或7元环结构。该实施方案的一些实施例包括鉴定为下表1中ID号为12e、13e、14e、15e、213、214、215、216、217、12f、13f、14f、15f、231、232、233、234和235的化合物。在某些实施方案中，本发明类似物由通式(II)和伴随的定义表示，其中Rh表示曱基基团，R"表示卡基基团，X表示O,且W表示氢原子。该实施方案的一些实施例包括鉴定为下表1中ID号为12d、13d、14d、15d、238、239、240和241的化合物。而在一些实施方案中，本发明类似物由通式(IO和伴随的定义表示，其中Rla、R^和Rh表示曱基基团，X表示O,且R"表示氢原子。该实施方案的一些实施例包括鉴定为下表1中ID号为207、101a、101b、208、209、210的化合物。该实施例期望的化合物具有2&3W构型。在某些实施方案中，本发明的类似物由通式(III)表示，或者其药学可接受的内酯、盐、代谢产物、溶剂化物和/或前药其中B、X和W如本文他处所定义的，并且A是C02RA1、C(0)SRA1、C(0)NR"RA3或C(0)RA5。在某些实施方案中，本发明的类似物由通式(IV)表示，或者其药学可4妻受的内酯、盐、代谢产物、溶剂化物和/或前药J4■其中b、x和r4如本文他处所定义的，并且a是c02ra1、c(0)sra1、c(o)nr"rA3或c(o)rA5，且r5、r6、r7、r8、r9、r1g、r"和ru独立地为氢、取代或未取代的Cw烷基、取代或未取代的c3-8环烷基、取代或未取代的烷环烷基(其中环烷基基团具有3至8个碳原子且亚烷基基团具有1至4个碳原子)、取代或未取代的02.6链烯基、取代或未取代的C2_6炔基、取代或未取代的Q或C,。芳基、取代或未取代的07.16烷芳基(其中亚烷基基团具有1至4个碳原子)、取代或未取代的Cw杂环基或者取代或未取代的Cw5烷杂环基(其中亚烷基基团具有1至4个碳原子)，该实施方案的期望化合物具有SSR构型。在某些实施方案中，本发明的类似物由通式表示，或者其药学可接受的内酯、盐和/或前药<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>其中Rb和R"各自独立地为取代或未取代的Cw烷基、取代或未取代的(:3_8环烷基、取代或未取代的烷环烷基(其中环烷基基团具有3至8个碳原子且亚烷基基团具有1至4个碳原子)、取代或未取代的C2-6链烯基、取代或未取代的C2—6炔基、取代或未取代的C6或do芳基、取代或未取代的C^6烷芳基(其中亚烷基基团具有1至4个碳原子)、取代或未取代的C,-9杂环基或者取代或未取代的Cw5烷杂环基(其中亚烷基基团具有1至4个碳原子)。在该实施方案的一个优选实施例中，A是C02H,B是NH2，R"是H,且R'a和R"各自为取代或未取代的C,-6烷基。在另一实施例中，优选的4-OH类似物包括其中Rh与R^及其基本碳原子一起形成取代或未取代的Cs-H)单环或稠环系统的那些化合物，例如，选自下述以下的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>其中，R5、R6、R7、R8、R9、R10、R"和R"各自独立地为氲、取代或未取代的d-6烷基、取代或未取代的C3,8环烷基、取代或未取代的烷环烷基(其中环烷基基团具有3至8个碳原子且亚烷基基团具有1至4个碳原子)、取代或未取代的C2，6链烯基、取代或未取代的<:2.6炔基、取代或未取代的Q或do芳基、取代或未取代的Cw6烷芳基(其中亚烷基基团具有1至4个碳原子)、取代或未取代的Cw杂环基或者取代或未取代的Cw5烷杂环基(其中亚烷基基团具有1至4个碳原子)；和R13、R14、R15和R"各自独立地为氢、取代或未取代的Cw烷基、d4全氟烃基、取代或未取代的Cw烷氧基、氨基、Cw烷基氨基、(32.12二烷基氨基、N-保护的氨基、卤素或硝基。在该系列中最优选的化合物是其中A是C02H且B是NH2的那些化合物。在另一实施方案中，式(I)的化合物为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>其中R17、R18、R"和R^各自为氢或者取代或未取代的d-6烷基。在另一实施方案中，式(I)的化合物为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>其中R21和R22各自为氲或者取代或未取代的d-6烷基。在另一实施方案中，式(I)的化合物为xRR幼RfR您式(I)化合物的其他实例包括选自下述组的化合物被鉴定为下表1中具有ID号22、26、33、34、75、76、205、206、65、59、60、61、62、200、201、202、38、99、99a、99b、100、100a、100b、207、101a、101b、12c、13c、14c、226、230、253和254的化合物。式(I)化合物的其他实例包括选自下述组的化合物被鉴定为下表1中具有ID号204、102a、102b、211、5a、82、203、5c、7c和225的化合物。根据一些实施方案，本发明不包括为4-羟基异亮氨酸构象异构体或4-羟基异亮氨酸y-内酯构象异构体的式(I)化合物。根据其他实施方案，本发明不包括为如下构象异构体的式(I)化合物其中P是氪或氮保护基团，且R"如前所定义。本发明还包括式(i)、(n)或(in)化合物的盐、溶剂化物、结晶形式、活性代谢产物和前药。前药的具体实例包括但不限于其中适当的功能性(例如但不限于式(i)、(n)和/或(m)中的羟基、氨基或硫羟基基团)通过生物学或化学上不稳定的分子部分而正确衍生，所述不稳定分子部分可以在体内被裂解而产生式(i)、(n)或(in)的化合物。在其他实施方案中，本发明的类似物选自下表i中所列的化合物。应该注意，在下表i和贯穿本文件中，当原子以无氢显示、但氢在化学上是形成稳定化合物所必需的时候，则应该推断氢是所述化合物的部分。表l:示例性化合物的结构<table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table>通过采用本领域可获得的技术、使用可轻易获得的起始材料制备本发明的化合物和组合物(见后文)。例如，已经描述了用于制备(2^3尺^>4-羟基异亮氨酸的方法，参见例如美国专利申请公布第US2003/0219880号；Rolland-Fulcrand等，J!Og.CAew.873-877，2004;和Wang等，五wJOg.C/zew.834-839，2002。另夕卜，可以/人胡声巴(7Hgw^/a/oe咖m-graecwm)籽中分离该化合物。2005年11月10日提交的PCT/FR2005/02805(WO2006/_,公开于2006年May_)中已经描述了用于制备4-羟基异亮氨酸的其他异构体或其前药的方法，其通过引用结合入本文。本发明的另一方面涉及用于合成根据本发明的类似物的新方法。示例部分已经描述了制备本发明化合物的某些新的和示例性方法。这类方法在本发明的范围内。c)用于刺激葡萄糖摄取的方法和用于刺激胰岛素分泌的方法
技术领域：
：本发明化合物优选刺激肌肉组织或脂肪组织的葡萄糖摄取和/或刺激胰腺(3细胞的胰岛素分泌。本发明化合物的生物活性可以通过本领域技术人员可获得的任何方法来测量，包括体内和体外测定法。本文示例部分描述了用于这种测量的适当测定法的一些实例。用于这种测量的领域公认的适当测定法的其他实例是公知的。相应地，本发明的相关方面提供了刺激肌肉和或脂肪组织的葡萄糖摄耳又的方法，该方法包才舌-提供至少一种如本文定义的根据本发明的类似物；-提供基于体外细胞的功能测定，其中葡萄糖摄取的刺激是可评价的；和-将有效量的所述类似物引入所述测定，用于刺激葡萄糖摄取活性。在一个实施方案中，基于体外细胞的测定包括3T3-L1脂肪细胞，并在约101iM2-脱氧-D-葡萄糖和约161^M3H-脱氧-D-葡萄糖存在下进行。相应地，本发明的相关方面提供了刺激卩细胞胰岛素分泌的方法，该方法包括-提供至少一种如本文定义的根据本发明的类似物；-提供基于体外细胞的功能测定，其中胰岛素分泌的刺激是可评价的；和-将有效量的所述类似物引入所述测定，用于刺激胰岛素分泌。在一个实施方案中，基于体外细胞的测定包括INS-1细胞，并在约2mM至约10mM的葡萄糖浓度存在下进行。D)药物组合物和治疗应用不希望受任何特定理论的束縛，本发明人已经证明本发明类似物适合用于刺激葡萄糖摄取和/或刺激胰岛素分泌。因此，本发明属于使用4-OH类似物及其药物组合物用于治疗或预防目的的方法。在优选实施方案中，该方法包括施用本文描述的任何单个类似物或其任何组合。根据本发明的优选实施方案，所述哺乳动物是需要通过本发明方法和/或类似物治疗的人类患者，并净皮选择用于基于该需求的治疗。需要治疗的人(特别是指2型糖尿病时)是本领域公知的并包括已经被鉴定为具有异常高的血糖水平、降低的葡萄糖耐量、脂肪代谢失调的患者，并可能患有体重过大(例如，肥胖的)。需要治疗的人还可以是处于这种疾病或疾患风险的人，并预期将基于诊断(例如，医学诊断)而从治疗受益(例如，治愈、康复、预防、緩解、减轻、改变、矫正、改善、改良，或影响所述疾病或疾患、所述疾病或疾患的症状或所述疾病或疾患的风险)。因此，本发明的相关方面涉及本发明类似物作为用于治疗或预防目的的药物组合物中活性成分的用途。如本文所使用的，"治疗，，或"治疗"预期表示至少与糖类代谢疾病或脂类代谢疾病且特别是哺乳动物(例如人类)2型糖尿病有关的疾病状况的减轻(所述2型糖尿病是通过胰岛素分泌的刺激和/或通过葡萄糖摄取的刺激来减轻)，并包括全部或部分治愈、康复、抑制(例如，阻止或减少所述疾病及其临床症状的发展)、从其解脱、改善和/或緩解所述疾病状况(例如，导致所述疾病及其临床症状的退行)。如本文使用的，"预防"或"预防"或"预防"预期表示至少与糖类代谢疾病或脂类代谢疾病(特别是人类2型糖尿病有关的疾病状况)可能性的降低。在科学文献中鉴定或提出的2型糖尿病诱病因素包括、但不限于(i)将患有所述疾病状况但还没有被诊断为患有其的遗传诱因，(ii)肥胖，(m)具有脂肪代谢失调和/或(iv)具有久坐的生活方式。例如，可以通过当人处于糖尿病前期时、当人过重时、当人显示异常高的血糖水平时和/或当人表现出降低的葡萄糖耐量时施用本发明的类似物或包含其的组合物来预防或治疗2型糖尿病。患者可以是女性或男性，并且其可以是儿童、青少年或成人。根据具体方面，本发明特征为用于治疗患有糖尿病(l型或2型糖尿病)、前驱糖尿病或代谢综合征的哺乳动物(例如人)的方法，该方法包括为所述哺乳动物施用足以降低其循环葡萄糖水平的量的本发明的类似物和/或包含其的组合物。才艮据某些实施方案，本发明的类似物、组合物和方法以治疗有效剂量施用，所述治疗有效量足以降低患者血浆中的葡萄糖水平约至少5、10、15、20、25、30、40、50、75或100个百分数(与治疗前的原始水平相比较)。根据某些实施方案，本发明的类似物、组合物和方法以治疗有效剂量施用，所述治疗有效量足以升高患者血浆中的胰岛素水平约至少5、10、15、20、25、30、40、50、75或100个百分数(与治疗前的原始水平相比较)。通常，给予本发明类似物直至葡萄糖和/或胰岛素水平回到正常。由于本发明类似物靶向的疾患和病情的性质，可能需要长期或终生给药。在优选实施方案中，每天施用1至3次根据本发明的类似物和药物组合物。可以使用本领域技术人员公知的技术和方法来评价患者血液或血浆中葡萄糖或胰岛素的量，包括但不限于手提式血糖测量仪、酶测定法(例如，葡萄糖氧化酶或己糖激酶基底测定法)、酶联免疫吸附测定法("ELISA")、定量免疫印迹试验方法和放射标记免疫测定法(RIA)。因此，本发明提供了包含治疗有效量的、与药学可接受载体或赋形剂结合的、如本文所描述的4-OH类似物的药物组合物。适当的载体或赋形剂包括但不限于盐水、緩沖盐水、葡萄糖、水、甘油、乙醇及其组合。所述药物组合物可以任何有效的常规方式施用，包括例如局部、胃肠、口、直肠、阴道内、静脉内、腹膜内、肌内、目艮内、皮下、鼻内、支气管内或皮内途径给药。可以接受的制备适当药物形式药物组合物的方法是本领域技术人员已知的。例如，可以通过药物化学家的常规技术制备药物制剂，以生成期望的用于各种给药途径的产品，所述常规技术涉及的步骤例如混合、颗粒化和压制(对于片剂是必需的)，或者混合、填充和适当溶解成分。可以通过在细胞培养物或实验动物中的标准药物程序评价根据本发明类似物的毒性和治疗效力。可以在动物模型系统中评价根据本发明类似物的治疗效力，其可以预测在人类疾病中的效力。例如，用于评价葡萄糖摄取效力的动物模型包括用于糖尿病的动物模型或者可以在其中测量葡萄糖输注率的其他相关动物模型。用于评价促胰岛素效力的动物模型包括用于糖尿病的模型或者可以在其中测量胰岛素分泌的其他相关动物模型。用于糖尿病的适当动物模型的实例包括但不限于DIO小鼠、ob/ob小鼠、db/db小鼠和Zuckerfa/fa大鼠。或者，通过使用分化3T3-L1脂肪细胞(参见实施例2)或使用L6肌细胞检验所述化合物刺激葡萄糖摄取的能力，通过使用INS-1细胞(参见实施例3)或使用灌注的胰腺检验所述化合物刺激胰岛素分泌的能力，可以在体外评价类似物的能力。虽然可以使用表现出毒副作用的物质，^f旦应该精心设计导向这类物质至受累组织部位的递送系统，以最小化对未受累细胞的潜在损伤病并从而降低副作用。本发明的类似物、组合物和方法可与广泛的药物一起使用。这类药物可以选自抗糖尿病剂、抗高血压剂、抗炎剂、抗肥胖剂等。可以与本发明类似物联合使用的有用抗糖尿病剂的非限制性名单包括胰岛素，双胍例如二曱双胍(Glucophage⑧，Bristol-MyersSquibbCompany,U.S.;Stagid,LiphaSante,Europe);磺酰脲类药物，例如格列齐特(Diamicron⑧)、格列本脲、格列吡*秦(Glucotrol和GlucotrolXL,Pfizer)、才各列美脲(Amary1⑧，Aventis)、氯石黄丙脲(例如，Diabinese,Pfizer)、曱笨碌丁脲和优降糖(例如，Micronase⑧、Glynase⑧和Diabeta);格列奈类(glinides),例如瑞才各列奈(Prandin⑧或NovoNorm;NovoNordisk)、ormitiglinide、那格列奈(Starlix⑧)、色那列奈和BTS-67582;胰岛素增敏剂，例如格列酮类(glitazones)、瘗唑烷二酮类例如马来酸罗4各列酮(Avandia,GlaxoSmithKline)、p比咯列酉同(Actos⑧，EliLilly,Takeda)、曲才各列酮、环格列酮、伊沙列酮(isaglitazone)、达格列酮、恩格列酮、CS-011/CI-1037、T174、GI262570、YM-440、MCC國555、JTT-501、AR-H039242、KRP-297、GW-409544、CRE國16336、AR-H049020、LY510929、MBX-102、CLX-0940、GW-501516以及在WO97/41097(DRF-2344)、WO97/41119、WO97/41120、WO98/45292、WO99/19313(NN622/DRF-2725)、WO00/23415、WO00/23416、WO00/23417、WO00/23425、WO00/23445、WO00/23451、WO00/41121、WO00/50414、WO00/63153、WO00/63189、WO00/63190、WO00/63191、WO00/63192、WO00/63193、WO00/63196和WO00/63209中描述的化合物；高血糖素样肽l(GLP-l)受体激动剂，例如Exendin-4(l-39)(Ex-4)、Byetta(AmylinPharmaceuticalsInc.)、CJC-1131(ConjuchemInc.)、NN-2211(SciosInc.)和在WO98/08871和WO00/42026中描述的那些GLP-1激动剂；减緩糖类吸收的物质，例如a-葡萄糖苷酶抑制剂(例如，阿卡波糖、米才各列醇、伏格列波糖和乙格列酯)；抑制胃排空的物质，例如高血糖素样肽1、胆嚢收缩素(cholescystokinin)、糊精和普兰林肽；高血糖素拮抗剂，例如查喔啉衍生物(例如，2-苯乙烯基-3-[3-(二曱基氨基)丙基曱基氨基]-6,7-二氯喹鬼啉；Collins等,S/oorgaw/caroiAfed/c/wa/CA^w/s^v丄&fera2(9):915-918，1992),天精和天精类似物(例如，在WO94/14426中描述的那些)、l-苯基吡唑衍生物(例如，在美国专利第4,359,474号中描述的那些)、经取代的二硅环己烷(例如，在美国专利第4,374,130号中描述的那些)、经取代的吡^和联苯(例如，在WO98/04528中描述的那些)、经取代的吡咬基吡咯(例如，在美国专利第5，776，954号中描述的那些)、2，4-二芳基-5-吡啶咪唑(例如，在WO98/21957、WO98/22108、WO98/22109和美国专利第5,880,139号中描述的那些)、2,5-取代的芳基吡咯(例如，在WO97/16442和美国专利第5,837,719号中描述的那些)、经取代的嘧咬酮(pyrimidinone)、吡咬酮和嘧咬化合物(例如，在WO98/24780、WO98/24782、WO99/24404和WO99/32448中描述的那些)、2-(苯并咪唑-2-基硫)-1-(3,4-二羟基苯基)-1-乙醇酮(参见Madsen等，《/MW.C7ze附.41:5151-5157，1998)、亚烷基肼(例如,在WO99/01423和WO00/39088中描述的那些)和其他化合物(例如在WO00/69810、WO02/00612、WO02/40444、WO02/40445和WO02/40446中描述的那些)；和葡萄糖激酶激活剂，例如在WO00/58293、WO01/44216、WO01/83465、WO01/83478、WO01/85706和WO01/85707中描述的那些。可与一个或多个根据本发明类似物联合使用的抗糖尿病剂的其他实例包括咪唑啉(例如，依法克生、咪唑克生、酚妥拉明和l-苯基-2-(咪唑啉-2-基)苯并咪唑)；糖原石岸酸化酶抑制剂(参见，例如，WO97/09040);噁二唑啉二酮、二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制剂、蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP酶)抑制剂、在刺激葡萄糖异生和/或糖原病中涉及的肝酶抑制剂、葡萄糖摄取调节剂、糖原合成酶激酶-3(GSK-3)抑制剂、调节脂类代谢的化合物(例如，抗高血脂剂和抗血脂剂)、过氧化物酶体增生物激活受体(PPAR)激动剂或拮抗剂(通常)、视黄醇类X受体(RXR)激动剂(例如,ALRT-268、LG-1268和LG-1069)和抗高血脂剂或抗血脂剂(例如，考来烯胺、考来替泊、氯贝丁酯、吉非贝齐、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、普罗布考和右旋曱状腺素)。其他适当的抗糖尿病剂列于本文他处提供的表2。可与本发明类似物一起使用的抗高血压剂的实例包括(3-阻滞剂(例如，阿普洛尔、阿替洛尔、噻吗洛尔、口引哚洛尔、普萘洛尔和美托洛尔)、血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂(例如，贝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、喹那普利和雷米普利)、钩通道阻滞剂(例如，硝苯地平、非洛地平、尼卡地平、伊拉地平、尼莫地平、地尔硫卓和维拉帕米)和a-阻滞剂(例如，多沙哇。秦、乌拉地尔、p底唑t秦和特拉唑。秦)。可与本发明类似物一起使用的抗炎剂的实例包括抗组胺和抗TNFa。可与本发明类似物一起使用的抗肥胖剂的实例包括Xenical(Roche)、Meridia(Abbott)、Acomplia(Sanofi-Aventis)、普兰林肽(Amylin)和拟交感神经苯丁胺。本发明的异构体、组合物和方法还可与4-OH异构体一起使用，所述4-OH异构体例如在题为"4-羟基异亮氨酸的非对映异构体及其用途(DIASTEREOISOMERSOF4-HYDROXYISOLEUCINEANDUSESTHEREOF)的PCT申请中描述，该申请要求2005年2月18日提交的美国临时专利申请60/654,413的优先一又。相应地，另一方面涉及药物试剂盒或药物组合物，其包括本文描述的任何4-OH类似物或其任何组合以及第二抗糖尿病剂。所述药物试剂盒或组合物可以包括4-羟基异亮氨酸类似物和第二抗糖尿病剂，其被配制成单个组合物，例如片剂或胶囊。本发明还提供了治疗患者的糖尿病(l型糖尿病或2型糖尿病)、前驱糖尿病或代谢综合征的方法，该方法包括为患者施用一种或多种4-羟基异亮氨酸类似物(例如本文描述的那些)，联用一种或多种抗糖尿病剂。所述物质的联用可以彼此同时或大约同时或者在不同时间施用。本发明的联用提供了几个优点。例如，因为本文描述的药物联用可用以获得提高的(例如，增加的或协同的)效果，可能考虑施用较少的各药物，使患者降低对药物的总体暴露和任何药物的任何不利副作用。另夕卜，可以实现更大的疾病控制，因为所述药物可以通过不同的才几制来对抗疾病。-勢秀关于本发明的治疗方法，化合物给药至哺乳动物预期限于特定的给药方式、剂量、剂量给药频率；本发明包括所有的给药方式，包括经口、腹膜内、肌内、静脉内、关节内、病灶内、皮下、吸入或任何其他途径，其足以提供足以预防或治疗糖尿病(1型糖尿病或2型糖尿病)和其他糖类代谢疾病或脂类代谢疾病(如本文描述的那些)的剂量。一种或多种化合物可以单剂量或多剂量给药至哺乳动物。当多剂量给药时，所述剂量可以相互间隔例如几小时、一天或一周。应该理解，对于^壬^T特定患者，应该根据个体需要以及施用或指导所述组合物给药的人的专业判断来随时间调整具体的剂量方案。可使用本发明的类似物、组合物和方法治疗的示例性哺乳动物包括人、灵长类(例如猴类)、农牧相关动物(例如，奶牛、猪、绵羊、山羊、水牛和马)和驯养的宠物(例如，狗和猫)。本发明的类似物和组合物还可施用至啮齿类(例如，小鼠、大鼠、沙鼠、仓鼠、豚鼠和兔子)，用于治疗目的和/或用于实验目的(例如，研究所述化合物的作用机制、筛选和测试所述类似物的效力、结构设计等)。用于治疗的临床应用或作为预防剂，本发明的类似物或组合物一般可以例如口服、皮下、胃肠外、静脉内、肌内、结肠、鼻、腹膜内、直肠、吸入或含服。适合用于人药或兽药的含有至少一种根据本发明的4-羟基异亮氨酸类似物的组合物可以允许通过适当途径给药的形式存在。可使用一种或多种药学可接受的载体或赋形剂来根据惯常方法制备这些组合物。所述载体包括但不限于稀释剂、无菌水介质和各种非毒性有机溶剂。可以接受的用于治疗用途的载体或稀释剂是药学领域公知的，并被描述于例如Remington:"药学科学与实践(TheScienceandPracticeofPharmacy)"(第20版)，编辑A.R.Gennaro,LippincottWilliams&Wilkins,2000,Philadelphia和"制药一牛#支百一牛全书(EncyclopediaofPharmaceuticalTechnology)，，，编辑J.Swarbrick和J.C.Boylan,1988-1999,MarcelDekker,NewYork。所述组合物可以片剂、丸剂、颗粒剂、粉末剂、水溶液或悬浮液、注射液、酏剂或糖浆的形式存在，并且所述组合物可任选含有一种或多种选自甜味剂、调味剂、着色剂和稳定剂的物质，以获得药学可接受的制剂。载体的选择和载体中活性物质的含量一般根据产品的溶解性和化学性质、具体的给药方式和药学实践中发现的条件来确定。例如，赋形剂(例如柠檬酸钠、碳酸钓和磷酸二4丐)和崩解剂(例如淀粉、海藻酸和某些与润滑剂(例如硬脂酸镁、月桂石克酸钠和滑石)结合的复合硅酸)可用于制备片剂。为制备胶嚢，使用高分子量聚乙二醇是有利的。当使用水混悬剂时，其可以含有促进悬浮的乳化剂。还可以使用稀释剂，例如乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甘油、氯仿或其混合物。另外，在本发明的制剂中可以使用低热量甜味剂，例如异麦芽糖、山梨糖醇、木糖醇。对于胃肠外给药，可以使用本发明组合物在植物油(例如，麻油、花生油或橄榄油)、含水有机溶液(例如，水和丙二醇)、注射有4几酯(例如，油酸乙酯)或药学可接受盐的无菌水溶液中的乳剂、悬浮剂或溶液剂。本发明组合物的盐溶液特别有用于肌内或皮下注射给药。含有所述盐溶液的纯蒸馏水的水溶液可用于静脉给药，条件是(i)其PH经过适当调节，(ii)其经适当緩冲并用足量氯化钠使其等渗，和(iii)其经加热、辐射或^f敫量过滤而被灭菌。含有本发明类似物的适当组合物可溶解或悬浮于用于喷雾剂或悬浮型或溶液型气溶胶的适当载体中，或者可以被吸收或吸附于用于干粉吸入剂的适当固体载体上。用于直肠给药的固体组合物包括根据已知方法配制的栓剂。应该理解，制剂中药剂(即，单独和/或与其他药物结合的4-羟基异亮氨酸类似物)的适当剂量和浓度将根据许多因素而改变，所述因素包括待施用药剂的剂量，给药途径，药剂的性质，主合药频率和方式，期望的疗法，药剂给药形式，药剂的效1介，待治疗患者的性别、年龄、体重和总体状况，待治疗疾患的性质和严重度，待治疗的任何夹杂症，和对于本领域技术人员而言显而易见的其他因素。药物组合物的剂量含有至少治疗有效量的根据本发明的类似物，并优选由一个或多个药物剂量单位构成。所选择的剂量可施用至需要治疗的人类患者。"治疗有效量"预期表示对待治疗患者具有治疗作用的本发明类似物的量。所述治疗作用可以是客观的(即，可通过一些测试或标志(例如胰岛素或葡萄糖水平)测量的)或主观的(即，患者产生作用指征或感觉到作用)。药物组合物的剂量含有至少治疗有效量的根据本发明的类似物，并优选由一个或多个药物剂量单位构成。所选择的剂量可施用至需要治疗的人类患者。"治疗有效量"预期表示当施用至患者用于治疗疾病时对被治疗患者具有治疗作用的本发明类似物的量。所述治疗作用可以是客观的(即，可通过一些测试或标志(例如胰岛素或葡萄糖水平)测量的)或主观的(即，患者产生作用指征或感觉到作用)。例如，在涉及2型糖尿病的一个实施方案中，"治疗有效"量将增加肌肉组织和/或脂肪组织的葡萄糖摄取，和/或其将刺激胰腺P细胞的胰岛素分泌。例如，在涉及2型糖尿病的另一实施方案中，相对于未治疗的患者，"治疗有效"量使患者血液的葡萄糖水平降低和/或使胰岛素水平升高至少约20%、或至少约40%、或甚至至少约60%或至少约80%。符合"治疗有效量"的量将根据例如下述因素而改变具体的化合物，给药途径，赋形剂的使用，疾病状况及其严重度，需要其的患者的身份，待治疗患者的年龄、体重等，和与用于治疗疾病的其他物质共同使用的可能性。然而，本领域:技术人员可轻易确定所述治疗有效量。为给药至哺乳动物(特别是人类)，预期在成人治疗中可以使用的各活性化合物的剂量为每天每kg体重约0.1mg至约50mg(例如，约5mg至约100mg,约1mg至约50mg,或者约5mg至约25mg)。例如，通常的口服剂量可以每天约50mg至约5g(例如，约100mg至约4g、250mg至3g或500mg至2g)的范围以一个或多个剂量(例如1至3个剂量)给药。如本领域技术人员可以轻易确定的，可以按需要来增加或减少剂量。例如，如果确定是合适的，则与另一物质结合使用时可以减少特定物质的量。另外，可以参考本文提到的用以施用所述物质的标准量和方法。下表2提供了用于本文所述抗糖尿病剂的剂量的实例。所述抗糖尿病剂在与4-羟基异亮氨酸类似物结合时可以这些剂量使用，所述类似物一般以例如250mg/天至1g/天(例如，350mg/天至900mg/天、450mg/天至800mg/天或550mg/天至700mg/天)范围内的量施用。或者，由于^f吏用本发明的药物组合时获得的潜在的增加或协同效果，如本领域技术人员确定为合适的，可以减少表2中的量和/或施用的羟基化氨基酸的量(例如，减少约10%至70%、20%至60%、30%至50%或35%至45%)。无论如何，医师将确定最适合个体的实际剂量。上述剂量是示例性的平均情况。当然，可以存在应予较高或较低剂量范围的个体案例，并且其在本发明的范围内。至于给药，应该理解使用本发明的任何化合物或组合物的治疗持续时间将根据几个因素(例如本文之前针对剂量给药所列的那些因素)而改变。然而，本领域技术人员可以轻易确定适当的给药持续时间。根据某些实施方案，本发明的化合物按每日、每周或连续给药。表2:公知抗糖尿病剂的名单<table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table>认为本发明的类似物和组合物主要有效治疗糖类代谢疾病，特别是2型糖尿病。然而，可以想到，根据本发明的类似物和组合物还可用于脂肪代谢疾病，包括但不限于与HIV和脂血症相关的脂肪营养障碍，因为其可以影响脂肪分布。如，其可用于4是供用于改善心血管功能的内置装置，例如用本发明类似物涂布的导管。实施例合成。还提供了用于测定本发明化合物作为葡萄糖摄取刺激剂和作为胰岛素分泌刺激剂的活性的示例性方法。这些实施例的给出使本领域技术人员能够更深入理解和实施本发明，而不是要限定或限制其范围。实施例l:用于制备4-羟基异亮氨酸类似物的一般程序参考图1至14，其显示了示例性的4-羟基异亮氨酸的线状和环状类似物的合成方案。图1显示了具有SSS、SSR、SRS和SRR构型的各种4-羟基异亮氨酸类似物的合成。从对茴香胺和乙醛酸乙酯制备了亚胺中间体l(Cordova等，J!j附.C7ze肌5bc124:1842-43,2002)。亚胺1与适当的酮在L-脯氨酸(作为催化剂)存在下反应生成2S,3S异构体(2)。使用碱(例如1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN))实现了在C-3上的差向异构，以生成2S,3R异构体(3)。如下从2或3分别获得4-羟基异亮氨酸的(2S，3S，4S)、(2S,3S,4R)、(2S，3R,4S)和(2S，3R，4R)类似物使用硝S臾铈铵(CAN)脱保护2的胺部分(除去对曱氧苯基基团)以生成4,随后水解生成(2S,3S)-4-酮类似物(5)。类似地，脱保护3以生成6，其基于碱水解生成(2S，3R)-4-酉同类似物(7)。使用NaBH4或阮内镍还原4和6或者作为单个步骤脱保护/还原2和3,分别生成了内酯(9&11)和开链中间体(8&10)的非对映体混合物。8和9的混合物水解(随后纯化)分别生成(2S，3S,4S)和(2S，3S，4R)类似物12和13。类似地，(2S,3R,4S)和(2S,3R,4R)类似物(即，14和15)由化合物10和11的混合物水解获^曰付。按图2所描述的，合成了基于3-取代的4-羟基脯氨酸的类似物。4-羟基脯氨酸甲酯(16)与氯代三曱基硅烷、三乙胺反应，随后与溴-苯基芴/Pb(N03)2反应，生成保护的中间体(17)。使用草酰氯和DMSO对17的Swern氧化生成关键的中间体PhF-4-羟脯氨酸曱酯(18)。该中间体的C-3烷基化生成各种3-取代的类似物。使用正丁基锂作为碱实现了18的单烷基化以生成化合物19，而^f吏用KHMDS作为碱进行双烷基化生成化合物23。烷基化的羟脯氨酸中间体(19&23)的还原分别生成羟基中间体20和24。20碱水解生成酸(21),其紧接着催化氢解，提供了期望的3-曱基类似物(22)。相应的二甲基中间体(24)经过催化氢解和boc肝的原位保护以生成Boc中间体(25),其紧接着脱保护和酸水解，提供了期望的3-二甲基类似物(26)。关键中间体PhF-4-羟脯氨酸曱酯(18)用醛烷基化后，进行上述用于合成化合物22的反应顺序(即，还原、碱水解和催化氢化)，生成了3-取代的类似物33和34。如图3所示，使用烯丙基溴和LDA对Boc-脯氨酸甲酯进行烷基化，以生成N-Boc-a-烯丙基脯氨酸曱酯(35),其随后通过碱水解转化为游离羧酸(36)。然后N-Boc-a-烯丙基脯氨酸与间氯代过苯曱S吏反应生成环氧衍生物(37)。使用TFA去除Boc-保护基团，随后通过几次冷冻干燥以去除过量TFA，生成期望的a-环氧乙基曱基-脯氨酸类似物(38)。图4显示了化合物40的合成路线。环氧丙烷被用以中和L-脯氨酸盐酸盐。环氧丙烷与所述酸盐的放热反应导致所述环氧化物与胺部分的进一步反应，以生成N-羟丙基取代的氨基酸(39)。化合物39的碱水解生成期望的酸(40)。L-缬氨酸乙酯(66)(通过L-缬氨酸与亚硫酰氯在乙醇中的反应而合成)与环氧丙烷的类似反应性生成了单取代的氨基酸(67)以及双取代的氨基酸(68)(图7)。在单取代的氨基酸(67)碱水解后分离了期望的N-(2-羟丙基)-L-缬氨酸(69)(图7)。类似的化学(显示于图9)描述了N-(2-羟丙基)-L-苯丙氨酸(77)的一步合成。该情况下，L-苯丙氨酸这样使用即，如缬氨酸化合物69情况的酯一样，酸部分不受保护。双取代化合物(78)还作为副产物而纟id现。乂M目应的酸或酮制备了图5所示的类似物。例如，环己基酸通过与TBTU和N-曱基0-曱基羟胺的反应而转化为氧將酸盐(41)。然后氧肟酸盐(41)通过与曱基锂的反应而转化为酮(43)。该环己基甲基酮(43)与二乙基草酸反应生成4-环己基-2-羟基-4-氧-丁-2-烯酸乙基酯(47)。化合物47与羟胺反应生成噁唑中间体(51)。51碱水解生成酸(55),且接着使用阮内镍氢解生成期望的类似物2-氨基-4-环己基-4-羟基-丁酸(59)。使用相应的酸或酮重复上述化学，以获得类似物例如2-氨基-4-环戊基-4-羟基-丁酸(60)、2-氨基-4-羟基-4-苯基-丁酸(61)和2-氨基-4-羟基-5，5-二曱基-己酸(62)。通过a-曱基节胺与乙醛酸乙酯的缩合反应制备了二派可林(Dipipecolic)中间体(63)(图6)。与BH3.THF的硼氢化作用生成受保护形式的5-羟基-4-曱基-2-哌咬羧酸(64)。水解和催化氢解导致5-羟基-4-曱基-2-p底卩定羧酸(65)的分离。使用Mitsunobu反应条件(Silverman等，3:2481-2484,2001和Og.Le仏3:2477,2001)将Boc保护的反式-4-羟基脯氨酸(71)的手性转化为化合物72(图8)。化合物72至化合物73至化合物74的水解并使用TFA/DCM去除中间体74的Boc,生成了期望的化合物75。通过74与曱醇中亚硫酰氯反应而制备了化合物75的曱酯衍生物，即化合物76。使用CS2C03作为碱和在DMF/水混合物中的BnBr,以良好的总产率一步实现了(2S;3尺^S)-4-羟基异亮氨酸的氨基酸部分的保护(图10)。所述反应混合物主要含有开链化合物(79)和一定量的相应内酯(80)。开链中间体(79)的氧化(随后氢解)以良好的产率生成了期望的4-酮类似物(82)。甲基碘化镁至受保护的酮中间体(81)的Grinyard加成，以中等产率生成了二苯基内酯(83)。使用曱酸和Pd-C催化剂反应条件或氢解的脱保护，以良好产率生成了内酯(84)。最终，使用LiOH的内酯的水解提供了期望的(2S,3R)类似物85,分离产率为90%(图10)。从亚胺(1)与1-溴-3-曱基丁-2-烯或l-溴-2-曱基丁-2-烯反应以分别生成缩合产物87和88开始，合成了图11中描述的类似物。使用亚碘酰苯双乙酸盐完成了PMP基团的去除，随后通过使用Boc酐的原位氨基基团保护，以分别生成89和90。酯部分的水解，随后通过与DME中N-石典代琥珀酰亚胺反应，生成了碘代内酯(化合物93和94)。nBuSnH和AIBN被用以去除碘功能基团，且随后使用二氯甲烷中的TFA去除Boc基团，生成了关键的内酯中间体(分别为化合物97和98)。97在碱性条件下的水解导致了99a和99b的对映异构体混合物(SS和RR异构体)的分离。类似地，化合物98的碱水解导致了化合物100a和100b(再次，SS和RR异构体的对映异构体混合物)以及101a和101b(SS和RR异构体的对映异构体混合物)的分离。通过在酸性条件下的Boc基团的去除，从化合物92和91分别获得了化合物102a和102b。从(2S，3R,4S)-4-羟基异亮氨酸或其内酯形式(103)开始获得了图12中所示的化合物。内酯(103)的直接衍生化生成了N-Ac(104)、N-Bz(105)和N-Bn(106)衍生物。从反应混合物中分离了N-曱苯磺酸酯(107a)和N,N-二曱苯石黄酸酯(108a),所述反应混合物涉及内酉旨(103)在三乙胺存在下与二氯曱烷中对曱苯磺酰氯的反应。单曱苯磺酸化的内酯(107a)的碱水解生成了(2S,3R,4S)-4-羟基异亮氨酸的N-Ts衍生物(llla),类似地，化合物107a与二氯曱烷中吡咯烷的反应生成了酰胺类似物(112a)。使用PCC的酰胺(112a)氧化生成了相应的4-酮衍生物(113a)。邻硝基苯磺酰氯与内酯(103)的反应生成了N-Ns衍生物(109)，其随后进一步在三乙胺存在下与二氯曱烷中吡咯烷反应，生成了相应的N-Ns酰胺类似物(IIO)。令人惊讶地，内酯(103)与二氯曱烷中的吡咯烷反应生成了在iHNMR中显示额外亚甲基信号的化合物。其被推断为其中N和O与—CH2-基团桥连的化合物，即酰胺(116)。在该情况下，推断-CH2-基团为溶剂似乎是合理的，即，二氯曱烷与所述中间体反应。还似乎合理的是提出内酯开环以与吡咯烷(pyrollidine)形成酰胺中间体，随后通过二氯曱烷与所述中间体的N和O反应以提供化合物116。桥连的酰胺(116)被曱苯磺酸化和,化，以生成相应的衍生物117和118。(2S,3R，4S)-4-羟基异亮氨酸与CbzCl反应，以接近定量的产率生成Cbz-内酯(114),其进一步地随后与吡咯烷反应生成取代的酰胺(115)。纯化来自(2S,3R,4S)-4-羟基异亮氨酸与TBME/水混合物中溴乙酸乙酯反应的反应混合物，导致单取代的二酸(121a)和双取代的三酸(121b)的分离。通过相应的内酯(122)的水解获得了(2S,3R，4S)-4-羟基异亮氨酸的N,N-二苯基衍生物(123)，其依次从(2S，3R，4S)-4-羟基异亮氨酸以两步制备。图13描述了SS(128)和SR(133)衍生物的对映选择性合成。使用不同的方法合成了这两个化合物的非对映体混合物(化合物69)，并显示于图7。(S)-乳酸乙酯(124)与DHP反应生成THP保护的中间体(124),其使用DIBAL还原生成醛(126)。醛(126)与盐酸L-缬氨酸曱酯和氰基硼氢化钠的关键转化、还原性胺化生成了保护性化合物(127)。酯部分碱水解成酸并且酸去除THP基团，以极好的总产率生成了期望的SS-异构体(128)。使用(R)-乳酸乙酯重复上述反应顺序以获得SR-异构体(133),分离产率也极好。图14描述了(2S，3R,4S)-4-羟基异亮氨酸的两个非对映异构体和类似物(12b&13b)的合成。亚胺(l)与2-戊酮在L-脯氨酸存在下的Mannich缩合反应生成了期望的SS-酮中间体(134)。使用硝酸铈铵去除了PMP基团，随后通过在曱醇中的硼氢化钠反应以生成内酯(136)，作为两个非对映异构体的混合物。所述内酯的碱水解和纯化提供了SSS-异构体(12b)以及SSR-异构体(13b)。化合物1至136的制备中使用的具体反应条件如下化合物1的合成向1升圓底烧瓶中经搅拌的对茴香胺(50g,406mmol)曱苯溶液(400mL)添加辟u酸钠(200g,2.5当量)。将乙醛酸乙酯(82mL,50%于曱苯中，406mmol)緩慢添加至上述反应混合物，并且搅拌所述混合物30分钟。这之后，使用硅藻土(celite)滤除硫酸钠，并在减压下除去曱苯。干燥后分离化合物1(80g,95%)并用于下一反应。酮与亚胺a)的不对称縮合的一般程序氮气下室温逐滴添加亚胺1(1当量)至干DMSO(40ml)中的酮(22当量)和L-脯氨酸(0.35当量)混合物，并且所述混合物在室温下搅拌2小时。使用磷酸緩冲液(pH7.4)稀释所述反应混合物，随后使用乙酸乙酯(3x200mL)萃取。合并有机相，MgS04干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱纯化后分离想要的化合物(2)。在少数情况下，减压或通过硅胶柱色谱除去过量的酮。Mannich缩合产物(D的异构化的一般程序向最小量溶剂的(2S,3S)异构体(2)溶液添加0.4当量的DBN(1,4-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-蜂)，该混合物在开口烧瓶中室温搅拌过夜。通过在所述反应混合物上吹入氩气流来蒸发所述溶剂。粗品混合物再次溶解于最小量的溶剂中，重复几次上述程序，直至两种非对映异构体的比例保持不变。减压蒸发所述溶剂，使用高分辨率硅胶色谱纯化剩余物以主要获得(2S,3R)使用上述一般程序制备了下述化合物。(2S,3SV乙基2-"-甲氣基苯基氨基V3-曱基-4-氣-己酸酯(2b)的合成2b:黄色油(72%)。!HNMR(CDCl3,300MHz):S1.04(t,3J(H8,H7)=7.2Hz，3H，H8),1.21(t,3J讽，H2)=7.2Hz,3H,H!),1.24(d,3J(H9,H5)=7.2Hz,3H,H9)，2.55(q，3J(H7,H8)=7.2Hz2H,H7),3.03(m,1H，H5),3.73(s，3H,H17),3.90(brs,1H，H10)，4,15(q,3J(H2,=7.2Hz,1H，H2),4.30(m，1H,H4);6.63-6.66(d，3J(H12,H13)=9.1Hz,2H，H12，H16)，6.75-6.78(d,3J(H12,H13)=9,1Hz,2H,H13，H15)。13C丽R(CDC13，75MHz):S7.53(C8),12.51(C9),14.08(d)，34.32(C7),48.37(C5)，55.59(C17),59.65(C4),61.43(C2)，114.71,115.61(C12,C13,C15，C16)，140.76152.96(C14)，172.85(C3),211.81(C6)。MSm/z:294(M+l),316(M+23)。(2S,3RV乙基2-"-甲氣苯基氨基V3-曱基-4-氧-己酸酯〖3b)的合成3b:黄色油(60%)。}HNMR(CDC13,300MHz):S1.06(t，3J(H8，H7)=7.2Hz,3H,H8),1.22(m,6H，H丄，H9),2.55(q,3J(H7,H8)=7.2Hz2H,H7),3.03(m,1H，H5)，3.73(s，3H,H17),3.90(brs，1H,H10)，4.15(q，3J(H2,H!)=7.2Hz，1H,H2)，4.26(m,1H，H4),6.63-6.66(d,3J(H12,H13)=9.1Hz，2H,H12,H16)，6.75-6.78(d,3J(H12，H13)=9.1Hz,2H,H13,H15)。13CNMR(CDC13,75丽z):S7.46(C8),13.22(C9),14.08(d),34.94(C7),48.29(C5),55.59(C17),60.69(C4)，61.07(C2),114.71,115.77(C12,C13，C15，C16)，140.70(Cu)，153.03(C14),172.68(C3),212.10(C6)。MSm/z:294(M+1)，316(M+23)。(S)-乙基2-(4-曱氯苯泉氨基)-2-(YSV2-氧-环己基V乙酸酯(2e)的合成2e:棕色油(85%)。！HNMR(CDC13，200MHz):S1.21(t，3J(HhH2)=7.2Hz,3H,HO,1.65-2.49(m,8H,H7，H8,H9,H10),2.81(m,1H,H5),3.74(s,3H，H18),3.87(brs,1H,H)，4.14(q,3J(H2,=7.2Hz,1H,H2),4.23(d,3J(H4,H5)=5.3Hz，1H,H4),6.70-6.73(d，3J(H13,H14)=9.2Hz,2H,H13，H17)，6.75-6.78(d,3J(H12，H13)=9.2Hz,2H，H14,H16)。13C丽R(CDC13,75MHz):S14.08(d)，24.71(C8),26.81(C9)，29.54(C10),41.78(C7),53.50(C5),55.64(C18),58.05(C4),61.08(C2);114.70,116.01(C13,C14,C16,C17),141.08(C12),152.99(C15)，173.40(C3)，210.02(C6)。MS(IC)m/z:306(M+1)。(SV乙基2-(4-曱氧苯基氨基V2-(TR)-2-氣-环己基V乙酸酯(3e)的合成3e:橙色油(60%,98%纯度)。NMR(CDC13,300MHz):S1.22(t,3鹏，H2)=7.2Hz,3H，HJ,1.65-2.49(m，8H,H7,H8,H9,H10),3.11(m,1H，H5)，3.74(S,3H,HI8),3.99(d,3J(H4,H5)=3.7Hz，1H，H4),4.15(q，3J(H2,H!)=7.2Hz,1H,H2)，4.24(brs,1H,H)，6.62-6.65(d,3J(H13,H14)=8.7Hz,2H，H13,H17),6.75-6.78(d,3J(H12,H13)=8.7Hz,2H，H14,H16).13CNMR(CDC13,75MHz):S14.04(d),24.47(C8),26.77(C9),30.45(C10),41.73(C7),53.51(C5),55.61(C18),58.99(C4),61.09(C2),114.67,115.53(C13:C14,C16,C17)，142.09(C12)，152.69(C15),172.97(C3)，210.87(C6)。MS(IC)m/z:306(M+1)。(S)-乙基2-(4-曱氣苯基氨基)2-(YS)-2-氧-环己基)-乙酸酯(2f)的合成2f:从乙酸乙酯重结晶的黄色固体(65%)。^NMR(CDCl3,200MHz):1.20(t,3J(HhH2)=7.1Hz,3H，H!),1.31-2.02(m,8H,H8,H9，H10，H),2.52(m，2H,H7),2.92(m，1H,H5),3.73(s,3H,H19),3.92(brs，1H，H12),4.13(q,3J(H2凡)=7,1Hz，1H,H2),4.26(d，3J(H4,H5)=5.9Hz，1H,H4)，6,64-6.68(d,3J(H14,H15)=9Hz,2H,H14,H18),6.73-6.78(d，3J(H14,H15)=9Hz，2H,H15，H17)。13CNMR(CDC13,75MHz):514.11(d)，24.71,27.12,29.22,29.80(C8，C9，C10,C)，43.86(C7)，55.16(C5)，55.64(C19)，60.62(C4),61.17(C2),114.72,115.99(C14.C15.C17.C18),140,93(C13)，153.05(C16),173.14(C3)，214.34(C6)。MS(E)m/z:342(M+23)。(S)-乙基2-(4-曱氧苯基氨基)-2-"10-2-氣-环庚基)-乙酸酯(3f)的合成3f:黄色油(99%纯度)。'H画R(CDCl3,300MHz):S1.23(t,3J(H!，H2)=7.2Hz,3H,H,),1.32-2.03(m,8H，H8,H9,H10,Hu),2.54(m,2H，H7),3.03(m,1H，H5),3.73(s,3H,H19),4.16(q,3J(H2,H!)=7.2Hz,1H,H2)，4.29(brs,1H,H12)，4.31(d,3J(H4,H5)=4.7Hz,1H,H4),6.66-6.69(d,3J(H14，H15)=9.1Hz,2H,H14,H18)，6.76-6.80(d,3J(H14,H15)=9.1Hz,2H,H15,H17)。13CNMR(CDC13，75MHz):514.09(d)，24.15,27.11，28.94,29.82(C8,C9，C10,Cn),43.80(C7)，54.29(C5),55.62(C19),60.60(C4),61.21(C2),114.79，115.15(C14.C15.C17.C18),140.92(C13),152.66(C16),172.50(C3),214.09(C6)。MS(E)m/z:342(M+23)。(2S,3SV乙基2-(4-曱氣基苯基氨基V4-甲基-3-苯基戊酸酯(2c)的合成2c:从己烷醚重结晶的黄色固体(75%)。'HNMR(CDCl3，200MHz):S1.25(t，3J(HhH2)=7.1Hz，3H,H,),2.15(s，3H,H7),3.51(brs，1H，H14),3.74(s，3H,H21),4.19(q，3J(H2,HJ=7.1Hz,1H，H2),4.25(d,3J(H4,H5)=8.5Hz,1H,H4),4.64(d，3J(H5,H4)=8.5Hzl1H，H5)，6.58-6.62(d，3J(H16，H17)=9Hz,2H，H16,H20)，6.70-6.74(d.3J(H16,H17)=9Hz,2H,H17，H19)，7.24-7.37(m,5H，H9,H10,Hu,H12，H13)。13C(CDC13.75MHz):514.09(d)，29.19(C7)，55.60(C21)，59.78(C5)61.29(C2)，61.53(C4),114.49，116.12(C16,C17,C19,C20),128.12(C),129.04.129.19(C9.C10.C12.C13),134.34(C8),140.61(C15),153.01(C18),173.22(C3)，206.09(C6)。MS(E)m/z:364(M+23)。(2S,3RV乙基2-(4-曱氯基苯基氨基)-4-曱基-3-苯基戊酸酯(3c)的合成3c:黄色油(90%纯度)。！HNMR(CDC13,300MHz):S0.88(t,3J(HbH2)=7.1Hz,3H,H!),2.17(s,3H，H7),3.74(s,3H，H21)，3.78(brs，1H，H14)，3.84(q,3J(H2，HO=7.1Hz,1H,H2)，4.11(d,3J(H4,H5)=8.7Hz,1H，H4),4.55(d,3J(H5，H4)=8.7Hz,1H,H5)，6.65-6.68(d，3J(H16,H17)=9Hz,2H,H16,H20),6.72-6.75(d,3J(H16,H17)=9Hz,2H,H17,H19),7.32(brs,5H,H9,H10,Hu,H12,H13)。13C醒R(CDC13,75MHz):S13.31(C!),29.53(C7)，55.11(C21),60.40(C2)61.07，61.77(C4,C5),114.30,116.19(C16，C17,C19,C20)，127.77(C),128.63，128.92(C9,C10,C12,C13)，133.82(C8),140.70(C15)，152.96(C18),172.54(C3),205.21(C6)。MS(E)m/z:364(M+23)。(2S,3S)-乙基3-苯基-2-(4-曱氧基苯基氨基)-4-氧代戊酸酯(2d)的合成2d:黄色固体(60%)。NMR(CDC13,300MHz):S1.26(t,3J(H!，H2)=7.1Hz,3H,HO,2.04(s,3H,H7)，3.09(m,2H,H8)，3.34(m，IH,H5),3.75(s，3H,H22),4.08(brs，IH,H15),4.18(q,3J(H2,=7.1Hz,IH,H2)，4.19(m，IH,H4)，6.49-6.52(d,3J(H17，H18)=9Hz,2H,H17,H21),6.73-6.76(d，3J(H17，H18)=9Hz,2H,H18，H2。),7.24-7.37(m,5H,H9,H10,H",H12，H13)。13C(CDC13,75MHz):S14.14(d),30.98(C7),34.67(C8),55.68(C22),57.02(C5)，58.41(C4),61.52(C2)，114.81，115.32(C17,C18,C20，C21)，126.69(C12),128.64，129.05(C10，C,C13,C14),138.66(C9),140.35(C16),152.93(C22),172.52(C3),209.36(C6)。MS(E)m/z:356(M+1)，378(M+23)。(2S,3RV乙基3-苯基-2-(4-曱氧苯基氨基)-4-氣代戊酸酯(3d)的合成3d:黄色油(99%纯度)。画R(CDC13,300MHz):S1.20(t,3J(HhH2)=7.2Hz,3H,HO,2.08(s,3H,H7)，2.98(m,2H,H8)，3,43(m，IH,H5),3.74(s,3H,H22),4.13(m，3H,H2,H4)，4.45(brs,1H，H15),6.58-6.61(d,3J(H17,H18)=8.8Hz，2H,H17,H21),6.76-6.79(d,3J(H17,H18)=8.8Hz,2H,H18,H20),7.17-7.30(m，5H,H9,H10，H,H12，H13)。13C丽R(CDC13,75MHz):513.93(d),31.01(C7),34.53(C8)，55.33(C22),55.67(C5)，58.79(C4),60.99(C2)，114.48,115.47(C17，C18,C20,C21)，126.49(C12),128.46,128.79(C10,C，C13,C14),138.02(C9)，140.70(C16),152.73(C22)，172.75(C3),209.77(C6)。MS(E)m/z:356(M+1),378(M+23)。硝酸铈铵(CAN)脱保护Y-氧-a-(4-曱氧基苯基氨基)酯的对曱氧苯(PMP)基团的一般程序在0。C下向Y-氧-a-(4-曱氧基苯基氨基)酯(10mmol)的CH3CN(6ml)溶液添加硝酸铈铵(CAN,3当量)水溶液(60mL),快速滴加并伴随搅拌。该反应混合物在0。C下搅拌45分钟。CH2C12(60mL)添加至该反应混合物并分离相。使用0.1NHC1水溶液(60mL)洗涤有机相。合并水相，并用CH2C12(3x130mL)萃取，使用Na2C03溶液(2N)碱化所述水相至pH7，并再次用CH2C12(3x150mL)萃取。合并的有机相在MgS04上干燥并减压浓缩以获得Y-氧-a-氨基酯。使用上述一般程序制备了下述化合物。(2S,3RV乙基2-氨基-3-曱基-4-氣代戊酸酯(6a)的合成6a:澄清油(88%)。NMR(CDC13,300MHz):SU6(d,3J(H8，H5)=7.5Hz，3H,H8),1.24(t,3J问，H2)=7.2Hz,3H，1.70(brs,1H,H9)，2.17(s,3H，H7),2.92(m，1H,H5),3.53(d,3J(H4,H5)=6.4Hz,1H，H4),4.16(q,3J(H2，H!)=7,2Hz,2H,H2)。13CNMR(CDC13,75画z):S13.25(C8),14.00(d)，28.73(C7)，50.18(C5)，56.72(C4),60.89(C2),174.26(C3)，210.06(C6)。MS(IC)m/z:174(M+1)。〖2S,3SV乙基2-氨泉-3-曱基-4-氧代戊酸酯(4a)的合成4a:澄清油(88%)。^NMR(CDC13,300MHz):S1.11(d，3J(H8,H5)=7.1Hz，3H，H8),1.25(t,3J讽，H2)=7.2Hz,3H,HJ,1.70(brs,1H,H9),2.20(s,3H,H7)，2.92(m,1H,H5),3.86(d，3J(H4,H5)=4.9Hz，1H,H4),4.16(q,3J(H2,H!)=7,2Hz,2H，H2)。13C(CDC13,50MHz):510.82(C8)，14.07(d),28.24(C7),49.64(C5),55.26(C4),61.16(C2),174.18(C3),209.80(C6)。MS(IC)m/z:174(M+1)。(2S,3SV乙基2-氨基-3-曱基-4-氧代己酸酯(4b)的合成4b:澄清油(84%)。'H画R(CDCl3,300固z):SL04(t,3J(H8,H7)=7.2Hz，3H,H8),1.11(d,3J(H9，H5)=7.2Hz,3H，H9),1.25(t,3J(Hl5H2)=7.2Hz,3H，HO,2.52(q，3J(H7,H8)=7.2Hz，2H,H7),2.91(m,1H,H5),3.84(d，3J(H4,H5)=5.0Hz，1H,H4)，4.16(q，3J(H2,=7.2Hz,1H，H2)。13CNMR(CDC13，75MHz):S7.58(C8)，11.23(C9),14.09(d),34.03(C7),48.74(C5),55.45(C4)，61.10(C2),174.15(C3),212.44(C6)。MS(IC)m/z:188(M+1)。(2S,3RV乙基2-氨基-3-曱基-4-氣代己酸酯(6b)的合成6b:澄清油(84%)。iHNMR(CDCl3,300MHz):51.02(t，3J(H8，H7"7.2Hz,3H,H8),1.14(d,3J(H9,H5)=7.2Hz,3H,H9),1.24(t，3J(H!,H2)=7.2Hz,3H,HO,2.50(q,3J(H7，H8)=7.2Hz,2H,H7),2.91(m,1H,H5),3.53(d,3J(H4,H5)=6.5Hz，1H,H4),4.16(q,3J(H2,=7.2Hz,1H，H2)。"CNMR(CDC13,75MHz):S7.46(C8),13.69(C9),14.09(d)，34.98(C7)，49.22(C5),57.04(C4),60.94(C2),174.48(C3),212.89(C6)。MS(IC)m/z:188(M+1)。(S)-乙基2-氨基-2-((SV2-氧代环己基)乙酸酯(4e)的合成4e:澄清油(80%)。&固R(CDC13,300MHz):51.26(t,3J(H!，H2)=7.2Hz,3H,H!),1.62-2.09(m,6H,H8,H9，H10),2.25-2.45(m,2H,H7),2.78(m,1H，H5)，3.93(d,3J(H4,H5)=3.8Hz，1H,H4),4.17(q，3J(H2,H!)=7.2Hz,1H,H2)。13CNMR(CDC13,75MHz):S14.14(d)，24.68,26.94，27.68(C8,C9，C10),41.94(C7)，53.44,53.91(C4,C5)，60.96(C2),174.40(C3)，210.90(C6)。(S)-乙基2-氨基-2-(YRV2-氣代环己基)乙酸酯(6e)的合成6e:澄清油(80%)。NMR(CDC13,300MHz):S1.26(t，3J(HhH2)=7.2Hz,3H，HO，1.62-2.09(m,6H,H8，H9,H10),2.25-2.45(m,2H,H7)，2.98(m,1H,H5),3.35(d,3J(H4,H5)=4.7Hz,1H,H4),4.1,7(q,3J(H2，=7.2Hz,1H，H2)。13C画R(CDC13,75MHz):514.14(d),24.87，27.11,30.76(C8,C9，C10),41.94(C7)，53.70,55.33(C4，C5),60.96(C2),174.40(C3),211.20(C6)。(SV乙基2-氨基-2-(YSV2-氣代环庚基)乙酸酯(4f)的合成4f:澄清油(80%)。丽R(CDC13,300MHz):S1.26(t,3J(&,H2)=7.2Hz,3H,HO,1.31-2.02(m,8H，H8,H9,H10，H"),2.52(m,2H,H7)，2.92(m,1H,H5),3.83(d,3J(H4,H5)=4.7Hz,1H，H4),4.18(q，3J(H2,Ht)=7.2Hz,1H，H2)。13CNMR(CDC13,75MHz):S14.15(C!)，23.92,26.55,29.57,29.87(C8，C9，C10,C)，43.87(C7)，55.24,56.08(C4，C5),61.03(C2),174.58(C3),214.71(C6)。(S)-乙基2-氨基-2-(TR)-2-氣代环己基)乙酸酯(6f)的合成6f:澄清油(80%)。！HNMR(CDC13，300MHz):S1.28(t，3J(Hl5H2)=7.2Hz,3H，HQ,1.31-2.02(m,8H，H8，H9,H10,H),2.52(m,2H，H7)，3.07(m，1H,H5),3.56(d，3J(HU,H5)=4.9Hz,1H,H4),4.18(q，3J(H2,H丄)=7.2Hz，1H,H2)。13C醒R(CDC13,50MHz):513.95(d),23.67,28.19,29.23,29.45(C8,C9，C10,Cu)，43.73(C7),54.87,57.20(C4,C5),60.78(C2),174.23(C3)，214.33(C6)。(2S,3S〗-乙基2-氨基-4-氧-3-苯戊酸酯(4c)的合成4c:澄清油(65%)。&NMR(CDC13，200MHz):S1.24(t,3J(H,，H2)=7.1Hz,3H,HO,1.47(brs,2H，H14),2.06(s,3H,H7)，4.12(m，4H，H2,H5,H4)，7.20-7.33(m,5H,H9,H10,H,H12，H13)。13CNMR(CDC13,50MHz):513.85(C!)，29.03(C7)，55.79(C4),60.92(C2),62.20(C5),127,86(C),128.85,129.02(C9,C10,C12,C13),134.27(C8),173.34(C3),206.69(C6)。(2S,3RV乙基2-氨基-4-氣-3-苯戊酸酯(6c)的合成6c:澄清油(65%)。&NMR(CDC13,300MHz):S0.91(t,3J(H),H2)=7.1Hz,3H,H!),1.63(brs，2H，H14),2.08(s,3H,H7),3.93(m,4H,H2,H5,H4),7.18-7.31(m,5H，H9,H10，H，H12,H13)。13CNMR(CDC13，75MHz):513.56(C,),29.79(C7),57.18(C4)，60.50(C2),63.54(C5),127.77(Cu),128.66,128.91(C9，C10,C12,C13),134.73(C8),173.73(C3),206.59(C6)。(2S,3SV乙基2-氨基-3-苯基-4-氣代戊酸酯〖4d)的合成4d:澄清油(50%)。&NMR(CDC13,300MHz):51.26(t,3J(HhH2)=7.2Hz,3H，HO,2.02(s,3H,H7),2.96(m,2H，H8),3.27(m，1H,H5),3.79(d,3J(H4,H5)=5.3Hz,1H,H4)，4.13(m,1H，H2),7.14-7.31(m，5H,H10,Hu,H12，H13,H14)。13C画R(CDC13,75MHz):S14.12(C!),30.61(C7),33.41(C8)，55.04(C5),57.41(C4),61.35(C2),126.46(C12),128.51，128.97(C10，ClhC13，C14),138.95(C9),173.83(C3)，209.71(C6)。(2S、3RV乙基2-氨基-3-苯基-4-氣代戊酸酯(6d)的合成6d:澄清油(50%)。&NMR(CDC13，300MHz):1.27(t，3JH2)=7.2Hz，3H,H!)，2.04(s,3H,H7),2.96(m,2H，H8),3.27(m，1H,H5),3.44(d，3J(H4,H5)=5.9Hz，1H,H4),4.17(m,1H，H2),7.17-7.33(m,5H,H10，H，H12,H13,H14)。13CNMR(CDC13，75MHz):S14.10(C!),31.18(C7),34.73(C8)，55.40(C5),56.55(C4)，61.09(C2),126.52(C12),128.56,128.84(C10,C，C13,C14),138.62(C9)，174.78(C3),210.43(C6)。Y-氧-a-氨基酯水解的一般程序向？氧-a-氨基酯的H20/MeOH溶液(0.35M)滴加2NKOH7W容液(1.1当量)，室温搅拌该反应混合物24小时。添加2NHC1酸水溶液以调节pH至6。减压蒸发溶剂，并通过硅胶柱色语纯化粗品。使用上述一般程序制备了下述化合物。(2S,3SV2-氨基-3-曱基-4-氣代戊酸(5a)的合成5a:油(50%)。'HNMR(D2。，300MHz):S1.26(d，3J(H6,H3)=7.5Hz,3H,He),2.33(S,3H,H5),3.36(m,1H,H3),4.10(d,3J(H2,H3)=3.7Hz,1H,H2)。13CNMR(D20,50MHz):310.85(C6),28.15(C5),46.61(C3)，55.17(C2),173.48(d)，214.76(C4)。(2S,3RV2-氨基-3-曱基-4-氧代戊酸(7a〗的合成7a:油(56%)。'HNMR(D20,300MHz):S1.31(d,3J(H6,H3)=7.5Hz，3H,H6),2.30(s,3H,H5),3.36(m，1H,H3),3.95(d,3J(H2,H3)=5.1Hz,1H,H2)。13C画R(D2。，50MHz):S12.48(C6),28.38(C5),46.76(C3),56.39(C2),173.32(d),214.54(C4)。(2S,3S)-2-氨基-3-曱基-4-己酸(5b)的合成5b:橙色油(80%)。'HNMR(D20,200固z):S1.02(t,3J(H6，H5)=6.9Hz,3H,H6),1.21(d,3J(H7,H3)=7.5Hz，3H，H7),2.67(m，2H,H5)，3.35(m,1H,H3)，4.04(d.3J(H2,H3)=4.1Hz.1H.H2)。13CNMR(D20.50MHz):57.30(C6),11.20(C7),34.56(C5)，45.64(C3),56.72(C2),173.53(d)，217.49(C4)。(2S,3RV2-氨基-3-曱基-4-己酸(7b)的合成7b:橙色油(80%)。^NMR(D20.200MHz):51.02(m,3H,H^,1.29(d，3J(H7,H3)=7.5Hz,3H，H7),2.67(m,2H,H5),3.35(m,1H，H3),3.89(d，3J(H2,H3)=4.7Hz，1H，H2),13CNMR(D20,50MHz):57.30(C6),12.99(C7),34.75(C5),45.64(C3),55.50(C2),173.32(d),217.70(C4)。(S)-2-氨基-2-(TS)-2-环己基)乙酸(5e)的合成5e:黄色油(63%)。画R(D20，300MHz):S1.72(m,4H，H6,H7),1.89-2.17(m,4H,H5,H8),2.54(m,IH,H3),3.25(m,IH,H3)，4.17(d,3J(H2,H3)=2.2Hz,IH,H2)，13C画R(D20,50MHz):S24.54(C6),27.10(C7),27.87(C8)，41.74(C5)，50.75(C2),53.66(C3)，173.66(d)，215.30(C4)。(SV2-氨基-2-(TRV2-环己基)乙酸(7e)的合成7e:油(63%)。}HNMR(D20,300MHz):S1.72(m,4H，H6,H7),1.89-2.17(m,4H,H5,H8)，2.54(m,IH,H3),3.25(m,IH,H3),3.74(d,3J(H2，H3)=4.9Hz，1H，H2)。13CNMR(D20，50MHz):524.76(C6)，27.44(C7),31.34(C8)，42.06(C5),50.75(C2)，55.14(C3)，173.66(d)，215.54(C4)。(S)-2-氨基-2-(TSV2-环庚基)乙酸(5f)的合成5f:澄清油(70%)。！H画R(D20,300MHz):51.31-2.01(m,8H,H6,H7，H8,H9),2.45-2.77(m,2H，H5)，3.43(m,IH,H3),4.05(d,3J(H2,H3)=2.6Hz:1H，H2)。13C雨R(D20,75MHz):S23.22,25.97,29.29,29.71(C6,C7,C8,C9);43.48(C5),51.64(C3),55.96(C2),173.73(d),219.05(C4)。(S)-2-氨基-2-(TRV2-环庚基)乙酸(7f)的合成7f:澄清油(70%)。！HNMR(D20,300MHz):51.31-2.01(m,8H，H6,H7,H8,H9),2.45-2.77(m,2H,H5),3.43(m,1H，H3),3.87(d,3J(H2，H3)=4.1Hz:IH,H2)。13CNMR(D20,75MHz):S23.22,27.91，28.93,29.26(C6,C7,C8,C9),43.79(C5),51.39(C3),57.39(C2)，173.53(d),219.52(C4)。(2S,3SV2-氨基-4-氣-3-苯戊酸(5c)的合成5c:澄清油(60%)。'HNMR(D20,300MHz):S2.20(s,3H，H5),4.08(d,3J(H2，H3)=6.8Hz，IH,H2)，4.59(d,3J(H3，H2)=6.8Hz,IH,H3),7.28-7.49(m,5H,H7，H8,H9,H10,H)。13CNMR(D20,75MHz):S29.12(C5)，57.28(C2),58.55(C3),128.68(C9),129.73，130.05(C7，C8,C10，Cu),133.44(C6),173.43(C!)，211.17(C4)。(2S,3RV2-氨基-4-氣-3-苯戊酸(7c)的合成7c:澄清油(60%)。&NMR(D20,300MHz):S2.23(s,3H，H5),4.37(d，3J(H2,H3)=6.1Hz,1H,H2),4.57(d,3J(H3,H2)=6.1Hz,1H,H3)，7.28-7.49(m,5H,H7,H8,H9,H10,Hu)。13C丽R(D20，75MHz):S29.13(C5),56.01(C2),58.94(C3),129.20(C9),129.50,130.13(C7,C8,C10,C)，132.03(C6)，173.43(d),211.17(C4)。(2S,3S)-2-氨基-3-苯泉-4-氧代戊酸(5d〗的合成5d:澄清油(70%)。NMR(D20,300MHz):S2.01(s,3H，H5)，2.96(m:2H，H6),3.61(m,1H，H3)，4.01(m，1H,H2)，7.29-7.46(m,5H，H8，H9,H10，H，H12)。13C而R(D20,75MHz):531.10(C5),33.69(C6),54.10(C3),55.59(C2)，127.40(C10),129.32,129.43(C8，C9，C,C12),138.07(C7),173.82(d),214.92(C4)。(2S,3R)-2-氨基-3-苯泉-4-氧代戊酸(7d)的合成7d:澄清油(70%)。丽R(D20,300MHz):S2.10(s,3H,H5),2.92-3.20(m，2H,H6)，3.76(m,1H,H3)，3.81(m,1H,H2)，7.29-7.46(m，5H,H8,H9,H10,H,H12)。13C画R(D20,75MHz):S30.97(C5),34.35(C6),53.77(C3),55.59(C2)，127.54(C10),129.22,129.32(C8,C9,Cu,C12),137.91(C7),173.37(d),215.26(Q)。还原Y-氣-a-氨基-酯的一般方法#及y-真--^差-#1^應保护-还#W—處一步i^资.'向，氧-a-氨基-酯(10mmol)的MeCN(6mL);容液添加CAN(3当量)水溶液(60mL),快速滴加并保持反应混合物的温度为0°C。该反应混合物在O"C下搅拌45分钟。向该反应混合物添加二氯曱烷(60mL)并分相。使用HCl水溶液(O.lN,60mL)洗涤有机相，合并水相并用二氯曱烷洗涤两次。使用Na2C03溶液(2N)碱化所述7JC相至pH7，并冷却至0°C。向上述溶液添加NaBH4(1.5当量)，混合物在0°C下搅拌90分钟。使用二氯甲烷(3x200mL)萃取该反应混合物。合并有机相，MgS04上干燥，并减压浓缩。通过硅胶柱色谱纯化含有氨基内酯或Y-羟基-a-氨基-酯的粗品，以获得纯的化合物。炎^^f產/A韵还^y-真-a-减差-^^一疾在_^.'向，氧-a-氨基-酯(10mmol)的MeCN(6mL)溶液添加NaBH4(1.2当量)，并搅拌该反应混合物90分钟。添加水(40mL)以中和过量的氢化物，随后添加二氯曱烷(40mL)。分相之后，使用二氯曱烷(2x50mL)萃取水相。合并有机相，MgS04上干燥并减压浓缩。通过硅力交柱色谱纯化粗品？羟基-a-氨基-酯，以获得纯的产品。凝羞^韵和CeC/3'7//2<9还#y-真-a-减差-^^一處在^:在0。C下向y-氧-a-氨基-酯(IOmmol)的MeOH(30mL)溶液添加CeCl3'7H20(0.4当量)。在0。C下搅拌该反应混合物5分钟，随后添加水(40mL)以中和过量的氢化物，随后添加二氯甲烷(40mL)。分相之后，使用二氯曱烷(2x50mL)萃取水相。合并有机相，MgS04上干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱纯化粗制的Y-羟基-a-氨基-S旨，以获得纯的产品。炎刀阮力錄i^凍y-我-cc-疯差-##W—處疾#.-室温下向Y-氧-a-氨基-酯(lOmmol)的MeOH溶液(30mL)添加多匙可商业获得的阮内镍，以获得灰黑色溶液，并剧烈搅拌该反应混合物。该反应混合物冷却至0。C,并使用氢气净化。在氢大气压(latm)下室温搅拌该反应混合物24小时。通过硅藻土过滤粗制的反应混合物，随后通过硅胶柱色谱纯化含有氨基内酯和/或Y-羟基-a-氨基-酯的合成反应混合物，以获得纯的产品。使用上述一般程序制备了下述化合物。化合物8b的合成8b:通过一步脱保护-还原连续过程，获得了为澄清油的非对映体混合物(56%)。！HNMR(CDC13，300MHz):S0.77(d,3J(H6,H5)=7.2Hz，3H,He),0.91(t,3J(H9,H8)=7.2Hz,3H，H9),1.25(t，3J(H，H2)=7.2Hz，3H,H!)，1.31-1.59(m,IH,H7),1.99(m,IH,H5),3.62(d,3J(H4,H5)=2.8Hz,IH,H4),3.78(m，1H，H7),4.16(q，3J(H2,H!)=7.2Hz,2H，H2)。化合物9b的合成9b:通过一步脱保护-还原连续过程或未保护的乙基酯的还原，获得了为澄清油的非对映体混合物(40%)。&NMR(CDC13，300MHz):S1.07(t，3J(H8，H7)=7.5Hz，3H,H8),1.23(d,3J(H5，H4)=5.3Hz,3H，H5)，1.63(m，1H，H4),1.85(m,1H，H7),3.24(d,3J(H2,H4)=11.3Hz,1H，H2),3.91(m,1H,H6)。&NMR(CDC13，300MHz):S1.06(t,3J(H8,H7)=7.2Hz，3H,H8),1.17(d,3J(H5,H4)=6.8Hzl3H,H5),1.43-1.67(m,1H,H7),2.34(m,1H,H4)，3.26(d,3J(H2,H4)=10.5Hz,1H，H2)，4.41(m，1H,H6),MS(IC)m/z:144(M+1)。化合物8e的合成8e:通过一步脱保护-还原连续过程或使用阮内镍对未保护乙基酯的还原，获得了为澄清油的非对映体混合物(56%)。'HNMR(CDC13,200MHz):51.23(t,3J问，H2)=7.1Hz,3H,HJ,1.15-1,98(m,9H,H5,H7,H8,H9,H10)，3.15(brs,3H,H,H12),3.46(m，1H，H6),3.61(d,3JH5)=2.7Hz,1H，H41),3.91(d，3J(H42,H5)=2.9Hz,1H,H42),4.14(q，3J(H2,H,)=7.1Hz,2H,H2)。13d画R(CDC13,50MHz):S14.11(d),19.17，25.33,25.61(C8，C9，C10)，33.01(C7)，42.33(C5),58.69(C4),61.09(C2),70.77(C6),174.47(C3)，13C2NMR(CDC13,50MHz)S14.11(d)，24.65，25.07,25.33(C8，C9,C10),35.57(C7),47.83(C5),54,51(C4),60.84(C2),70.22(C6),175.10(C3)。化合物(3S,3aS,8aSV3-氨基-八氢环庚并「bl呋喃-2-酮(9f-SSS)的合成9f(SSS):通过一步脱保护-还原连续过程而获得，为澄清油(68%)。!HNMR(CDC13,300MHz):S1.12-2.37(m，10H，H4,H5，H6,H7,H8),2.40(m,1H，H3),3.30(d,3J(H2,H3)=10.9Hz，1H,H2),4.51(m,1H,H9)。13CNMR(CDC13,75MHz):S25.59，25.70，29.59，30.67，30.73(C4,C5,C6,C7,C8),46.47(C3),56.22(C2),82.61(C9),178.30(d)。化合物(3S,3aS,8aRV3-氨基-八氬环庚并「bl吹喃-2-酮(9f-SSR)的合成9f-(SSR):通过氨基酯中间体的阮内镍还原，获得了澄清油(55%)。NMR(CDC13，300MHz):S1.10-2.25(m,11H,H3,H4，H5，H6,H7，H8)，3.23(d,3J(H2，H3)=11.5Hz,1H,H2),4.02(m,1H，H9)。13CNMR(CDC13,75MHz):524.24,25.28,27.11,28.47,32.78(C4，C5,C6，C7,C8),50.42(C3)，58.23(C2),82.04(C9)，178.04(d)。化合物(3S,4S.5SV3-氨基-5-曱基-4-苯基-二氢呋喃-2(3HV酮(9c-SSS)的合成9c(SSS):通过脱保护-还原步骤的一步或者通过使用NaBH4或NaBH4/CeCl3'7H20对氨基酯的还原而获得，为澄清油(37%)。&NMR(CDC13,200MHz):S0.99(d，3J(H5，H4)=6.6Hz，3H,H5),1.57(brs,2H,H12)，3.62(dd,3J(H3,H2)=11.7Hz,3J(H3,H4)=8.1Hz，1H,H3),4.09(d,3J(H2,H3)=11.7Hz,1H,H2),4.86(五重峰(quint),3J(H4,H5)=3J(H4,H3)=7.1Hz，1H，H4),7.21-7.37(m,5H,H7,H8，H9，H10，Hu),13C画R(CDC13,50MHz):S16.88(C5)，52.07,52.60(C2,C3),77.10(C4)，127.76,128.96(C7，C8,C9,C10,C),135.11(C6),177.66(d)。化合物(3S,4S,5RV3-氨基-5-曱基-4-苯基-二氢呋喃-2(3HV酮(9c-SSR)的合成9c(SSR):通过使用阮内镍还原氨基酯而获得，为澄清油(37%)。!H画R(CDC13,300MHz):S1.41(d,3J(H5，H4)=6.0Hz，3H，H5)，1.76(brs,2H,H12),2.93(t，3J(H3,H2)=3J(H3,H4)=11.1Hz,1H，H3)，3.94(d，3J(H2,H3)=12.1Hz，1H,H2),4.53(m,1H,H4),7.27-7.41(m,5H,H7，H8,H9，H10,Hu)。13CNMR(CDC13,75MHz):S18.48(C5),58.63,59.11(C2,C3),78.79(C4),127.56，129.08(C7，C8，C10,Cu),127.68(C9)，135.80(C6),176.60(d)。化合物9d的合成9d:通过一步脱保护-还原连续过程获得了为澄清油的1:1非对映体混合物(68%)。NMR(CDC13,300MHz):S1,25(d，3J(H12，H)=6.0Hz,3H,H12),2.14(m,1H,H3),2.74-3.11(m,2H,H4),3.45(d，3J(H2，H3)=11,3Hz,1H,H2)，4.20(m,1H，Hu)，7.20-7.37(m,5H,H6,H7,H8,H9，H10)。"dNMR(CDC13,75MHz):S19.17(C12)，35.98(C4)，53.34(C3),56.42(C2),78.01(C),126.64(C8),128.58,128.85(C6,C7,C9，C10),138.05(C5)，177.32(d)。}H2NMR(CDC13,300MHz):S1.33(d，3J(H12，Hu)=6.8Hz,3H,H12),2.72(m，1H，H3)，2.74-3.11(m,2H,H4),3.52(d,3J(H2,H3)=10.9Hz,1H,H2)，4.66(m，1H,H)，7.20-7.37(m,5H,H6,H7,H8,H9,H10)。13C2NMR(CDC13,75MHz):S15.92(C12),33.88(C4),47.89(C3),53.91(C2),76.12(C),126.44(C8),128.21，128.58(C6,C7,C9，C10),137.51(C5),177.76(Q)。化合物lib的合成lib:通过一步脱保护-还原连续过程或氨基乙基酯的还原获得了为澄清油的非对映体混合物(40%)。'H,NMR(CDC13,300MHz):S1.03(m，6H，H8,H5)，1.51-1.75(m,2H,H7,H4),3.73(d，3J(H2,H4)=7.8Hz,1H,H2),3.86(m,1H，H6)。&2画R(CDC13,300MHz):50.90(d,3J(H5,H4)=7.2Hz,3H,H5)，1.04(t，3J(H8,H7)=7.5Hz,3H,H8)，1.56-1.84(m,1H,H7),2.57(m，1H,H4),3.83(d,3J(H2,H4)=6.9Hz,1H,H2),4.26(m，1H,H6)。13C2NMR(CDC13，50MHz):86.45(C8)，9.84(C5),23.08(C7),38.15(C4)，56.14(C2),81.73(C6),178.45(d)。MS(IC)m/z:144(M+1)。(S)-乙基2-氨基-2-((lR,2S)-2-羟基环己基)乙酸酯(8e-SSR)的合成8e(SSR):通过一步脱保护-还原连续过程而获得，为澄清油(62%)。H醒R(CDC13,300MHz):51.24(t,3J(H!,H2)=7.2Hz,3H,HO,1.00-1.91(m,9H，H5,H7,H8，H9,H10)，3.49(m，5H,H,H12，H6,H4),4.13(q,3J(H2,H!)=7.2Hz,2H，H2)。13CNMR(CDC13,75MHz):S14.07(d)，24.09,25.28，27.78(C8,C9,C10),34.94(C7)，46.96(C5),60.37(C4)，60.70(C2)，75.19(C6),174.65(C3)。化合物llf的合成llf:通过一步脱保护-还原连续过程或使用阮内镍对相应氨基酯的还原获得了为澄清油的非对映体混合物(72%)。'HiNMR(CDCl3，200MHz):S1.18-2.55(m,11H，H3,H4,H5,H6,H7,H8),3.82(d,3J(H2，H3)=8.1Hz，1H，H2)，4.61(m，1H,H9)。13dNMR(CDC13,50MHz):S20.63,21.38,28.40,30.45,31.15(C4,C5,C6,C7,C8),45.51(C3)，54.68(C2),80.28(C9)，178.44(d)。&2NMR(CDC13,200MHz):51.18-2.57(m,11H，H4,H5,H6，H7,H8,H3),3.61(d，3J(H2,H3)=6.8Hz，1H,H2),4.44(m,1H,H9)。13C2薩R(CDC13,50MHz):S22.90,24.30,25.42,26.71,33.10(C4,C5，C6,C7,C8),46.00(C3),54.68(C2)，83.80(C9),177.94(d)。(2S,3R4R)-乙基2-氨基-4-羟基-3-苯戊酸酯a0c-SRR)的合成10c(SRR):通过一步脱保护-还原连续过程而获得，为澄清油(60%)。NMR(CDC13,200MHz):S1.02(t，3J(HhH2)=7,1Hz,3H,H!),1.09(d,3J(H7，He)=6.4Hz,3H，H7),2.59(brs,3H，H14，H15)，2.93(dd,3J(H5,H6)=3.2Hz,3J(H5，H4)=8.1Hz,1H，H5)，3.98(q,3J(H2，H!)=7.1Hz，2H,H2),4.00(d,3J(H4,H5)=8.1Hz1H,H4),4.34(m,1H,H6),7.06-7.33(m,5H，H9,H10,Hu，H12,H13)。13CNMR(CDC13,50MHz):513.70(d)，20.40(C^,54.40(C5)，57.14(C4),60.65(C2)，68.05(C6),126.89(Cn)，128.05，129.56(C9,C10，C12,C13)，138.24(C8),174.38(C3)。(2S,3R4SV乙基2-氨基-4-羟基-3-苯基戊酸酯a0c-SRS)的合成10c(SRS):通过使用NaBH4或NaBH4/CeCb.7H20还原氨基酯而获得，为澄清油。'H画R(CDC13,200MHz)S0.82(t,3J(H,,H2)=7.2Hz,3H:HO,0.91(d,3J(H7，H6)=6.2Hz，3H,H7),2.71(brs,4H,H14,H15，H5)，3.76(m，1H，H6),3.86(d,3J(H4,H5)=10.0Hz1H,H4)，3.98(q,3J(H2,H!)=7.1Hz，2H,H2)，7.06-7.33(m,5H，H9，H10，H,H12,H13)。(2S，3R4SV乙基2-氨基-4-羟基-3-苯基戊酸酯(llc-SRR)的合成11c(SRR):通过使用NaBH4或阮内镍还原氨基酯而获得，为澄清油(37%)。画R(CDC13,300MHz)S:1.16(d，3J(H5，H4)=6.5Hz,3H,H5),3.69(m，1H,H3)，4.09(d,3J(H2,H3)=8.1Hz，1H，H2)，4.84(m,1H,H^:7,08-7.39(m，5H,H7，H8，H9,H10,H)。13CNMR(CDC13,75MHz):S16.22(C5),51.99，56.00(C2，C3),76.75(C4),127.87(C9)，128.85,129.07(C7,C8,C10，C),133.20(C6)，178.94(C,)。lid的合成lid:通过一步脱保护-还原连续过程或使用硼氢化钠对相应氨基酯的还原获得了作为主要产物的SSR异构体，为澄清油(60%)。通过使用NaBHj或NaBH4/CeCl3还原相应的氨基酯而获得了作为主要产物的SSS异构体，为澄清油(75%)。NMR(CDC13,300MHz):S1.26(m,3H,H12),2.24(brs,2H，H13)，2.39-3.11(m，3H,H4,H3),3.85(d,3J(H2,H3)=6.5Hz,1H,H2),4.14(m,1H,H),7.19-7.33(m,5H,H6，H7,H8,H9，H10)。13d(CDC13,75MHz):S20.34(C12),30.65(C4)，46.82(C3)，55.08(C2),68.22(C),126.11(C8),128.66(C6,C7,C9,C10)，139.74(C5),174.21(d)。^NMR(CDC13，300MHz):51.26(m,3H,H12)，2.24(brs，2H,H13)，2.39-3.11(m,3H,H4,H3),3.89(d，3J(H2,H3)=7.2Hz,1H,H2),4.42(m,1H,H),7.19-7.33(m,5H,H6,H7,H8,H9，H10)。13C2醒R(CDC13，75MHz):S19.80(C12),32.00(C4),47.40(C3),52,56(C2),78.07(Cu),126.51(C8),128.66(C6,C7,C9,C10)，138.46(C5),178.02(d)。水解氨基内酯和/或Y-羟基-a-氨基酯的一般程序向氨基内酯和/或Y-氧-a-氨基酯的H2OZMeOH溶液(0.35M)滴力口1.2当量的LiOH。室温搅拌该反应混合物24小时，随后添加1.2当量的乙酸。减压蒸发溶剂，并通过重结晶和/或4吏用Dowex纯化粗品。使用上述一般程序制备了下述化合物。(2S,3S,4S)-2-氨基-4-羟基-3-曱基己酸(12b)的合成12b:75%,为白色固体。'HNMR(D20,300MHz):S0.90(d,3J(H7,H3)=7.1Hz,3H,H7),0.93(t，3J(H6，H5)=7.2Hz，3H,H6),1.56(m,2H,H5),2.35(m，1H,H3),3.84(m,1H,H4),3.88(d,3J(H2,H3)=2.65Hz,1H，H2)。13CNMR(D20，75MHz):55.77(C6),9.86(C7),27.76(C5),36.74(C3),60.48(C2),77.05(C4)，174,51(C!)。MS(El)m/z:132.0675(M-C2H5);150°C。(2S,3S,4RV2-氨基-4-羟基-3-曱基己酸(13b)的合成13b:75%,为白色固体。NMR(D20,300MHz):S0,96(t，3J(H6,H5)=7,2Hz，3H，Hg),0，99(d，3J(H7,H3)=7,1Hz，3H,H7),1,50-1,67(m,2H，H5，H5),2，23(m,1H，H3)，3,56(m,1H,H4),3,99(d,3J(H2，H3)=3,01Hz，1H,H2)。"CNMR(D20，75固z):S9,52(C6),11,78(C7),27,48(C5),38,02(C3),56，11(C2),75,38(C4),174,77(d)。MS(El)m/z:116,1068(M-C02H);165°C。(S)-2-氨基-2-(YlS,2SV2-羟基环己基)乙酸(12e)的合成12e:60%,为白色固体。^NMR(D20，300MHz):S1.24-2.01(m,8H,H5,H6,H7,H8),2.13(m，1H,H3),3.84(d,3J(H2,H3)=3.0Hz，1H,H2),4.22(m,1H,H4)。13C画R(D20，75MHz)S:19.07,20.20,25.27(C6,C7,C8),33.27(C5),41.11(C3),59.86(C2),70.69(C4)，174.44(d)。MS(El)m/z:128.1070(M-C02H);175°C。02-氨基-2-((18.210-2-羟基环己基)乙酸(136)的合成13e:60%,为白色固体。'HNMR(D20,300MHz):S1.19-1.40(m,4H)，1.62-1.80(m,3H)，1.85-2.05(m,2H),3.46(m,1H,H4)，3.98(d,3J(H2,H3)=2.8Hz,1H，H2)。13C(D20,75MHz):S(ppm):24.41，25.24,26.44(C6,C7,C8)，35.49(C5,45.50(C3)，56.68(C2)，70.94(C4)(C4)，174.27(d)。MS(El)m/z:128.1083(M-C02H),170°C。MS(El)m/z:174(M+H)+.(S)-2-氨基-2-(nS，2S)-2-羟基环庚基)乙酸(12f)的合成12f:68%,为白色固体。!HNMR(D20,300MHz):S1.34-1.98(m，10H,H5,H6，H7,H8，H9)，2.32(m,1H,H3),3.88(d,3J(H2,H3)=2.2Hz,1H，H2),4.26(m,1H,H4)。13CNMR(D20,75MHz):S20.89,21.17,27.63,28.63(C6,C7，C8,C9),36.26(C7)，43.56(C3),60.67(C2),74.35(C4),174.63(d)。MS(El)m/z:142.1237(M-C02H);185°C。(SV2-氨基-2-(YlS,2RV2-羟基环己基)乙酸(13f)的合成13f:68%，为白色固体。iHNMR(D20,300MHz):S1.39-1.92(m，10H，H5，He,H7，H8,H9)，2.10(m，1H,H3)，3.70(m，1H,H4),3.99(d，3J(H2，H3)=2.5Hz，1H,H2)。13CNMR(D20，75MHz):521.43,25,45,27.25,27.69(C6,C7,C8,C9)，36.50(C5)，47.48(C3),58.31(C2),73.03(C4)，174.64(d)。MS(El)m/z:142.1222(M-C02H);170°C。(2S,3S,4SV2-氨基-4-羟基-3-苯戊酸(12c)的合成12c:37o/o,为白色固体。&(D20,300MHz):S1.13(d,3J(H5,H4)=6.4Hz,1H,H5),3.20(dd，3J(H3,H4)=4.9Hz,3J(H3,H2)=6.5Hz，IH,H3),4.16(d,3J(H2，H3)=6.5Hz,1H，H2),4.43(m,1H，H4),7.3-7.45(m，5H,H7,H8,H9，H10,H);13C丽R(D20,50MHz)S21.04(C5),52.48(C3),58.54(C2),68.33(C4)，128.60(C9),129.35,130.36(C7,C8,C10,Cu),134.89(C6)，173.73(C!)。MS(El)m/z:191.0934(M-H20);125°C。(2S,3S,4RV2-氨基-4-羟基-3-苯戊酸(13c)的合成13c:37%,为白色固体。！HNMR(D20,300MHz):51.19(d,3J(H5，H4)=6.1Hz,3H，H5)，3.30(dd，3J(H3,H4)=8.3Hz,3J(H3,H2)=4.2Hz,1H，H3),4.27(d,3J(H2,H3)=4.2Hz,IH,H2),4.35(m,1H，H4)，7.29-7.45(m,5H,H7,H8,H9，H10,H)。13CNMR(D20，75MHz):S21.40(C5),52.92(C3),56.27(C2),67.39(C4)，128.50(C9)，129.44(C7,C8,C10,C)，136.14(C6),173.92(CO。MS(El)m/z:191.0932(M-H20);160°C。(2S,3S,4S)-2-氨基-3-苯基-3-羟基戊酸(12d)和(2S,3S,4R)-2-氨基-3-苯基-3-羟基戊酸(13d)混合物的合成12d&13d:非对映异构体的60:40混合物，63%,白色固体。NMR(D20，300MHz):S1.24(d,3J(H5,H4)=6.4Hz,3H,H5)，2.29(m,IH,H3),2.76(m，2H,He),3.95(m，1H，H4)，4.08(d，3J(H2,H3)=1.5Hz,1H，H2),7.28-7.42(m,5H,H8,H9,H腺,，H12)。"(^画R(D20,75固z):S21.17(C5),32.46(C6),46.72(C3),54.95(C2),67.03(C4),126.99(C10)，129.12,129.64(C8，C9,C,C12),139.64(C7),174.33(Q)。}H2画R(D20,300MHz):51.16(d,3J(H5，H4)=6.8Hz,3H,H5)，2.61(m，IH,H3)，2.66-2.97(m,2H,H6),3.90(d,3J(H2，H3)=1.9Hz,1H，H2),4.16(m,1H，H4)，7.31-7.40(m,5H,H8，H9，H10,Hu,H12)。13C2NMR(D20，75MHz):521.05(C5),29.69(C6),46.22(C3),59.06(C2),70.98(C4),126.99(C10),129.02，129.34(C8,C9，Cu，C12),140.74(C7),173.85(d)。MS(El)m/z:205.1124(M-H20)'170°C。MS(El)m/z:223.1206(M),160°C。(2S,3R,4S)-2-氨基-4-羟基-3-曱基己酸(14b)的合成14b:75%,为白色固体。'HNMR(D20,300MHz):50.96(m,6H,H6,H7)，1.60(m，2H，H5),2.01(m,1H,H3),3.60(m,1H，H4),3.卯(d,3J(H2,H3)=4.1Hz,1H,H2)。13CNMR(D20，75MHz):S9.30(C6),12.59(C7),27.51(C5),39.61(C3)，57.27(C2),75.35(C4)，174.20(d)。MS(El)m/z:132.0661(M-C2H5),140°C。(2S,3R,4RV2-氨基-4-羟基-3-曱基己酸(15b)的合成15b:75%,为白色固体。'HNMR(D2。,300MHz):S0.89(t，3J(H6,H5)=7.1Hz,3H,H6),1.06(d,3J(H7,H3)=7.3Hz,3H,H7)，1.51(m，2H,H5),2.25(m，1H，H3)，3.73(m，1H，H4),3.82(d,3J(H2，H3)=3.2Hz,1H,H2)。13CNMR(D20,75MHz):S9.04(C6),9.86(C7),27.60(C5),36.64(C3),60.23(C2)，74.37(C4)，174.27(d)。MS(El)m/z:116.1079(M-C02H),115。C。(SV2-氨基-2-(YlR,2SV2-羟基环己基)乙酸(14e)的合成14e:60%,为白色固体。&NMR(D20,300MHz):S1.05-2.05(m，9H，H5,H6,H7,H8,H3),3.65(m,1H,H4),3.87(d,3J(H2,H3)=4.9Hz,1H,H2)。13C画R(D20，75MHz):S24.36，24.98，26.84(C6,C7,C8),35.42(C5),45.88(C3),57.65(C2)，72.55(C4)，173.97(C,);MS(El)m/z:128.1070(M-C02H),165°C。(SV2-氨基-2-(TlR,2R)-2-羟基环己基)乙酸(15e)的合成15e:60%,为白色固体。！HNMR(D20,300MHz):S1.26-2.11(m,9H,H3，H5,He,H7,H8)，3.76(d，3J(H2,H3)=4.4Hz,1H,H2)，4.12(m,1H,H4)。13C画R(D20，75MHz):S19.36,23.78,25.4(C6，C7,C8),33.07(C5)，40.96(C3)，59.35(C2),68.32(C4)，174.44(C!)。MS(El)m/z:128.1083(M-C02H);120°C。(S)-2-氨基-2-(TlR,2SV2-羟基环庚基)乙酸(14f)的合成14f:680/0，为白色固体？HNMR(D20,300MHz):S1.32-1.81(m，10H，H5，H6,H7,H8，H9)，2.19(m,1H,H3),3.82(d,3J(H2，H3)=3.7Hz,1H，H2),4.16(m，1H，H4)。13CNMR(D20，75MHz):521.12,24.36,26.94,27.86(C6,C7，C8，C9),35.98(C5)，43.45(C3),60.92(C2)，71.54(C4)，174.79(d)。MS(El)m/z:142.1236(M-C02H),165°C。(SV2-氨基-2-((lR2RV2-羟基环庚基)乙酸(15f)的合成15f:68%,为白色固体。'HNMR(D20,300MHz):S1.32-1.89(m，11H,H3，H5,H6,H7,H8,H9),3.90(d,3J(H2,H3)=3.4Hz,1H,H2),4.05(m，1H,HO。13CNMR(D20,75MHz):521.89,24.89,27.07，28.27(C6，C7,C8,C9),36.02(C5)，48.65(C3),57.68(C2),73.43(C4),174.14(d)。MS(El)m/z:169.1105(M-H20),160°C。(2S，3R,4R)-2-氨基-4-羟基-3-苯戊酸a5c)的合成15c:37%,为白色固体。'HNMR(D20，300MHz):S1.31(d,3J(H5,H4)=6.2Hz,3H,H5),3.08(m,1H,H3),4.14(d,3J(H2,H3)=5.0Hz,1H,H2)，4.53(m,1H,H4)，7.37-7.42(m,5H,H7，H8,H9,H10,Hu)。13C醒R(MeOD,50MHz):S22.13(C5),52.60(C3),60.98(C2),69.71(C4)，128.59(C9),129.64,131.47(C7,C8，C10,C),138.01(C6)，173.26(C!)。MS(El)m/z:191.0952(M-H20),180°C。(2S,3R,4S)-2-氨基-3-苯基-3-羟基戊酸(14d)的合成14d:63%，为白色固体。^NMR(D20,300固z):S1.31(d,3J(H5,H4)=6.4Hz，3H,H5),2.46(m,1H,H3)，2.66-3.14(m,2H,H6)，3.65(d,3J(H2，H3)=3Hz,1H,H2),4.12(m，1H,H4)，7.33-7.43(m,5H，H8,H9,H10,Hu,H12)。13CNMR(D20，75MHz):S20.79(C5),30.03(C6),45.77(C3),56.95(C2)，68.17(C4)，127.16(C10),129.39(C8,C9,C,C12),139.43(C7),174.38(CO。MS(El)m/z:223.1206(M),225。C。(2S，3R,4R)-2-氨基-3-苯基-3-羟基戊酸(15d)的合成15d:63%，为白色固体。'HNMR(D2O,300MHz):S1.26(d，3J(H5，H4)=6.5Hz,3H,H5),2.45(m,1H，H3)，2.83(m，2H，H6),3.86(d，3J(H2,H3)=2.2Hz，1H,H2),3.91(m,1H，H4),7.32-7.44(m,5H，H8,H9,H10,Hu,H12)。13CNMR(D20,75固z):S21.49(C5),34.81(C6)，46.87(C3)，55.19(C2),67.99(C4),127.14(C10),129.25,129.57(C8,C9,C",C12)，139.43(C7),174.44(d)。MS(El)m/z:205.1099(M-H20),180°C。化合物17的合成0。C下搅拌4-羟基脯氨酸曱酯盐酸(16)(10.0g,55.3mmol)和氯代三曱基硅烷(15.0g,138.1mmol)的二氯曱烷溶液(200mL)。向该溶液添加三乙胺(19.6g,193.4mmol)。然后加热该溶液以回流1小时。冷却所述混合物至0。C,然后添加曱醇(3.3mL)的二氯曱烷(16.5mL)溶液。反应混合物在室温下搅拌1小时。向所生成的混合物添加PhF-Br(17.7g，55.3mmol),三乙胺(5.59g,55.3mmol)和Pb(N03)2(16.5g,49.8mmol)。氮气下室温搅拌该混合物12小时。过滤该混合物并蒸发溶剂。残留物溶解于柠檬酸(23g)的曱醇(230mL)溶液。室温搅拌该混合物l小时。蒸发溶剂，残留物再溶解于乙酸乙酯(300mL)，用水(200mL)和盐水洗涤。使用硫酸镁干燥有机层，并蒸发以获得纯度60%的粗制化合物N-PhF-4-羟基脯氨酸曱酯(17)(20g，94%)。这样，其没有进一步纯化而被使用。化合物18的合成氮气下-6(TC搅拌草酰氯(1.98g，15.6mmol)的千二氯曱烷(45mL)溶液。在5分钟内向该溶液滴加DMSO(2.0mL，27.9mmol)。相同温度下搅拌该混合物15分钟。然后，使用添加漏斗在10分钟内滴加N-PhF-4-羟基脯氨酸曱酯(17)(4.30g，11.15mmol)的二氯甲烷溶液(45mL)。该反应混合物在-60。C搅拌下搅拌45分钟。然后，向该混合物添加三乙胺(5.97g，59.0mmo1)，并使温度达到0°C。将该反应混合物倒入萃取漏斗，并用水(50mL)洗涤。使用硫酸镁干燥有机层并蒸发。通过硅胶色谱纯化粗品以获得纯的N-PhF-4-羟脯氨酸曱酯(18)(2.3g,54%)。化合物19的合成氮气下-55。C搅拌N-PhF-4-羟脯氨酸曱酯(18)(3.00g,7.82mmol)的THF(30mL)和HMPA(3mL)溶液。向该溶液添加2.5M丁基锂的己烷(3.30mL,8.22mmol)溶液。-55。C搅拌该混合物1小时。然后添加碘甲烷(1.46mL，23.46mmol)，使反应混合物达到-10°C。在该温度下搅拌所述混合物30分钟。然后冷却至-5(TC并添加10°/。的H3PO4(10mL)溶液。使用醚(2x50mL)萃取该混合物。使用盐水洗涤合并的有机相并在硫酸镁上干燥。减压除去溶剂，通过珪胶色谱纯化粗品以获得纯的N-PhF-3-曱基-4-羟脯氨酸曱酯(19)(1.0g;30%)。19:!H丽R(500MHz,CDC13):S7.71(m,2H),7.50(m,2H),7.41-7.37(m,4H),7.28-7.23(m，5H),3.75(d,1H);3.35(d,1H),3.27(d,1H)，3.11(s,3H),2.53(m,1H),1.05(d,3H)。化合物23的合成氮气下-78。C搅拌N-PhF-4-羟脯氨酸曱酯(18)(34g,2.17mmol)的THF(50mL)和HMPA(15mL)溶液。向该溶液添加0.5M的KHMDS的曱苯(17.4mL,8.70mmol)溶液。-78。C搅拌该混合物1小时。然后添加不典曱烷(1.35mL,21.7mmol),并搅拌该反应混合物12小时。向该混合物添加10。/o的KH2P04水溶液。使用乙酸乙酯(2x25mL)萃取该混合物。收集有机萃取物，用盐水洗涤并用硫酸钠干燥，减压浓缩。粗品溶解于己烷乙酸乙酯(3:1),并在硅胶上过滤以获得纯的N-PhF-3,3-二曱基-4-羟脯氨酸甲酯(23)(0.63g.70°/。)。23:^NMR(500MHz,CDC13):S7.74(d,1H),7.67(d，1H),7.43-7.25(m，IIH)，3.97(d,1H)，3.75(d,1H),3.43(s,1H),2.95(s,3H),1.37(s，3H)，0.84(s，3H)。化合物27的合成氮气下-78。C搅拌N-PhF-4-羟脯氨酸曱酯(18)(1.30g,3.39mmol)的THF(IOmL)和HMPA(15mL)溶液。向该溶液添加1.0M的LiHMDS的THF(8.80mL,8.80mmol)溶液。-78。C搅拌该混合物1小时。添加乙醛(1.75当量)，并使该反应混合物达到-55。C。搅拌3小时后添加10%的H3P04(5mL)水溶液。收集有机萃耳又物，用盐水洗涤并用石危酸钠干燥，减压浓缩。粗品通过硅胶色语纯化以提供纯的N-PhF-3-(2-羟基-乙基)-4-羟脯氨酸甲酯(27)。！HNMR与结构一致。化合物28的合成氮气下-78。C搅拌N-PhF-4-羟脯氨酸甲酯(18)(1.30g,3.39mmol)的THF(IOmL)和HMPA(15mL)溶液。向该溶液添加1.0M的LiHMDS的THF(8.80mL，8.80mmol)溶液。-78°。搅拌该混合物1小时。然后添加苯曱醛(600nL，5.93mmol,1.75当量)，并使该反应混合物达到-55。C。搅拌3小时后添加10%的H3P04(5mL)水溶液。使用醚(2x25mL)萃取该混合物。收集有机萃取物，用盐水洗涤并用硫酸钠干燥，并减压浓缩。粗品通过硅胶色语纯化以提供纯的N-PhF-3-羟基苯基曱基-4-羟脯氨酸曱酯(28)(0.98g,60%)。！HNMR与结构一致。化合物20的合成-78。C下搅拌N-PhF-3-曱基-4-羟脯氨酸甲酯(19)(1.00g,2.52mmol)的THF/曱醇(1:1)(20mL)溶液。向该溶液添加硼氢化钠(0.238g，6.29mmol)的曱醇(5mL)溶液。搅拌该混合物5天，且反应依然未结束。使该混合物达到-10。C，并搅拌2小时。LC-MS分析显示存在两个分子量相同但保留时间不同的化合物，即两个非对映异构体。-70匸下冷却反应混合物，并添加10%的H3PO4(10mL)水溶液。减压浓缩该混合物之后，使用乙酸乙酯(2x25mL)萃取所得到的混合物。收集有机萃取物，用盐水洗涤并用硫酸钠干燥，并浓缩。通过硅胶色镨纯化粗制化合物以提供纯的N-PhF-3-曱基_4-羟基-脯氨酸曱酯(20)(0.485g;49%)。20:NMR(500MHz，CDC13):S7.74(d,1H),7.67(d,1H),7.43-7.25(m，11H),3.97(d,1H)，3.75(d，1H),3.43(s,1H),2.95(s,3H),1.37(s，3H)，0.84(s,3H)。化合物24的合成-78。C下搅拌N-PhF-3,3-二曱基-4-羟脯氨酸甲酯(23)(0.860g,2.09mmol)的THF/曱醇(1:1)(12mL)溶液。向该溶液添加硼氢化钠(0.158g,4.18mmo1)。使该混合物达到-10。C，并搅拌3小时，然后在-70。C下冷却，并添加10%的H3PO4(10mL)水溶液。减压浓缩该反应混合物之后，使用乙酸乙酯(2x25mL)萃取所得到的混合物。收集有机萃取物，用盐水洗涤并用硫酸钠干燥，并浓缩。通过硅胶色谱纯化粗制化合物以提供纯的N-PhF-3，3-二甲基-4-羟基脯氨酸曱酯(24)(600mg,69%)。24:^NMR(500MHz,CDC13):S7.75(d,1H),7.60(m，3H),7.54(d,1H)，7.44(t,1H),7.30-7.21(m，6H)，7.08(t，1H),4.14(t，1H),3.58(t，1H)，3.33(s,3H),2.95(t,1H)，2.69(s,1H)，0.79(s，3H),0.50(s，3H)。化合物29的合成-78r下搅拌N-PhF-3-羟基苯基甲基-4-羟脯氨酸曱酯(27)的THF/曱醇(l:l)(20mL)溶液。向该溶液添加硼氬化钠(2.5当量)，在^f吏温度达到-l(TC之前搅拌该混合物12小时。然后添加10%的H3P04(10mL)水溶液，并减压浓缩该混合物。使用乙酸乙酯(2x25mL)萃取所得到的混合物。收集有机萃取物，用盐水洗涤并用硫酸钠千燥，并浓缩。通过硅胶色诿纯化粗制化合物以提供纯的为油的N-PhF-3-(2-羟基-乙基)-4-羟基-脯氨酸曱酯(29)(1.3g)。无任何纯化，该产品用于进一步的反应。化合物30的合成-78。C下搅拌N-PhF-3-羟基苯基曱基-4-羟脯氨酸曱酯(28)(0.980g，1.97mmol)的THF/曱醇(l:l)(20mL)溶液。向该溶液添加硼氯化钠(0.187g，4.92mmo1)。搅拌该混合物12小时，然后使其达到-10。C。LC-MS分析显示反应完全，因此添加10%的H3PO4(10mL)水溶液。减压浓缩该反应混合物，并使用乙酸乙酯(2x25mL)萃取所得到的混合物。收集有机萃取物，用盐水洗涤并用硫酸钠千燥，并浓缩，以获得纯的为油的N-PhF-3-羟基苯基曱基-4-羟基-脯氨酸曱酯(30)(1.3g，具有85%纯度)。无任何纯化，该产品如此用于下一反应。化合物21的合成室温下搅拌N-PhF-3-曱基-4-羟基脯氨酸曱酯(20)(0.485g，1.21mmol)的乙醇(7mL)溶液。向该溶液添加4NNaOH溶液(6mL,24.3mmol),并加热该混合物以回流5天。在LC-MS分析显示不存在起始原料后，使用10%的KH2P04水溶液中和该反应混合物。使用乙酸乙酯(2x25mL)萃取该混合物。收集有机萃取物，用盐水洗涤并用硫酸钠干燥，并减压浓缩。使用乙酸乙S旨/己烷通过研磨纯化粗品，以提供HPLC纯度为95%纯度的N-PhF-3-曱基-4-羟基脯氨酸(21)(0.290g;62%)。化合物25的合成室温下在Parr反应器中搅拌N-PhF-3，3-二甲基-4-羟基脯氨酸曱酯(24)(0.595g,1.44腿ol)的THF(40mL)溶液。向该溶液添加(BoC)20(0.690g,3.17mmol)和10。/。钯炭(200mg)。密封该容器并添加氢(75psi)。室温下搅拌该混合物12小时。反应结束后，过滤该混合物并蒸发。使用己烷研磨粗制化合物，并干燥以提供Boc中间体(25)。化合物26的合成BOC中间体(25)(0.163g,0.597mmol)溶解于二噁烷(3mL)，并添加浓缩HCl(3mL)。该混合物在60。C下搅拌4天。在该阶^^殳，LC-MS显示反应结束。过滤除去反应过程中生成的白色沉淀，减压浓缩滤液，并使用冷冻干燥器除去水以提供26。化合物31的合成室温下搅拌860mg的N-PhF-3-(2-羟基-乙基)-4-羟基脯氨酸曱基酯(29)(2mmol)的乙醇(IOmL)溶液。向该溶液添加2NNaOH水溶液(1.5mL,3.00mmol),并在室温下4觉4半该混合物5小时。添加更多的NaOH片(0.100g,2.50mmo1)。室温下搅拌该反应混合物另外24小时。当HPLC显示25%转化时，添加2NKOH水溶液(l.0mL，2.0mmol)并搅拌该混合物6天。减压浓缩该反应混合物，残渣再溶解于乙酸乙酯(25mL)。使用HC1(0.5N)洗涤该混合物。有机层经盐水洗涤并用硫酸钠干燥，并浓缩。通过硅胶色谱纯化粗制化合物以提供纯的N-PhF-3-(2-羟基-乙基)-4-羟基脯氨酸(31)(柳mg,48%)。化合物32的合成室温下，向N-PhF-3-羟基苯基曱基-4-羟基脯氨酸曱基酯(30)(0.968g,1.97mmol)的乙醇(IOmL)溶液添加2NNaOH水溶液(1.5mL，3mmol),并搅拌该混合物5小时。当通过HPLC观察到几乎没有进展时，添加更多的NaOH(O.lOOg,2.50mmol),并在室温下搅拌该反应混合物另外24小时。在该阶段，观察到25%的水解(HPLC)，因此，添加2NKOH水溶液(1.0mL,2.0mmol)并搅拌该混合物6天。减压浓缩该反应混合物，残渣溶解于乙酸乙酯(25mL)。使用HC1(0.5N)洗涤该混合物，随后有机层经盐水洗涤并用硫酸钠干燥。浓缩反应混合物并通过硅胶色谱纯化粗制化合物以提供纯的N-PhF-3-羟基苯基曱基-4-羟基脯氨酸(32)(400mg,43%)。化合物22的合成室温下在Parr反应器中搅拌N-PhF-3-曱基-4-羟基脯氨酸(21)(0.290g，0.752mmol)的乙醇(45mL)和乙酸(5mL)溶液。向该溶液添加10%钯炭(0.400g)。密封该反应器并添加氢(100Psi)。搅拌该混合物2小时。结束后，过滤除去催化剂，减压除去溶剂。向反应混合物添加水(20mL),使用醚(2x25mL)洗涤该混合物。使用3个冷冻干燥程序除去水/乙酸，以获得化合物22。化合物33的合成室温下在Parr反应器中搅拌N-PhF-3-羟基乙基-4-羟基脯氨酸(31)(0.300g，0.722mmol)的乙醇(45mL)和乙酸(5mL)溶液。向该5容液添加10%钯炭(0.100g)。密封该反应器并添加氢(IOOPsi)。搅拌该混合物1小时。结束后，该混合物经过滤并减压浓缩。向反应混合物添加水(20mL)，并用醚(2x25mL)洗涤该混合物。使用冷冻千燥循环除去水/乙酸，以获得化合物33。化合物34的合成室温下在Parr反应器中搅拌N-PhF-3-羟基苯基曱基-4-羟基脯氨酸(32)(0.420g，0.880mmol)的乙醇(45mL)和乙酸(5mL)溶液。向该溶液添加10%钇炭(0.100g)。密封该反应器并添加氢(IOOPsi)。搅拌该混合物1小时。结束后，该混合物经过滤并减压浓缩。向反应混合物添加水(20mL)，并用醚(2x25mL)洗涤该混合物。使用冷冻干燥循环除去水/乙酸，以获得化合物34。化合物35的合成Boc-脯氨酸曱酯(IOg,43.67mmol)溶解于无水四氩呋喃(100mL)。溶'液冷却至-78。C。向冷却的溶液中添加2MLDA溶液(52.4mmol，26.2mL)。烯醇化反应在-78。C下搅拌45分钟，随后添加1.2当量的烯丙基溴。允许在-78"下进行烷基化过夜。然后使反应混合物加热至-20。C。最后通过添加饱和的氯化铵溶液(100mL)淬灭反应，随后添加乙酸乙酯(100mL)，分开两层。有机层经盐水洗涤、硫酸镁上干燥并减压浓缩以生成黄色油。通过,圭胶柱色谱纯化粗品以获得纯的35(6g)。化合物36的合成向化合物35的乙醇(30mL)溶液添加2当量的4NKOH水溶液，并搅拌该混合物48小时。减压浓缩该反应混合物，随后添加水(50mL)。使用HC1(2N)酸化该碱性溶液以调节pH至3。随后使用乙酸乙酯(IOOmL)萃取该反应混合物。浓缩有机相并随后从乙酸乙酯/己烷混合物重结晶生成纯的Boc-oc-蹄丙基脯氨酸(36)(2.5g)。Boc-a-环氧乙基甲基脯氨酸(37)的合成Boc-a-蹄丙基脯氨酸(36)(2g)溶解于二氯甲烷(40mL)和THF(10mL)。添加间氯代过苯曱酸(2g)，并搅拌反应24小时。粗制反应混合物经浓缩并使用EtOAc/饱和碳酸氬盐溶液萃取。通过硅胶柱色镨纯化粗制的环氧化烯丙基脯氨酸以提供纯的Boc-a-环氧乙基甲基脯氨酸(37)(1.1g)。a-环氧乙基甲基-脯氨酸(38)的合成上面获得的Boc-a-环氧乙基曱基脯氨酸(37)溶解于二氯曱炕(5mL)，向该溶液添加三氟乙酸(5mL),并搅拌反应混合物过夜。减压浓缩该反应混合物，随后添加二氯曱烷并再次浓缩混合物。如此重复三次，随后添加水(30mL)并冷冻干燥2次以生成纯的a-环氧乙基曱基-脯氨酸(38)(680mg)。38:MS:M+tf^172。化合物39的合成向L-脯氨酸甲基酯盐酸(5g，30mmol)的水(20mL)溶液添加过量环氧丙烷(20mL)。观察到放热反应，混合物搅拌过夜。减压浓缩反应混合物之后，通过反相色谱纯化粗品以生成39(2.3g，42%)。39:MS:M+f=188。化合物40的合成使用2当量的2N含水KOH于乙醇中水解上述甲酯(39),并搅拌48小时。在冷冻干燥之前，使用HC1(0.5N)中和该反应混合物。如此获得的粗品通过反相色谱纯化，以获得为澄清油的40(1.15g，52%)。40:MS:M+ff=174。环己烷羧酸曱氧基-甲基-酰胺(41)的合成室温下搅4半环己基羧酸(6.30g,49.1mmol)的乙腈(30mL)溶液。向该溶液添加N,N-二异丙基乙胺(D正A)(12.7g,98.3mmol)和TBTU(16.6g，51.6mmo1)。撹拌该混合物10分钟。然后，添加N,0-二甲基羟胺盐酸(5.75g,59.0mmol)和DIEA(6.35g，49.1mmol)的乙腈(30mL)溶液。室温下搅拌该混合物24小时。减压浓缩反应混合物，粗品混合物溶解于乙酸乙酯(250mL)，并使用0.5NNaOH(2x100mL)、0.5NHC1(2x100mL)和盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥并浓缩。生成的油再次溶解于己烷/乙酸乙酯(3:1),并通过石圭月交过滤。浓缩混合物以提供41(7.4g，88%)。41:'HNMR(500MHz,CDC13):SNMR(CDC13):3.68(s，3H),3.16(s,3H),2.67(m,1H),1.81-1.23(m,IOH)。环戊烷羧酸曱氧基-曱基-酰胺(42〗的合成室温下向经搅拌的环戊基羧酸(6.00g，52.6mmol)的乙腈(30mL)溶液添加DIEA(13.6g,105.1mmol)和TBTU(17.7g，55.2mmol),并搅4半该混合物10分钟。然后，添加N,0-二曱基羟胺盐酸(6.15g,63.1mmol)和D正A(6.79g，52.6mmol)的乙腈(30mL)溶液。室温下搅拌该反应混合物24小时。减压浓缩该反应混合物，粗品再溶解于乙酸乙酯(250mL)，并用0.5NNaOH(2x100mL)、0.5NHCl(2xl00mL)和盐水洗涤。有机相使用硫酸镁千燥并浓缩。得到的油再溶解于己烷/乙酸乙酯(3:l)，并通过硅胶过滤。除去溶剂后，获得纯的环戊烷羧酸曱氧基-曱基-酰胺(42)(8g,97%)。1-环己基-乙酮(43)的合成氮气下-78。C搅拌环己烷/羧酸曱氧基-曱基-酰胺(41)(4.1g,23.9mmo1)的干THF(45mL)溶液。向该溶液添加1.6M的甲基4里的THF(15mL,23.9mmol)溶液。^f吏反应混合物升温至0°C,并搅拌该混合物额外1小时。然后添力口0.5M的HC1溶液(40mL)，并使用乙酸乙酯(>50mL)萃取该混合物。合并有机萃取物，用硫酸镁干燥并减压浓缩以提供为油的1-环己基-乙酮(43)(2.83g，94%)。43:&NMR(500MHz,CDC13):52.33(m,1H),2.13(s,3H),1.88-1.66(m,5H)，1.37-1.16(m，5H)。l-环戊基-乙酮(44)的合成氮气下-78。C搅拌环戊烷羧酸曱氧基-曱基-酰胺(42)(6.20g,39.44mmol)的干THF(60mL》容液。向该溶液添加1.6M的曱基4里的THF(24.6mL，39.44mmol)溶液。使该反应混合物的温度达到0°C,并搅拌该混合物1小时。添加0.5M的HC1溶液(20mL),并使用乙酸乙酯(2x50mL)萃取该混合物。合并有机萃取物，用硫酸镁干燥并蒸发以获得为无色油的1-环戊基-乙酮(44)(3.40g,77%)。44:画R(500MHz,CDC"):52.86(m,1H),2.16(s,3H),1.84-1.57(m,8H)。4-环己基-2-羟基-4-氧-丁-2-烯酸乙酯(47)的合成通过将钠(l.OOg,43.7mmol)溶解于干乙醇(100mL)而制备了乙醇钠溶液。向该溶液添加环己基曱基酮(43)(4.60g,36.4mmol)和二乙基草酸(5.33g,36.4mmol)。室温下搅拌该混合物2小时。除去溶剂后，添加水(25mL)和水(14g)。使用浓HC1(7mL)处理该混合物，然后用乙S殳乙酯(2x100mL)萃取。合并有机萃取物，用盐水洗涤并用硫酸钠干燥。减压浓缩该反应混合物后获得的粗品再溶解于己烷/乙酸乙酯(3:l),并通过硅胶填料过滤。去除溶剂，提供了为橙色油的4-环己基-2-羟基-4-氧-丁-2-烯酸乙酯(47)(5.2g,63%)。47:&画R(500MHz,CDC13):S6.39(s,1H),4.35(q,2H)，2.37(m，1H),1.91-1.69(m，5H),1.42-1.24(m，8H)。4-环戊基-2-羟基-4-氣-丁-2-烯酸乙酯(48)的合成通过将钠(0.84g，36.4mmol)溶解于干乙醇(80mL)而制备了乙醇钠溶液。向该溶液添加环戊基甲基酮(44)(3.40g，30.3mmol)和二乙基草酸(4.43g,30.3mmol)。室温下搅拌该混合物12小时。除去溶剂后，添加水(15mL)和冰(IOg)。使用浓HC1(5mL)处理该混合物，然后用乙酸乙酯(2x100mL)萃取。合并有机萃取物，用盐水洗涤并用硫酸钠干燥。除去溶剂后，将粗品再溶解于己烷/乙酸乙酯(3'.l)并通过硅胶过滤。去除溶剂，生成了为橙色油的4-环戊基-2-羟基-4-氧-丁-2-烯酸乙酯(48)(3.7g,58%)。48:HNMR(500MHz,CDC13):S6.39(s,1H),4.35(q,2H),2.89(m,1H),1.82-1.64(m,8H),1.36(t,3H)。2-羟基-4-氧-4-苯基-丁-2-烯酸乙酯(49)的合成通过将钠(4.59g，200mmol)溶解于干乙醇(450mL)而制备了乙醇钠溶液。向该溶液添加乙酰苯(45)(20.0g,166.4mmol)和二乙基草酸(24.3g，166.4mmol)。室温下搅拌该混合物12小时。除去溶剂后，添加水(80mL)和冰(60g)。-使用浓HC1(25mL)处理该混合物，然后用乙酸乙酯(2x200mL)萃取。合并有机萃取物，用盐水洗涤并用硫酸钠干燥。除去溶剂后获得的粗品再溶解于己烷/乙酸乙酯(3:l),并通过硅胶过滤。减压去除溶剂，生成了为橙色油的2-羟基-4-氧-4-苯基-丁-2-埽酸乙酯(49)(22g,60%)。49:iHNMR(500固z,CDC13):S8.00(d,2H),7.61(t,1H)，7.51(t，2H),7.08(s，1H),4.40(q,2H),1.42(t,3H)。2-羟基-5.5-二甲基-4-氧-己-2-烯酸乙酯。0)的合成通过将钠(2.75g.120mmol)溶解于干乙醇(250mL)而制备了乙醇钠溶液。向该溶液添加频哪酮(46)(10.0g,99.8mmol)和二乙基草酸(14.6g，99.8mmo1)。室温下搅拌该混合物12小时。除去溶剂后，添加水(50mL)和冰(25g)。使用浓HC1(7mL)处理该混合物，然后用乙酸乙酯(2x150mL)萃取。合并有机萃取物，用盐水洗涤并用硫酸钠干燥。除去溶剂后获得的粗品再溶解于己烷/乙酸乙酯(3:l),并通过硅胶过滤。减压去除溶剂，获得了为无色油的2-轻基-5,5-二甲基-4-氧-己-2-烯酸乙酯(50)(22g，60%)。50:]HNMR(500MHz,CDC13):56.54(s,1H),4.35(q,2H),1.38(t,3H),1.22(s,9H)。5-环己基-异噁唑-3-羧酸乙酯(51)的合成室温下搅拌上述烯酮(47)(5.10g，22.4mmol)的无水乙醇/THF(l:1)(60mL)溶液。向该溶液添加盐酸羟胺(1.72g，24.7mmo1),得到混合物在氮气下搅拌12小时。然后使用填充有分子筛的索格利特回流加热该混合物2小时。冷却该反应混合物之后，减压除去溶剂。添加水(100mL),并使用二氯曱烷(2xl00mL)萃取该混合物。收集有机萃取物并使用硫酸钠干燥。除去溶剂后，通过硅胶色谱纯化粗品以提供为无色油的5-环己基-异噁唑-3-羧酸乙酯(51)(2.8g,56%)。51:'HNMR(500MHz，CDC13):56.37(s,1H),4.42(q，2H)，2.83(m,1H)，2.06(m，2H),1.81(m，2H)，1.75(m,1H),1.48-1.26(m，8H)。5-环戊基-异噁唑-3-羧酸乙酯(52)的合成室温下搅拌环戊基-烯酮(48)(3.70g,17.4mmol)的无水乙醇/THF(l:l)(50mL)溶液。向该溶液添加盐酸羟胺(1.33g,19.1mmol)，所得到混合物在氮气下搅拌12小时。然后使用填充有分子筛的索格利特回流加热该混合物2小时。冷却该反应混合物之后，减压蒸发溶剂。添加水(50mL)，并使用二氯曱烷(2x50mL)萃取该混合物。合并有机萃取物，使用硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶色谱纯化粗品以生成为无色油的5-环戊基-异噁唑-S-羧酸乙酯(52)(2g,55%)。52:!HNMR(500MHz,CDC13):S6.38(s，1H),4.42(q，2H),3.25(m，1H),2.11(m，2H),1.80-1.69(m，6H)，1.41(t,3H)。5-苯基-异噁唑-3-羧酸乙酯〖53〗的合成室温下搅拌苯基-烯酮(49)(5.00g,22.7mmol)的无水乙醇/THF(l:1)(60mL)溶液。向该溶液添加盐酸羟胺(1.73g,25.0mmo1)，所得到混合物在氮气下搅拌12小时。然后使用填充有分子筛的索格利特回流加热该混合物2小时。使该反应混合物冷却，蒸发溶剂。添加水(100mL),并使用二氯曱烷(2xl00mL)萃取该混合物。合并有机萃取物，使用硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶色谱纯化粗品以生成为无色油的5-苯基-异噁唑-3-羧酸乙酯(53)(3.89g，79%)。53:&画R(500MHz,CDC13):57.80(d,2H),7.50(m,3H),6.93(s,1H)，4.47(q,2H),1.44(t,3H)。5-叔-丁基-异噁唑-3-羧酸乙酯(54)的合成室温下搅拌叔-丁基-烯酮(50)(6.00g,30.0mmol)的无7jC乙醇/THF(l:l)(70mL)溶液。向该溶液添加盐酸羟胺(2.29g,33.0mmol)，所得到混合物在氮气下搅拌12小时。然后使用填充有分子筛的索格利特回流力口热该混合物2小时。使该反应混合物冷却并蒸发溶剂。添加水(IOOmL)，并使用二氯曱烷(2xl00mL)萃取该混合物。合并有机萃取物，使用好u酸钠干燥并浓缩。通过硅胶色谱纯化粗品以生成为无色油的54又-丁基-异噁唑-3-羧酸乙酯(54)(3g,51°/。)。54:^NMR(500MHz,CDC13》56.37(s.1H)，4.43(q，2H)，1.41(t,3H),1.37(s，9H)。5-环己基-异噁唑-3-羧酸(55)的合成室温下搅拌环己基异噁唑乙酯(51)(2.80g,12.5mmol)的乙醇(30mL)溶液。向该溶液添加2MNaOH溶液(9.4mL,18.8mmol)。几分钟内，生成沉淀且反应混合物变为稠糊状。TLC显示反应完全。向反应混合物添加0.5MHC1以调节pH至3-4,然后使用乙酸乙酯(2x100mL)萃取该混合物。合并有机萃取物，使用盐水洗涤，硫酸钠上干燥，并浓缩以提供为白色晶体的5-环己基-异噁唑-3-羧酸(55)(2.2g.90%)。55:'HNMR(500MHz:CDC13):S9.60(broad,1H),6.44(s,1H),2.86(m，1H)，2.08(m,2H)，1.83(m:2H),1.74(m,1H),1.50-1.28(m,5H)。5-环戊基-异噁唑-3-羧酸(56)的合成室温下搅拌环戊基异噁唑乙酯(52)(2.00g,9.56mmol)的乙醇(30mL)溶液。向该溶液添加2MNaOH溶液(7.2mL,14.4mmol)。5分钟后，TLC显示反应完全。向反应混合物添加0.5MHC1以调节pH至3-4,随后使用乙酸乙酯(2x75mL)萃取该混合物。合并有机萃取物，使用盐水洗涤，硫酸钠上干燥，并浓缩以提供为白色晶体的5-环戊基-异噁唑-3-羧酸(56)(1.6g，92%)。56:!H画R(500MHz,CDC13):S9.75(broad,1H),6.45(s,1H)，3.26(m,1H),2.13(m,2H),1.80-1.70(m，6H)。5-苯基-异噁唑-3-羧酸(57)的合成室温下搅拌苯基取代的异噁唑乙酯(53)(1.89g，8.70mmol)的乙醇(30mL)溶液。向该溶液添加2MNaOH溶液(6.5mL,13.1mmol)。5分钟后，TLC显示反应完全。使用乙酸乙酯(2x75mL)萃取该混合物之前，向反应混合物添加0.5MHC1以调节pH至3-4。合并有机萃取物，使用盐水洗涤，硫酸钠上干燥，并浓缩以提供为白色固体的5-苯基-异噁唑-3-羧酸(57)(1.54g,94%)。57:!HNMR(500固z，CDC13):S9.4(宽，1H),7.83(d,2H),7.51(m,3H),6.99(s，1H)。5-叔-丁基-异噁唑-3-羧酸(58)的合成室温下搅拌叔-丁基-取代的异噁唑乙酯(54)(2.97g,15.1mmol)的乙醇(30mL)溶液。向该溶液添加2MNaOH溶液(11.3mL，22.6mmol)。5分钟后，TLC显示反应完全。使用乙酸乙酯(2x75mL)萃取该混合物之前，向反应混合物添加0.5MHC1以调节pH至3-4。合并有机萃取物，使用盐水洗涤，硫酸钠上干燥，并浓缩以提供为白色固体的5-叔-丁基-异噁唑-3-羧酸(58)(1.54g，94%)。58:'HNMR(500MHz,CDC13):56.44(s,1H),1.39(s,9H)。2-氨基-4-环己基-4-羟基-丁酸(59)的合成室温下在Parr反应器中搅拌上述环己基-取代的异噁唑羧酸(55)(2.20g，11.3mmol)的乙醇/水(l:l)(80mL)溶液。向该溶液添加阮内-Ni(2g)悬浮液(预先用乙醇/水(l:l)洗涤5次)。密封反应器并添加氢(120psi)。室温搅拌该混合物3小时。LC-MS分析显示反应未完成。再搅拌混合物12小时，此阶段LC-MS分析显示起始原料完全耗尽，而主要的化合物为具有一非氢化双键的物质。过滤混合物，并使用乙醇和水清洗催化剂。向滤液添加10%钯炭(0.6g)和乙酸(IOmL)。密封反应器并添加氢(120psi)。混合物在室温下搅拌12小时。随后通过180psi的氪压力在50。C下加热该混合物4天。过滤混合物，减压浓缩滤液，通过冷冻干燥除去水。通过反相色谱(100%水)进一步纯化如此获得的绿色固体2-氨基-4-环己基-4-羟基-丁酸(59)。纯馏分经LCMS鉴定，收集并冷冻干燥。59:MS:M+H^202。2-氨基-4-环戊基-4-羟基-丁酸(60)的合成根据上述针对化合物59的过程来合成60，使用环戊基-取代的异噁唑羧酸(56)(1.48g,8.17mmol)的乙醇/水(1:1)(60mL)溶液、阮内-Ni(1.5g)、10%4巴炭(0.6g)、乙酸(10mL)，并通过180psi的氢压力在50。C下加热4天。使用反相色谱进行纯化。纯镏分经LCMS鉴定，收集并冷冻干燥。60:MS:M+H^187。2-氨基-4-羟基-4-苯基-丁酸(61)的合成根据上述针对化合物59&60的过程来合成61，使用苯基-取代的异噁唑羧酸(57)(0.800g,4.23mmol)的乙醇/水(1:1)(40mL)溶液、阮内-Ni(1g)、10。/。钯炭(0.6g)、乙酸(10mL),并通过180psi的氢压力在50。C下加热4天。使用反相色谱进行纯化。纯馏分经LCMS鉴定，收集并冷冻干燥。2-氨基-4-羟基-5,5-二曱基-己酸(62)的合成根据上述针对化合物59，60&61的过程来合成2-氨基-4-羟基-5,5-二甲基-己酸(62)，使用叔-丁基-取代的异噁唑(58)(2.0g，11.8mmol)的乙醇/水(l:l)(40mL)溶液、阮内-Ni(2g)、10%钯炭(0.6g)、乙酸(10mL)，并通过180psi的氢压力在50。C下加热4天。使用反相色谱进行纯化。纯馏分经LCMS鉴定，收集并冷冻干燥。62:MS:M+lT二17。l-(l-苯乙基)-6-乙氣泉狻基-4-甲基-3,4-二脱氢哌啶(63)的合成a-曱基苄胺(20g)溶解于曱苯(60mL)和50%乙醛酸乙酯的曱苯(20mL)溶液。烧瓶装配有;兹力搅拌棒和迪安-斯达克榻分水器。溶液回流(110。C油浴)卯分钟后冷却至室温。粗制反应混合物在35。C下蒸发以生成黑红色油，向该反应混合物添加二氯曱烷(150mL),随后添加异戊二烯(22.5g)。使用cryocool冷却该混合物至-65。C,然后向其滴加三氟乙酸(19g)和BFrEt20(23.5g)混合物。反应溶液的温度保持在-65。C至-55。C范围内，并且反应在-65。C搅拌90分钟，然后使其升温至-15。C,随后添加水和碳酸氢钠以调节混合物的pH至8。从水层分离有机层，随后在MgS04上干燥。蒸发后获得红色油。使用95%己烷/乙酸乙酯将该油在硅胶上过滤。蒸发后获得黄色油，其在-75。C下从己烷重结晶。固体经过滤，随后再次从冷己烷重结晶，以提供为米色结晶固体的l-(l-苯基乙基)-6-乙氧基羰基-4-甲基-3,4-二脱氢哌啶(63)(8.3g)。63:MS:M+tf:274。1-(1-苯乙基V6-乙氣羰基-4-曱基-3,4-二脱氢哌啶(64)的合成将乙基4,5-脱氢-4-六氢吡咬羧酸曱酯(methylpipecolate)(63)(2g,7.3mmol)溶解于THF(40mL)。反应混合物冷却至-78。C,随后滴加1M的BH3THF(21.9mL，21.9mmol)溶液。使混合物达到0°C,并在0C下搅拌1小时。滴加3N的NaOH(7.3mL，21.9mmol)水溶液，随后添加30%H202(~2.5mL,21.9mmol)。混合物在室温下搅拌2小时。添加水(20mL),并减压蒸发THF,使用乙酸乙酯萃取最终产物。获得了澄清油，其通过快速色谱纯化，并使用LCMS鉴定含有期望终产物的馏分。64:MS:M+If:292。W醒R(500函z，CDC13):S7.4-7.2(m,5Ha),4.2(t,3H),3.96(m,1H),3.4(m,1H)，3.18(m，1H),2.69(m,1H)，2.0-1.3(m,4H)11.3(m,3H),1.0(d,3H)。5-羟基-4-曱基-2-哌咬羧酸(65)的合成使用2当量的2NNaOH在乙醇中对化合物64进行碱水解过夜。从该反应获得的中间体N-苯乙基-保护的鞋基-哝咬羧酸在乙醇/水中氢化(H2:Pd/C10%)过夜。过滤后，最终产物经冷冻干燥，通过反相色谱(100%水)纯化，并冷冻干燥以获得纯的5-羟基-4-甲基-2-哌咬羧酸(65)。65:MS:M+HT=160。N-(2-羟基丙基VL-缬氨酸乙酯(67)的合成向冷却至-10。C的L-缬氨酸(2g)的乙醇(50mL)悬浮液緩慢添加亚硫酰氯(2当量)。然后回流该反应混合物4小时，然后搅拌过夜。减压除去溶剂后，添加乙醇并再次浓缩所得到的悬浮液。在干燥器中于NaOH上进一步干燥想要的最终产物(66)(定量产率)。66:MS:M+H+=146。然后将上述乙酯(2g)溶解于密封的派热克斯(Pyrex)管中的水(10mL)中。反应混合物在50。C下搅拌4小时，然后冷却、减压浓缩并冷冻干燥。通过反相柱色谱进一步纯化粗品以提供N-(2-羟基丙基)-L-缬氨酸乙酯(67)(1.5g)。67:MS:M+lT=204。还从所述反应混合物分离了二取代的(Ddisubstituted)4匕合物(68)N-(2-羟基丙基)-L-缬氨酸(69)的合成使用2N含水KOH(4当量)在乙醇中对N-(2-羟基丙基)-L-缬氨酸乙酯(67)进行碱水解过夜。所得到的混合物然后在50。C下加热4天。蒸发该混合物，然后添加水。使用HC1(0.5N)中和反应产物至pH7。冷冻干燥该混合物，并随后通过反相柱色谱纯化以生成N-(2-羟基丙基)-L-缬氨酸(69)(1.02g，34%)。69:MS:M+f=176。N-Boc反式-4-羟基脯氨酸(71)的合成反式-4-羟基脯氨酸(70)(5g,38mmol)溶解于二噁烷/水(l:1)(50mL)中，并向该溶液添力口NaHC03(80mmol)和Boc酐(30mmol,6.5克)。反应搅拌4小时。添加NaHC03以保持pH为高于7。使用0.5NHC1酸化粗制反应混合物。蒸发二噁烷。通过使用EtOAc/水萃取回收N-Boc反式-4-羟基脯氨酸。使用MgS04干燥有机相，随后蒸发以生成为澄清油的N-Boc-4-羟基脯氨酸(71)(5.6g,82%)。化合物72的合成含有N-Boc反式-4-羟基脯氨酸(71)(5g,21.6mmol)和三苯基膦(11.8g，45mmol)的无水THF(150mL);容'液在冰浴中冷却至4°C。向该溶液添加DEAD(6.5mL,45mmol)。使反应在室温下搅拌24小时。蒸发反应混合物以生成黄色油。通过硅胶柱色谱纯化粗品以生成想要的环内酯(72)(2.1g，45%)。化合物73的合成将环内酯(72)(2.1g，9.8mmol)溶解于干曱醇中(100mL)。向该溶液添加叠氮化钠(2.34g,36mmol)。该反应混合物在45°C下加热过夜。粗反应混合物蒸发后，通过硅胶柱色谱纯化获得的油以生成N-Boc-顺式-4-羟基脯氨酸甲酯(73)(1.3g,54%)。化合物74的合成N-Boc-顺式-4-羟基脯氨酸曱酯(73)(1.3g,5.3mmol)溶解于乙醇(20mL)。向该溶液添加2NNaOH水溶液(5.3mL,10.6mmol)。4小时后结束反应，并使用10%柠檬酸酸化。蒸发乙醇，并使用乙酸乙酯/水萃取回收最终产品。在石危酸钠上干燥有机层，过滤并浓缩以生成N-Boc-顺式-4-羟基脯氨酸(74)(960mg，78%)。化合物75的合成将N-Boc-顺式-4-羟基脯氨酸(74)(500mg)溶解于30。/。TFA/二氯曱烷(10mL)。反应搅拌l小时，然后减压浓缩。添加水(50mL)，并通过冷冻干燥回收顺式-4-羟基脯氨酸TFA盐以生成淡黄色固体。使用醚和丙酮处理该黄色固体。将固体于50mL水中再溶解三次，并冷冻干燥以获得为米色固体的顺式-4-羟基脯氨酸(75)(260mg)。75:MS:M+if=132。&NMR(500MHz,D20):S4.6(m,IH),4.23(m,IH),3.5(m,IH),3.39(m,IH),2.53(m,1H),2.29(m,1H)。可以根据合成路线(70—75)使用D-N-Boc-顺式-4-羟基脯氨酸合成ent-75(化合物201)。顺式—4-羟基脯氨酸曱酯盐酸盐(76)的合成将Boc-顺式-4-羟基脯氨酸(74)(450mg,1.95mmol)溶解于曱醇(IOmL)并冷却至0°C。向上述溶液中添加1.8当量的亚石克酰氯。加热该溶液至45°C,持续4小时，然后室温下搅拌过夜。然后减压浓缩该反应混合物，顺式-4-羟基脯氨酸甲酯盐酸盐开始在蒸发过程中结晶。过滤晶体，并使用醚洗涤几次。该晶体最后于真空烘箱干燥24小时(40。C)以生成76(354mg,~100%)。76:MS:M+IT=146.薩R(500MHz,D20):S4.47(m,2H),3.91(s,3H，OMe)，3.52(m,2H),2.57-2.47(m,2H)。可以根据合成路线(70—74，74—76)使用D-N-Boc-顺式-4-羟基脯氨酸合成ent-76(化合物202)。N-(-羟基丙基VL-苯丙氨酸(77)向封盖的派热克斯(Pyrex)管中的L-苯并氨酸(lg，6mmol)的水悬浮液添加环氧丙烷(10mL),随后添加48%HBr(1mL)。悬浮液在80°C下加热15min,并然后在室温加热18小时。过滤该反应混合物，并通过反相色谱纯化粗品以生成想要的N-(2-羟基丙基)-L-苯丙氨酸(77)。77:MS:M+HT=224。还从所述反应混合物中分离了二取代的化合物(78)。化合物79和80的合成(2S,3R，4S)-4-羟基异亮氨酸(496.2mg，3.4mmol)和Cs2C03(l.lg,3.4mmol)在DMF:H20(10:1)中的悬浮液在加热至40-45。C之前于室温下搅拌15分钟，随后分批添加千基溴(1.2mL,10.2mmol)。该反应混合物在40-45。C下搅拌48-110h，然后冷却至室温。添加水(20mL)之后，使用乙酸乙酯(5xl0mL)萃取产物，并真空浓缩以获得粗品。通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯己烷，20:80)纯化粗品以获得为澄清液体的化合物79(436mg,31%产率)和为澄清液体的化合物80(425mg，30%产率)。79:NMR(500MHz,D20):S0.66(d，J=6.40Hz,3H),1.06(d，J=6.18Hz,3H),2.14(m，1H),3.19(d，J=13.32Hz,2H),3.37(m,2H),4.10(d，J=13.16Hz,2H)，5.21(d,J=11.75Hz,1H),5.34(d,J=12.33Hz,1H),7.23-7.32(m，10H),7.34_7.44(m,3),7.47(d,J=7.65Hz，2H)。化合物80:&NMR(500MHz,CDC13):S1.23(d,J=7.30Hz,3H),1.34(d,J=5.90Hz,3H),2.10(m,1H),3.58(d,J=10.14Hz,1H),3.78(s，4H),4.25(m,1H),7.25(m,2H),7.33(t，J=7.45Hz,4H)，7.44(d,J二7.51Hz，4H)。化合物81的合成将化合物79(218mg,0.5mmol)、N-曱基吗啉N-氧化物(91.5mg0.7mmol)和粉末化的4A分子筛(266mg)置于氮气压下的火焰干燥烧瓶中，并向其添加无水乙腈和二氯曱烷(3ml)(2:1)的混合物。向上述悬浮液添加四丙基铵过钌酸盐(perruthennate)(19.6mg,0.02mmol),随后通过TLC跟踪反应过程。减压浓缩所述反应混合物之后，粗品被吸收入二氯甲烷，通过二氧化硅垫过滤并用乙酸乙酯洗涤所述垫。旋转蒸发仪上除去溶剂并干燥之后，获得为澄清油的化合物81(213mg,98%产率)。化合物81:画R(500MHz，CDC13):50.95(d，J=6.59Hz,3H)，1.73(s，3H),3.15(m，1H),3.25(d,J=13.39Hz,2H),3.59(d,J=11.40Hz,2H),3.94(d,J=13.55Hz，2H),5.23(d,J=12.19Hz,1H),5.32(d,J=12.25Hz,1H),7.19-7.29(m,10H),7.36-7.47(m,5H)。化合物82的合成向Pd-C(44.4mg)的悬浮液(于96:4的MeOH:HCOOH混合物(2.5mL)中)添加化合物81(44.4mg,0.1mmol)的溶液(于96:4的MeOH:HCOOH混合物(lmL)中)。反应混合物在添加更多的HCOOH(0.5mL)之前于室温下搅拌30分钟，通过HPLC监测反应过程。通过滤纸过滤反应混合物，并在旋转蒸发仪上除去溶剂以获得为白色固体的化合物82(10mg，63%产率)。化合物82:&NMR(500MHz,D20):&NMR(500MHz,D20):S1.33(d，J=7.46Hz,3H),2.30(s,3H)，3.39(m,1H),4.03(d，J=3.94Hz,IH)。化合物83的合成在(TC下向化合物81(80mg，0.19mmol)的无水THF(1.6mL)溶液緩慢添加3M的MeMgI的THF(0.29mL,0.29mmol)溶液。反应混合物搅拌4小时，然后使用饱和的氯化铵水溶液(3mL)猝灭反应，随后使用乙酸乙酯(5x3mL)萃取。真空下浓缩有机相以获得粗品，并通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯己烷，10:90)纯化粗品以获得化合物83:HNMR(500MHz,CDC13):SU6(d,J二7.50Hz,3H),1.23(s,3H),1.32(s,3H),2.32(五重峰，J=7.88Hz,1H)，3.82(d,J=14.26Hz,2H),4.01(d,J=8.89Hz,2H),4.05(d,J=14.12Hz，2H),7.25(dd，J=6.32Hz,J=8.27Hz，2H),7.33(t,J=7.45Hz,4H),7.44(d，J=7.51Hz，4H)。化合物84的合成向Pd-C(56mg)的悬浮液(于96:4的MeOH:HCOOH混合物(2.5mL)中)添加化合物83(56mg,0.17mmol)的溶液(于96:4的MeOH:HCOOH混合物(lmL)中)。反应混合物在添加更多的HCOOH(0.5mL)之前于室温下搅拌30分钟，通过HPLC监测反应过程。通过滤纸过滤反应混合物，并在旋转蒸发仪上除去溶剂以获得为白色固体的化合物84(8mg，73%产率)。化合物84:!HNMR(500MHz,D20):S1.11(d,J=7.21Hz,3H),1.51(s,3H),1.57(s，3H)，2.89(五重峰，J=7.5Hz，1H)，4.87(d,J=7.81Hz,1H)。化合物85的合成将84(25mg,0.17mmol)的乙醇溶液(0.5mL)添加至LiOH(0.5M，0.5mL,0.24mmol)的水溶液，并在室温下搅拌混合物30分钟。通过小心添加HC1水溶液(0.1M)使反应混合物的pH为7，并且在使用更多的水稀释后，冷冻千燥所述混合物以获得为白色固体的化合物85(25mg，90%产率)。化合物85:&NMR(500MHz,D20):51.06(d,J=7.17Hz，3H),1.29(s,3H),1.42(s，3H)，2.03(五重峰，J=6.69Hz,1H),3.97(d，J=5.36Hz,1H)。化合物87的合成于0。C氩气下向亚胺1(200mg,0.97mmol)的干DMF(2mL)溶液添加l画溴-3-甲基丁-2-烯(86a)(146]iL，1.26mmol),随后添加(82mg,1.26mmol)和一滴TMSCI。在45分钟内使反应混合物升温至室温。在冷却至0C后，使用饱和的NH4C1中和该反应混合物并使用二乙基醚萃取(3x50mL)。使用盐水洗涤有机相并在Na2S04上干燥，通过棉头拭子过滤，浓缩，并通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷，10/90)纯化以获得为有机油的化合物87(2.89g,83%产率)。当起始原料用l-溴-2-曱基丁-2-烯(86b)代替1-溴-3-曱基丁-2-烯(86a)时，同样的程序生成化合物88。化合物89的合成在30分钟的时段内，在氩气下向亚碘酰苯双乙酸盐(930mg,2.8mmol)的干MeOH(9.5mL)溶液添加链烯中间体87(200mg,0.61mmol)的干MeOH(1.5mL)溶液。室温搅拌该反应混合物30分钟后，使用1N的HC1(25mL)中和该混合物。搅拌该反应混合物另90分钟，并使用CH2C12(2x40mL)萃取，随后使用0.1MHC1(25mL)洗涤有机相。将CH2C12(20mL)添加至合并的酸性水相，并通过添加固体Na2C03碱化该混合物，随后添加二-叔-丁基碳酸氢盐(788mg,3.6mmol)。在倾倒水相之前搅拌反应混合物90分钟，并使用CH2Cl2(2x40mL)萃取该混合物。在Na2S04上干燥合并的有机相，通过棉头拭子过滤，浓缩，并通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷，10/90)纯化以获得为淡黄色有机油的化合物89(106mg,54%产率)。当起始原料用化合物88代替化合物87时，同样的程序生成化合物卯。化合物91的合成向化合物89(707mg,2.6mmol)的1:1THF:EtOH(10mL)混合物溶液添加1NNaOH溶液(83.2mL,83.2mmol),所述混合物加热回流12小时。反应混合物冷却至室温、浓缩并使用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。在Na2S04上干燥合并的有机相，通过棉头拭子过滤，并浓缩以获得未反应的化合物89。小心加入1NHC1以酸化水相至pH2，并使用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。在Na2S04上干燥合并的有机相，通过棉头拭子过滤，并浓缩以获得化合物91。对回收的化合物89重复上述过程，获得为白色固体的化合物91的总产率为445.5mg(72%产率)。当起始原料用化合物卯代替化合物89时，同样的程序生成化合物92。化合物93的合成在-20。C(冰/MeOH混合物)氩气下向化合物91(741mg,3mmol)的二甲氧基乙烷(30mL)溶液分批添加N-碘代琥珀酰亚胺(1.05g,4.6mmol)。反应混合物在室温下搅拌12小时，使用盐水中和，并使用二乙基醚(3x50mL)萃取。合并的有机物用Na2S20s的饱和水溶液洗涤，经Na2S04干燥，通过棉头拭子过滤并浓缩以获得为粉红色固体的碘代内酯中间体93(1.108g,98%产率)。当起始原料用化合物92代替化合物91时，同样的程序生成化合物94。化合物95的合成在氩气压下向碘代内酯93(705mL，1.9mmol)的蒸馏苯(5mL)溶液添加四丁基锡氢化物(824pL，3mmol)和AIBN(由MeOH重结晶，43.4mg,0.19mmol)。反应混合物加热回流6小时。向该反应混合物添加CC14(5mL)并继续回流加热另12小时。冷却反应混合物，真空浓缩，并通过硅胶柱色谱(乙酸乙g旨/己烷，10/90)純化粗品以获得为白色固体的化合物95(406mg,88%产率)。当起始原料用化合物94代替化合物93时，同样的程序生成化合物96。化合物97的合成氩气下向经搅拌的化合物95(210mg,0.87mmol)的干012012溶液添加三氟乙酸(2.34mL,30mmol),4吏混合物在4小时内升温至室温。浓缩该反应混合物之后，获得为白色固体的氨基内酯中间体97(205mg,93%产率)。当起始原料用化合物96代替化合物95时，同样的程序生成化合物98。(2S,4SV和(2R,4RV2-氨基-4-羟基-3,3-二曱基戊酸(化合物99a和99b)的外消旋混合物的合成向氨基内酯97(144mg，0.56mmol)的蒸馏水(1.7mL)溶液添加LiOH(34mg，1.4mmol)。反应混合物在室温下搅拌25分钟，并通过小心滴加乙酸来调节反应混合物的pH至6-7。然后真空浓缩该反应混合物。为除去残留的水，粗品溶解于无水EtOH并再次真空浓缩，随后再重复该过程3次。-20。C下从最小量的EtOH重结晶粗品。过滤固体并使用EtOH洗涤以获得为白色固体的(2S,4S)-和(2R，4R)-2-氨基-4-羟基-3,3-二曱基戊酸(化合物99a和99b)的外消旋混合物(66mg,73%产率)。&NMR(200MHz,D20):S1.04(2s,3H),1.05(2s，3H),1.22(d,J=6.34Hz,3H)，3.65(s,1H),3.83(q,J=6.10Hz，1H)。13C(75MHz,D20):S17.30,20.16，21.68,38.47，62.05,73.93，173.60。IR(KBr):3191,2973,2880，1610，1492，i398,1344,1105cm-1。MS(m/z):162(M+l)，184(M+Na)，323(2M+1)。(2S,3S)和(2R，3R)-2-氨基-4-羟基-3,4-二曱基戊酸(100a&100b)的外消旋混合物与(2S,3R)和(2S,3R)-2-氨基-4-羟基-3,4-二甲基戊酸(101a&101b)的外消旋混合物的合成用于合成化合物100(a&b)和101(a&b)的程序与用于化合物99的那些程序相同，除了使用氨基内酯98替代化合物97作为起始原料。化合物100a&100b的混合物的物理数据和NMR数据如下'HNMR(300MHz,D20):S1.01(d,J=7.17Hz,3H)，1.25(s,3H)，1.37(s,3H),1.98(m,1H),3.93(d，J=5.61Hz,1H)。13C雨R(50MHz,D20):511.32,25.19,29.16,43.59,57.41,73.86,174.57.IR(KBr):32982，2924,2659，1783,1629,1527,1471，1393,1278,1172,1134,1061,934,549cm.1。MS(m/z):162(M+l),184(M+Na)，323(2M)，345(2M+Na)。化合物101a&101b的混合物的物理数据和NMR数据如下^NMR(200MHz,D20):S1.01(d,J=7.34Hz,3H)，1.33(s,3H),1.41(s,3H),2.19(m:1H),4.16(d，J=5.61Hz,IH)。13C画R(50MHz,D20):58.17，25.07，28.03,46.14，56.52,73.64，174.91.IR(KBr):3400,3120,3036,2975,1781，1692,1620,1598，1499，1393,1356,1185，1148，1083，942,883,680,531cm-1。MS(m/z):162(M+l),184(M+Na)，323(2M+1)，345(2M+Na)。2-氨基-3,4-二曱基戊-4-烯酸(化合物102a)的合成化合物92(450mg，1.85mmol)的1NHCl:HCOOH(2.9mL)(1:3)混合物溶液在50。C下搅拌12小时。冷却该反应混合物至室温后，添加曱苯(1mL)并真空浓缩混合物以除去HCOOH，该过程再重复两次。4且品混合物经冷冻干燥12小时，使用最小量的乙酸乙酯(250^L)稀释，并使用环氧丙烷(3.5mL)处理。反应混合物在室温下搅拌6小时并过滤。使用己烷洗涤沉淀，并冷冻干燥12小时以获得为白色固体的2-氨基-3,4-二甲基戊-4-烯酸(化合物102a)的非对映异构体的外消旋混合物(186mg，70%产率)。'HNMR(300MHz,D2O):1.06(d,J=7.17Hz,3H),1.13(d,J=7.17Hz:3H)，1.71(s,3H)，1.81(s,3H)，2.64(m，1H)，2，83(m,1H),3.55(d,J=8,64Hz,2H),3.88(d,J=3.75Hz,1H),4.92(s,1H),4.94(s,1H)，5.01(s,1H),5.06(s,1H)。13CNMR(50MHz,D20):S12.17,16.09，18.79,21.04,40.67，42.90,56.52,57.91,113.84,114.94,144.81,145.01,174.26,174.45.IR(KBr):3092,2976,2672,2102,1626，1589,1516,1401，1327,1185,901，716c兀fl.MS(m/z):166(M+Na),287(2M)。Anal.CalcdforC7H13N02:C，58.72;H,9.15;N,9.78。Found:C,58.53;H,9.02;N,9.61。类似地，从化合物91合成了102b。化合物102b:'H(300MHz,D20):51.06and1.13(2d,J=7.17Hz，3H,H6,H6)，1.71和1.81(2s，3H,H7etH7),2.64和2.83(2m,1H,H3etH3),3.55(d，J=8.64Hz,2H,NH2),3.88(d,J=3.75Hz，1H,H2),4.92,4.94,5.01,5.06(2x2s，1H,H5etH5)。13CNMR(50MHz,D20):S12.17,16.09，18.79,21.04,40.67,42.90,56.52,57.91,113.84，114.94，144.81,145.01，174.26，174.45.IR(KBr):3092,2976,2672,2102,1626,1589，1516,1401,1327,1185,901,716cm—'。MS(m/z):166(M+Na),287(M+M)。化合物103的合成pS,3R,4S)-4-羟基异亮氨酸(100mg,0.68mmol)在HC1水溶液(6N)或HBr中加热回流6小时。所述反应混合物冷却至室温并使用NaOH中和至pH7。浓缩后，使用硅胶色谱(乙酸乙酯:己烷，l:4)纯化粗品以生成为白色固体的化合物103(62mg,70%产率)。^NMR(500MHz,CDC13):51.24(d,J=7.42Hz,3H),1.52(d，J=7,10Hz，3H),2.85(五重峰，J=7.42Hz，1H),4.71(m，2H)。化合物104的合成化合物103(100mg，0.48mmol)溶解于吡啶(2mL)，随后添加醋酸酐(0.07ml,0.718mmol),并在室温下搅拌上述混合物过夜。浓缩后，残渣吸收于水中，使用HC1水溶液(0.1M)调节pH至3-4。使用乙酸乙酯(4x5ml)萃取水相并浓缩。从己烷/乙酸乙酯中重结晶生成为白色固体的化合物104(18mg,22%产率)。化合物104:'H画R(500固z，CDC13):S4.74(1H,dd,J=5.57Hz,J=7.65Hz),4.41(1H,四重峰(quad),J=6.64Hz),2.68(1H,五重峰，J=7.42Hz),2.08(3H，s),i.45(3H，s),0.95(3H，d,J=7.30Hz)。4匕合物105的合成向化合物103(100mg,0.48mmol)的无水CH2C12(2ml)溶液添加吡啶(0.12mL,1.44mmol),添加苯曱酰氯(0.06ml,0.53mmol)之后将所述混合物冷却至0。C。反应混合物在0。C搅拌1小时，室温过夜，然后回流5.5小时。向冷却的混合物添加更多p比p定(0.48mmol)和苯曱酰氯(0.48mmol),其搅拌过夜。使用乙酸乙酯(5mL)稀释反应混合物，用1NHCl(4x8mL)洗涤，直至pH为3-4。使用饱和的NaHC03(5mL)并随后用水(5mL)洗涤有机相至pH8。浓缩有机层，从己烷/乙酸乙酯重结晶粗品以得到为白色固体的生成化合物105(40mg,36。/o产率)。化合物105:&NMR(500MHz，CDC13):S7.82(2H，d,J=8.0Hz),7.55(1H,t,J=7.41Hz),7.47(2H,t,J=7.62Hz),4.92(1H,dd,J=5.29Hz,J=8.02Hz)，4.47(1H,四重峰，J=6.6Hz)，2.84(1H,五重峰，J=7.34Hz)，1.51(3H,d,J=7.05Hz),1.02(3H,d，J=7.36Hz)。化合物106的合成在0。C下向化合物103(100mg,0.48mmol)和三乙胺(0.067mL，0.48mmole)的无水THF(1.8mL)溶液连续添加苯曱醛(0.07mL,0.71mmol)和三乙酰氧基硼氲化钠(149mg，0.67mmol)。反应混合物在(TC下搅拌3小时，并在添加水(10mL)之后使用乙酸乙酯(4x5mL)萃取。合并有机相并真空浓缩以获得粗品。通过硅胶柱色谦纯化粗品(乙酸乙酯:己烷,1:4)以获得为白色固体的化合物106(45mg,43%产率)。化合物106:&NMR(500MHz，CDC13):S7.3-7.2(5H,m)，4.0(3H,m),3.2(1H,d,J=Hz)，2.0(1H,m):1.4(3H,d,J=Hz)，1.1(3H,d，J=Hz)。化合物107a,b和108a,b的合成在0。C下向化合物103(lg，4.76mmol)的二氯曱烷(15mL)溶液添加三乙胺(2mL,14.3mmol),并在15分钟后添加对曱苯*黄酰氯(1.36g，7.14mmol)。所生成的化合物被緩慢升温至室温，然后搅拌过夜。在添加水(30mL)之后使用二氯曱烷(5x10mL)和乙酸乙酯(2x10mL)萃取反应混合物。合并有机相，使用饱和的NaHC03水溶液和盐水洗涤，真空浓缩以获得为橙色残渣的粗品。通过硅胶柱色谱纯化粗品(乙酸乙酯:己烷，范围从5:95至25:75)以获得为白色固体的化合物107a(982mg，73%产率)和为白色固体的108a(31mg,15%产率)。107a:&NMR(500MHz,CDC13):S7.79(2H，d,J=8.17Hz),7.34(2H,d,J=8.20Hz),4.83(1H,d，J=3.59Hz),4.37(1H,q，J=6.72Hz)，4.10(1H,dd,J=3.95Hz,J=7.53Hz)，2.54(1H,五重峰，J=7.27Hz),2.44(3H,s),1.37(3H,d,J=6.95Hz),1.08(3H,d，J=7.40Hz)。108a:!HNMR(500MHz,CDC13):37.98(2H,d,J=8.14Hz),7.32(4H，dd，J=8.08Hz),7.16(2H,d,J=7.95Hz),4.78(1H,d,J=11.29Hz),4.52(1H,m),2.47(3H，s)，2.40(3H,s),2.34-2.17(1H,m),1.41(3H,d,J=6.26Hz),1,15(3H,d,J=7.28Hz)。使用Cbz-CI或Cbz-酐作为亲电子试剂才艮据上述合成3各线合成N-Cbz衍生物107b和108b。化合物109的合成在0。C下向化合物103(1g，4.76mmol)的二氯曱烷(15mL)溶液添加三乙胺(2mL,14.3mmol)和邻硝基苯磺酰基氯(1.62g,7.14mmol)。使所得到的混合物升温至室温并搅拌过夜。添加水(30mL),并搅拌混合物1小时。使用二氯甲烷(5xl5mL)和乙酸乙酯(15mL)萃取粗品。合并有机相，用饱和的NaHC03水溶液(30mL)和盐水(70mL)洗涤并浓缩。通过硅月交柱色i普纯化粗品以获得为白色固体的化合物109(0.77g，65%产率)。化合物109:}HNMR(500固z，CDC13):S1.17(d，J=7.43Hz,3H)，1.42(d，J=6.39Hz,3H)，2.57(五重峰，J=7.44Hz，1H),4.40(m,2H)，5.94(d,丽，1H)，7.77(dd，J=3.36Hz，J=5.54Hz,2H),7.97(t,J=4.51Hz,1H)，8.15(dd,J=3.57Hz,J=5.31Hz,1H)。化合物110的合成在0。C下向化合物109(476mg,1.51mmol)的二氯曱烷(8mL)溶液滴加吡咯烷(0.38mL,4.54mmol)。在5°C下搅拌混合物过^复，然后室温搅拌2小时。向该混合物添加二氯曱烷(5mL)和水(4mL),并通过小心滴加HC1(1N)调节pH至6-7，随后使用CH2C12(4x5mL)和乙酸乙酯(5mL)萃取。合并有机相，Na2S04上干燥并浓缩以生成为白色固体的化合物110(290mg,60%产率)。化合物110:&NMR(500MHz,CDCi3):50.97(d,=6.83Hz,3H)，1.18(d，=5.95Hz,3H),1.69(bs，1H),1.77-1.94(m，4H),2.92(m，1H),3.21(m,1H),3.49(m,1H),3.84(m,1H),4.29(d,=4.58Hz,1H),7.68(m,2H),7.91(m,1H),8.00(m，1H)。化合物llla,b的合成向化合物107a(200mg，0.71mmol)的乙醇(2.6mL)和THF(0.7mL)溶液滴加LiOH(33mg，0.78mmol)的水溶液。在室温下搅拌反应混合物过夜。在除去溶剂之前，通过小心滴加HC1水溶液(lN)调节pH至6。减压干燥产物以生成为白色固体的化合物llla(207mg,98%产率)。化合物llla:NMR(500MHz,CDC13):S7.77(2H，d，J=7.88他)，7.47(2H,d,J=7.79Hz)，3.96(1H，五重峰，J=5.75Hz),3,49(1H,d,J=7.77Hz)，2.46(3H,s)，1.87(1H，m)，1.03(3H,d,J=6.21Hz)，0.84(3H，d，J=6.77Hz)。根据上述合成路线合成N-CBz衍生物(lllb)。化合物112a,b的合成向0。C冷却的化合物107a(200mg,0.71mmol)的无水012<:12溶液添加吡咯烷(0.18mL，2.12mmol)，并在5。C下搅拌该混合物48小时。向该混合物添加CH2C12(5mL)和水(3mL),通过小心滴加HC1水溶液(lN)调节pH至6。使用CH2Cl2(5mL)和EtOAc(3x5mL)萃取粗品，合并有机相，经Na2S04干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱纯化粗品以获得为白色固体的化合物112a(154mg,62%产率)。化合物112a:&NMR(500MHz,CDC13):0.93(d，J=6.64Hz,3H),1.17(d，J=5.94Hz,3H),1.58(m,1H),1.70-1.76(m,2H),1.88(m,2H),2.42(s，3H),2.97(m,1H),3.05(m,1H),3.11(m,1H)，3.21(m,1H),3.34(m,1H)，3.89(m，2H),6.07(d,J=9.12Hz:1H),7.29(d,J=7.31Hz,2H),7.73(d,J=7.59Hz,2H)。13C-丽R(500MHz,CDC13):S14.3，21.0，22.4，24.7，26.7,44.5，46.8,47.3，58.2,68.8，128.3,130.3，137.8，144.4,170.9。根据上述合成路线合成N-CBz衍生物(U2b)。化合物113a,b的合成向化合物112a(100mg,0.28mmol)的无水CH2C12(15mL)溶液添加PCC(225mg,1.17mmol),并在室温下搅拌所得到的混合物。通过硅藻土垫过滤反应混合物，并浓缩。通过硅胶柱色谱纯化粗品以获得为油的化合物113a(86mg，82%产率)。化合物113a:H雨R(500MHz，CDC13):S1.02(d,J=6.6Hz，3H)，1.6(m，1H)，1.73(m,1H)，1.83(m,1H),2.19(s,3H),2.41(s,3H),2.86(m,1H),3.02(m,1H),3.21(m,1H),3.32(m,1H)，4.16(t，J=8.79Hz，1H),5.62(bs,1H),7.27(d,J=11.45Hz,2H)，7.69(d,J=8.07Hz，2H)。根据上述合成路线合成N-CBz衍生物(113b)。化合物114的合成向水(llmL)和叔丁醇(6mL)中的(2S，3R,4S)-4-羟基异亮氨酸(442.7mg,3.0mmol)和NaOH(132mg,3.3mmol)的混合物滴加CbzC1(561mg,3.3mmo1)。室温下搅拌生成的反应混合物。使用1MHC1将该反应混合物酸化至pH2。使用DCM(2x100mL)萃取该混合物。有机相经Na2S04干燥并蒸发以提供为白色固体的114(790mg,99%)。114:&NMR(500MHz,CDC13):S1.00(d，J=7.07Hzl3H)l1.44(d,J=6.31Hz,3H),2.59(m,1H)，4.39(m,1H)，4.66(m,1H),5.14(s，2H),5.52(br，1H)，7.37(m,5H)。化合物115的合成向化合物114(lg,3.8mmol)的无水CH2Cl2(10mL)溶液滴加吡咯烷(0.94mL,11.4mmo1)，并在室温下搅拌混合物6小时。向反应混合物添加水(3mL)，并使用二氯曱烷(4xl0mL)和EtOAc(10mL)萃取。合并有机相并使用HCl水溶液(lN,6mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯己烷:曱醇，1:1:1/8)纯化粗品以获得为澄清液体的化合物115(694mg,55°/。产率)。化合物115:&NMR(500MHz,CDC13):50.97(d，J=7.0Hz,3H)，1.19(d,J=6.14Hz，3H),1.81-1.91(m,2H),1.92-2.00(m,3H),3.40-3.58(m,4H),3.60-3.73(m，2H)，4.51(dd,1H)5.10(s,2H),5.82(d,5lH),7.27-7.32(m,5H)。化合物116的合成在5分钟内向化合物103(1g,4.76mmol)的无水CH2C12(10mL)溶液滴加吡咯烷(2.36mL,26.8mmol)，并在室温下搅拌所生成的淡黄色混合物过夜。向反应混合物添加水(IOmL),并使用HC1水溶液(lN,16mL)调节pH至5。使用二氯曱烷(5xl0mL)和EtOAc(10mL)萃取水相。合并有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(乙酸乙酉旨己烷曱醇,l:l:l/8)纯化粗品以获得为白色固体的化合物116(694mg,55%产率)。化合物116:JH醒R(500MHz,CDC13):S4.60(1H，d,J=10.43Hz),4.28(1H,dJ=10.31Hz),3.69(1H，m),3.49(3H，m),3.34(2H,m)，2.26(1H，bs),2.00-1.83(4H,m),1.74(IH，m)，1,25(3H,d,J=7.28Hz)，0.78(3H,d,J=6.64Hz)。化合物117的合成在O"C下向化合物116(100mg，0.5mmol)的CH2C12(3mL)溶液添加三乙胺(0.21mL,1.5mmol)，并搅拌该混合物15分钟。添加对甲苯石黄酰氯(105mg，0.55mmol),并使所得到的混合物升温至室温并搅拌过夜。添加水(6mL),并搅拌混合物另30分钟。使用二氯曱烷(3x15mL)和EtOAc(2x5mL)萃取水相。合并的有机相用々包禾口的NaHCC>3(15mL)禾口盐7JC(30mL》先〉、条,^;乾酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱纯化粗品以获得为白色固体的化合物117(129mg,71%产率)。化合物117:'HNMR(500MHz，CDC13):S0.75(d，J=6.62Hz,3H),1.35(d,J=6.07Hz,3H),1.80-2.07(m,4H),2.42(s:3H),3.09-3.15(m,1H)，3.45-3.55(m，3H),3.75(m,1H),3.84(m，1H),4.70(d,J=10.86Hz,1H),5.44(d,J=10.62Hz,1H),7.29(d,J=7.89Hz,2H),7.84(d,J=7.84Hz，2H)。化合物118的合成向化合物116(200mg,0.94mmol)的无水THF(4mL)溶液添加NaH(47mg,1.18mmo1),并在室温下搅拌该混合物30分钟。添加千基溴(177mg，1.04mmo1),并搅拌反应混合物15小时。添加水(4mL),并搅拌混合物另30分钟。使用二氯曱烷(4x4mL)和EtOAc(4mL)萃取水相。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱纯化粗品以获得为白色固体的化合物118(185mg)。化合物118:&NMR(500MHz,CDC13):50.81(d，J=6.31Hz,3H),1.30(d,J=5.98Hz，3H)，1.70-1.82(m,1H)，1.86-1.94(m，1H),2.14-2.22(m，1H),3.16-3.21(m，1H),3.26-3.32(m,1H)，3.36(d，J=10.63Hz,1H),3.41-3.46(m，2H),3.73(d,J=14.24Hz,1H),3.96-3.99(m,2H),4.24(d，J=10.29Hz,1H),4.44(d,J=10.24Hz,1H),7.18-7.28(m，5H)。化合物119的合成氮气压下向化合物103(1.05g,5mmol)的曱醇(20mL)溶液添加吡咯烷(2.2mL,25mmo1),并在室温下搅拌反应混合物过夜。除去溶剂后，通过硅胶柱色谱(二氯曱烷:曱醇，90:10)纯化粗品以提供为白色固体的化合物119(618mg,61%产率)。化合物119:'HNMR(500MHz，CDC13):50.90(dJ=6.98Hz，3H)，1.87(d，J=6.11Hz，3H)，1.92(m,1H),1.97(m，2H),2.05(m,2H)，3.46(m,2H),3.57(m,1H),3.94(m，2H),4.29(m,1H)。13CNMR(500MHz,CDC13):514.4,23.3,25.0,26.8,42.7，47.4,48.6,57.9,73.2，跳l。氮气压下向化合物119(50mg,0.25mmol)和三乙胺(0.1mL,0.8mmol)的二氯曱烷(3ml)溶液添加对曱苯磺酰氯(53mg，0.28mmol)的二氯曱烷(0.5mL)溶液，并在室温下搅拌所生成的反应混合物过夜。除去溶剂后，通过硅胶柱色谱(二氯曱烷:曱醇，80:20)纯化粗品以获得为淡黄色固体的化合物112(49mg,55%产率)。化合物120的合成在0°C、氮气压下向化合物119(50mg,0.25mmol)的二氯甲烷(lml);容液添加1M的LiHMDS的己烷(0.55mL，0.55mmol)溶液。15分钟后，反应混合物冷却至-78。C,并添加节基溴(213mg，1.25mmo1)。使反应混合物升温至室温并搅拌过夜。反应完成后使用曱醇猝灭，浓缩，并通过硅胶柱色谱纯化粗品以生成为无色液体的化合物120(49mg,55%产率)。化合物120:lHNMR(500MHz,CDC13):S0.77(d,J=6.98Hz，3H),1.19(d，J=5.86Hz,3H),1.67(m,1H),1.92(m,4H),3.27-3.37(m,3H),3.51-3.61(m,3H),3.70(m,1H),3.80(d,J=13.01Hz,1H),7.32(m,5H)。化合物121a和121b的合成在圓底烧瓶中，将(2S，3R,4S)-4-羟基异亮氨酸(295mg，2.0mmol)、Cs2C03(1.3g,4mmol)、BnEt3NBr(227mg,1.0mmol)和BrCH2COOEt(0.24mL,2.2mmol)顺序添加入tBuOMe/H20(1:1,20mL)。在40°C下搅拌所生成的混合物48小时。然后，调节混合物的pH至4。减压下除去;:容剂，并通过HPLC纯化粗品以^是供为白色固体的化合物121a(360mg)和121b(20mg)(冷冻干燥后占总体的92%)。121a:&画R(500MHz,D20):53.88(m,1H),3.81(d,J=5,77Hz,1H),3.53-3.70(dd,2H),1.96(m，1H)，1.29(d,J二6.32Hz,3H)，0.98(d,J=7.22Hz,3H)。121b:NMR(500MHz,D20):S3.76-4.08(m,6H),2.10(m，1H),1.37(d，J=6.50Hz,3H),I.08(d，J=7.45Hz,3H)。化合物123的合成将从(2S，3R,4S)-4-羟基异亮氨酸获得的二苯基内酯(122)(154mg,0.5mmol)的EtOH(3mL)溶液滴加入LiOH(0.6mmol，0.2M)溶液。所生成的混合物在室温下搅拌过夜，并通过TLC监测。调节pH至6后，减压除去溶剂，通过HPLC纯化粗品以^是供纯的疏水化合物123(24.5mg,15%)。在纯化过程中还回收了占产物70%的非对映体产物。123:'HNMR(500MHz,CD30D):57.23-7.40(m,10H),3.82-3.96(m,5H),3.37(d,J二II.77Hz,1H)，2.10(m，1H),1.33(d，J=6.26Hz,3H)，1.00(d，J=6.73Hz,3H)。化合物125的合成在0°C、氮气下向可商业获得的(S)-乳酸曱酯(124)(590mg,5.0mmol)和对苯甲磺酸(少数结晶)的THF(5mL)溶液滴加DHP(0.42mL,5.5mmol)。所生成的混合物在室温下搅拌3小时。蒸发溶剂后，并通过硅胶柱色谱纯化粗品以提供为澄清油的化合物125(0.86g,92%产率)。化合物126的合成在-78。C、氮气下向化合物125(752.4mg,4.0mmol)的甲苯(25mL)溶液滴力oDIBAL(10mL,10.0mmol,1.0M(于曱苯中))。所生成的混合物在-78。C下搅拌2.5小时，随后通过添加CH3OH(3mL)猝灭。5分钟后，添加浓缩的酒石酸钾钠溶液(25mL),并将所得到的混合物升温至室温15分钟。使用乙酸乙酯(3x00mL)萃取该混合物。减压除去溶剂后，获得为并通过硅胶柱色谱纯化粗品以提供为好闻的油的126(620mg，98%产率)。化合物127的合成使用(iPr)2NEt(OJOmL,4.0mmol)和缬氨酸曱酯氢氯化物(670mg,4.0mmol)和氰基硼氢化钠(4.0mL,4.0mmol,1.0MinTHF)在0。C下将上述获得的油(126)溶解于曱醇(25mL)中。该反应混合物在室温下搅拌过夜。蒸发后，通过硅胶柱色谱纯化粗品以提供为澄清油的127(920mg,66%)。该反应混合物中还存在其他非对映异构体，但通过色谱除去了。127:}H画R(500MHz，CDC13):S0.89(d,J=6.71Hz,3H),0.91(d，J=6.80Hz，3H),1.14(d，J=6.33Hz，3H),1.83-1.89(m，5H)，2.33(m,1H)，2.58(m,1H)，2.94(m,J=6.35Hz，1H)，3.68(s,3H)，3.74(m，1H)，3.82(m,1H),3.88(m,1H),5.24(s，1H)。化合物128的合成向化合物127(546.2mg，2.0mmol)的乙醇(2mL)溶液滴加NaOH(2.5mL,2.5mmol，1.0M(于H20中))。所生成的混合物在室温下搅拌过夜。然后添加HC1(4mL,1.0M)。将所得到的混合物在室温下搅拌另4小时。真空蒸发该混合物。从2%的甲醇(于二氯曱烷中)重结晶粗品以提供为白色固体的128(285mg,95%产率)。128:NMR(500MHz,CDC13):51.06(d，J=6.92Hz,3H),1.12(d，J=6.90Hz,3H),1.26(d，J=6.12Hz,3H)，2.37(m，1H)，3.02(m,1H),3.24(d,J=12.92Hz,1H),3.85(d，1H),4.15(m，1H)。化合物133的合成根据上述有关SS-异构体的合成路线从(R)-乳酸曱酯(129)开始合成了化合物133(SR)异构体，总产率为60%。133:iHNMR(500MHz,CDCl3):S1.06(d，J=6.86Hz,6H),1.12(d,J=7.08Hz,3H),2.33(m,1H),3.03(m:1H),3.21(d,J=12.96Hz，1H),3.68(d,J=3.77Hz,1H),4.19(m,1H)。化合物134的合成室温、氮气下向DMSO(40mL)中的2-戊酮(22当量)和L-脯氨酸(0.35当量)的混合物滴加亚胺1(1当量)，并在室温下搅拌该混合物2小时。使用磷酸盐緩冲液(pH7.4,150mL)稀释该反应混合物，随后使用乙酸乙酯(3x200mL)萃取。有机相经MgS04干燥并真空浓缩。通过硅胶柱色谱纯化生成了化合物134,分离产率为72%。化合物135的合成在(TC、搅拌下向化合物134(10mmol)的CH3CN(6mL)溶液添加硝酸铈铵(CAN,3当量)的水(60mL)溶液。该混合物在0。C下搅拌30分钟。向该反应混合物添加CH2Cl2(60mL)并分离水相，使用012(:12萃取两次一次是在使用O.lNHCl酸化之后，一次是在使用Na2C03(2N)中和(pH7)之时。合并的有机相经MgS04干燥并真空浓缩以获得脱保护的胺135，分离产率为84%。化合物136的合成在0。C下向化合物135(10mmol)的MeOH溶液添加NaBH4(12mmol)，并在0。C下搅拌该混合物90分钟。添加水(40mL)后，使用CH2C12(3x90mL)萃取该反应混合物。合并的有机相经MgS04干燥并真空浓缩以生成中间体136，分离产率为89%。(2S,3S,4S)-2-氨基-4-羟基-3-甲基-己酸(化合物12b)的合成向化合物136(10mmol)的MeOH/H2O(l/10,30mL)溶液添加LiOH(12mmol)。该混合物在室温下搅拌过夜。添加乙酸(12mmol)并浓缩该反应混合物。通过反复添加和蒸发无水乙醇从粗品中除去水。粗品从EtOH重结晶生成(2S,3S,4S)-2-氨基-4-羟基-3-曱基-己酸(化合物12b)，分离产率为50%。NMR(300MHz,D20):S0,97(m,6H),1.55(m，1H),2.23(m，2H),3.56(m,1H),3.99(d,J=2.8Hz,1H)。13CNMR(75MHz，D20):59.52,11.78，27.48,38.02，56.11,75.38,174.77。MS(IC)m/z:162[M+H]+。通过硅月交柱色谱纯化滤液，还分离了化合物13b，且^NMR与结构一致。O^祐好￥-^^差并《扇^类众炎利用现有技术中已知的用于合成a-氨基酸的标准化学，使用商业可获得的或已知的前体，还可以制备其中3-和4-位被不同于曱基的基团所取代的4-羟基异亮氨酸类似物。可用于这些制备的合成方法的实例可参见Rolland-Fulcrand等，Eur.J.Org.Chem.,873-773,2004;Kassem等,rdra/^raw:爿邵we^y12:2657-61,2001;Wang等，五w/(>g.C7ze肌，834-39,2002;Tamura等，乂Og.C7zew.69:1475-80，2004;Jamieson等，Org.5fowo/.2:808-9,2004;Gull和Schollkopf,S;^/2ew、1985:1052,1985;lnghardt等，7^ra/7edraw32:6469-82,1991;和Dong等，C/zem.64:2657-66,1999。实施例2:4-羟基异亮氨酸类似物对分化3T3-L1脂肪细胞的葡萄糖摄取的刺激测试了根据本发明的选择的类似物对分化3T3-L1脂肪细胞的3&脱氧葡萄糖摄取的作用。简要地，3T3-L1脂肪细胞(ATCC;CI-173)在12孔组织培养板中培养三天，以达到融合(Lakshmanan等，D/a6efesMe〃/rt^:方'^"牙口i己录(MethodsandProtocols)，SaireOzena,Ed"HumanaPressInc.,Tonowa，NewJersey97-103,2003)。除去培养培养基并替换为分化培养基(Green和Meuth,Ce〃3:127-133,1974;Madsen等，历0c/2e肌丄375:539-549，2003),然后再培养细胞9天。通过目测确定分化状态。通过用缺乏胎牛血清的培养基替换分化培养基而使细胞饥饿5小时。在饥俄时段的最后30分钟内，将细胞暴露于一浓度范围的待测化合物。作为阳性对照，在饥饿时段的最后30分钟将细胞暴露于胰岛素(0.0167U/mL;Sigma;Cat.No.15534)。作为背景摄取对照，细胞暴露于0.5mM异亮氨酸。所有处理进行三份。细胞经洗涤，然后添加含有163H-脱氧-D-葡萄糖(0.5^Ci/mL)和102-脱氧-D-葡萄糖的新鲜培养基，并培养细胞10分钟。通过使用冰冷PBS洗涤细胞来停止葡萄糖摄取。裂解所述细胞并测定裂解产物中相对背景3H-脱氧葡萄糖摄取的特异性活性。根据每孔的蛋白质含量来标准化结果。如图15A所示，如预期的，10:M的胰岛素(I)强烈促进了葡萄糖摄取。全部三个测试浓度的化合物^14a(4-轻基异亮氨酸)都刺激了葡萄糖摄取。所有测试类似物都刺激了至少最小的葡萄糖摄取，化合物約3和弁102b是最有效的，表现了至少与母体化合物等效的活性。图15B是显示1(T7M的胰岛素和本发明类似物刺激葡萄糖才聂:取的另一幅图。0.5mM的母体化合物弁14a(4-羟基异亮氨酸)引起的葡萄糖摄取的刺激有限超越胰岛素单独引起的葡萄糖摄取的刺激。然而，在相同浓度下，测试类似物(即，化合物#128+#133，化合物#85(101a)+W01b的混合物，和化合物存13e)所引起的刺激大于所述母体化合物引起的刺激。总结，相对于母体4-羟基异亮氨酸，4-羟基异亮氨酸类似物具有提高的对脂肪细胞的葡萄糖摄取的刺激。因此，该研究证实了本发明化合物的实施例3:4-羟基异亮氨酸类似物对INS-1细胞中胰岛素分泌的葡萄糖依赖性刺激。以盲方式测试根据本发明选择的类似物对INS-1细胞的促胰岛素作用。简单地，所述细胞以2xl()S的密度置于12孔板中，并使用10%胎牛血清和11mM葡萄糖在RPMI中培养2天。培养基在铺板后第3天被除去，并替换为含有3mM葡萄糖和10%胎牛血清的RPMI。培养细胞另24小时。在铺板后第4天，培养基被除去并替换为含有2mM葡萄糖的Krebs-Ringer磷酸氢盐緩冲液。培养细胞30分钟，所述緩沖液被除去并替换为含有4.5mM葡萄糖(含有浓度为0.5mM的待测化合物)的Krebs-Ringer磷酸氢盐緩冲液。培养细胞1小时。通过在含有2mM葡萄糖的缓冲液存在下培养细胞来测定基础胰岛素分泌。4.5mM和10mM葡萄糖的存在分别刺激了作为参考对照和阳性对照的胰岛素分泌。图16A显示了4.5mM葡萄糖(G)存在下的胰岛素刺激活性。如预期的，母体化合物^4a显示了显著的胰岛素刺激活性。所有测试类似物显示了刺激作用，且化合物弁85(101a)+#101b的混合物以及化合物tfl3e是最有效的。图16B是显示在4.5mM葡萄糖(G)存在下的选定类似物的胰岛素刺激活性的另一图。大部分测试类似物显示了刺激作用，化合物針3e是最有效的。总结，类似物4-羟基异亮氨酸可刺激胰岛素分泌，一些至少相当于母体化合物弁14a(4-羟基异亮氨酸)的水平。因此，该研究证实了本发明化实施例4:其他4-羟基异亮氨酸类似物对INS-1细胞肢岛素分泌的葡萄糖依赖性刺激根据实施例3中描述的方法，依据对INS-1胰腺(3细胞的促胰岛作用来筛选根据本发明选择的类似物。图17A、17B、17C、17D和17E显示了在4.5mM或5mM葡萄糖存在下由选择的类似物(单浓度为0.5mM)诱导的胰岛素分泌的刺激。如预期的，母体化合物針4a(4-羟基异亮氨酸)在所有实验中都显示了显著的胰岛素刺激活性。与对照相比，这些图中出现的所有类似物显示了刺激作用。一些化合物和异构体(例如化合物#61、化合物#201、混合物Wa+82、#59、混合物#128+#133、混合物#85(101&)+#10化、化合物#22、化合物弁13e、化合物針5e、化合物#104和化合物#111)都比母体化合物#14&(4-羟基异亮氨酸)更有效剌激胰岛素分泌。综合这些结果，表明几种4-羟基异亮氨酸类似物可以刺激胰岛素分泌，其中一些甚至比4-羟基异亮氨酸(W4a)更有效。实施例2、3和4的发现证实了本发明化合物的效力，并提供了对其他和/或更有效化合物的结构设计策略的启示。这些实验进一步证实类似的4-羟、基异亮氨酸(本发明类似物)，更具体地，化合物射3e和异构体#85(101a)+#101b的混合物具有作为治疗剂使用的潜力，用于预防和治疗糖类代谢疾病或脂类代谢疾病，包括糖尿病(l型和2型糖尿病)、前驱糖尿病和代谢综合征。实施例5:(2S，3R,4S、4-羟基异亮氨酸的合成类似物在单次口服给药后对饮t漆导的肥胖(DIOVC57BL/6小鼠的jfa^反应的影响进行研究来评价根据本发明选择的类似物的快速口服给药对饮食诱导的肥胖(DIO)-C57BI/6小鼠(进行口服血糖耐量试马全(OGTT))的血糖反应的影响。在首次研究中，使用了总共40只小鼠。在5士0.5小时的禁食期后，动物4艮据其基础血糖值纟皮随才几分成5组(l个对照组和4个治疗组)。各组由8只动物组成。在治疗当天，测试品溶解于反渗水中并置于冰上。对照组(组1)接受了无菌水，组2至5分别接受了100mg/kg的化合物W4a、化合物#128、化合物#133和化合物W3e。在实验当天，动物在OGTT之前禁食5小时，然后在施用测试品后10分钟，通过口服施用40%的葡萄糖溶液进行OGTT。使用手提式血糖测试仪在OGTT之前和注入葡萄糖后持续2小时监测全血葡萄糖水平。在分开的实验中，使用相同的实验设计评价了另一类似物(化合物#85(101a))的快速口服施用对DIO-小鼠血糖反应的作用。图18A和18B显示了在单次口服施用化合物弁14a、#128、#133、#13e和弁85(101a)之后进行OGTT的小鼠的血糖反应。对于这两个图，都是通过减去OGTT前的血糖值来计算A血糖值。从A血糖曲线获得了AUC值。值表示平均值士SEM。N=8只动物/组。Ctl=对照DIO。*p〈0.05;***pO.OOl。在施用所述化合物后没有观察到与测试品相关的主要临床体征或死亡。在施用葡萄糖后，所有测试物质都比对照组降低了血糖(图18A和18B)。化合物#14a、#133、#85(101a)和針3e显示了对DIO小鼠血糖控制的显著影响。化合物#85(101a)和化合物tfl3e是这些受试化合物中最有效的化合物。实施例6:f2S,3R,4S)4-羟基异亮氨酸的合成类似物在长期口服给药后对饮食诱导的肥胖(DIOVC57BL/6小鼠的iMt反应的影响进行研究来评价根据本发明选择的类似物的长期口服给药对饮食诱导的肥胖(DIO)-C57BI/6小鼠(每周进行一次口服血糖耐量试验(OGTT))的血糖反应的影响。在首次研究中，使用了总共56只动物。这些动物被分成7组(6个治疗组和1个高脂肪饮食对照组)。各组由8只动物组成。这些小鼠在5±0.5小时的禁食期后根据其基础血糖值而随机分组。化合物#14&和#133溶解于反渗水中，而化合物弁13e溶解于200mM碳酸氢盐/0.1%吐温-20緩沖液(pH=9.0)。化合物弁14a和#133保持在4°C(分别施用至组2&3和组4&5),而化合物W3e每天新鲜配制。对照动物接受无菌盐水，每周两次(组1和2)。来自组2和3的小鼠分别使用50mg/kg和100mg/kg的化合物W4a每周治疗两次。来自组4和5的动物每周分别接受50mg/kg和100mg/kg的化合物#133两次。来自组6和7的小鼠每周分别接受25mg/kg和50mg/kg的化合物W3e两次。在第0、7、14和21天，禁食约5小时的动物在施用AM测试品后5小时进行口服葡萄糖耐量测试(OGTT)。使用手提式血糖测试仪在OGTT之前和注入葡萄糖后持续2小时监测全血葡萄糖水平。在分开的实验中，使用相同的实验设计评价了化合物#85(101a)的长期口服给药对DIO-C57BI/6小鼠血糖反应的作用，在治疗后7天进行口服葡萄糖耐量测试(OGTT)。图19A、19B、19C和19D是条线图，显示了在根据本发明选择的类似物的长期口服给药后治疗7天(图19A和19D)、14天(图19B)或21天(图19C)后进行OGTT的小鼠的血糖反应。对于每个图，都通过减去OGTT前的血糖值来计算A血糖值。从A血糖曲线获得了AUC值。值表示平均值士SEM。N-8只动物/组。Ctl-对照DIO。*p<0.05。所有化合物显示了对血糖控制的有益影响，对于化合物#14&、#133、和存13e,在治疗开始后14天观察到了最大作用。与其他治疗组(50mg/kg和100mg/kg)相比较，半数剂量(25mg/kg和50mg/kg)的化合物弁13e在DIO小鼠中产生了显著降低的血糖增加，表明该化合物可能比其他化合物更有效。另外，25mg/kg和50mg/kg的化合物弁13e在第21天显著降低了动物的高血糖反应。这些结果表明化合物W3e可能具有更好的治疗活性，因为使用较低剂量的该化合物观察到了相同或更好的效力。化合物#85(101a)的连续7天给药也提高了Dia小鼠的血糖控制，该作用与对照组(图19D)相比是统计学上显著的。应该理解，本文描述的实施例和实施方案仅用于例证性目的，并且才艮据其的各种调整或改变对于本领域技术人员是有启示的并包括在本说明书的精神和范围和所附权利要求的范围内。权利要求1.一种具有下式的化合物或者其药学可接受的内酯、盐或前药，其中A是CO2RA1、C(O)SRA1、C(S)SRA1、C(O)NRA2RA3、C(S)NRA2RA3、C(O)RA4、SO3H、S(O)2NRA2RA3、C(O)RA5、C(ORA1)RA9RA10、C(SRA1)RA9RA10、C(＝NRA1)RA5，或其中RA1为氢；取代或未取代的C1-6烷基；取代或未取代的C3-8环烷基；取代或未取代的烷环烷基，其中环烷基基团具有3至8个碳原子且亚烷基基团具有1至4个碳原子；取代或未取代的C2-6链烯基；取代或未取代的C2-6炔基；取代或未取代的C6或C10芳基；取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亚烷基基团具有1至4个碳原子；取代或未取代的C1-9杂环基；或者取代或未取代的C2-15烷杂环基，其中亚烷基基团具有1至4个碳原子，RA2和RA3各自独立地选自(a)氢，(b)取代或未取代的C1-6烷基，(c)取代或未取代的C3-8环烷基，(d)取代或未取代的烷环烷基，其中环烷基基团具有3至8个碳原子且亚烷基基团具有1至4个碳原子，(e)取代或未取代的C6或C10芳基，和(f)取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亚烷基基团具有1至6个碳原子，或者RA2与RA3和N一起形成取代或未取代的5-或6-元环，任选含有O或NRA8，其中RA8是氢或C1-6烷基，RA4为取代或未取代的C1-6烷基；取代或未取代的C3-8环烷基；取代或未取代的烷环烷基，其中环烷基基团具有3至8个碳原子且亚烷基基团具有1至4个碳原子；取代或未取代的C6或C10芳基；取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亚烷基基团具有1至4个碳原子；取代或未取代的C1-9杂环基；或者取代或未取代的C2-15烷杂环基，其中亚烷基基团具有1至4个碳原子，RA5为1-4个天然或非天然氨基酸的肽链，其中所述肽通过其末端胺基连接至C(O)，RA6和RA7各自独立地为氢、取代或未取代的C1-6烷基、C1-4全氟烃基、取代或未取代的C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、C2-12二烷基氨基、N-保护的氨基、卤素或硝基，和RA9和RA10各自独立地选自(a)氢，(b)取代或未取代的C1-6烷基，(c)取代或未取代的C3-8环烷基，(d)取代或未取代的烷环烷基，其中环烷基基团具有3至8个碳原子且亚烷基基团具有1至4个碳原子，(e)取代或未取代的C6或C10芳基，和(f)取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亚烷基基团具有1至6个碳原子，或者RA9与RA10及其母体碳原子一起形成取代或未取代的5-或6-元环，任选含有O或NRA8，其中RA8是氢或C1-6烷基；B是NRB1RB2，其中(i)RB1和RB2各自独立地选自(a)氢，(b)N保护基团，(c)取代或未取代的C1-6烷基，(d)取代或未取代的C2-6链烯基，(e)取代或未取代的C2-6炔基，(f)取代或未取代的C3-8环烷基，(g)取代或未取代的烷环烷基，其中环烷基基团具有3至8个碳原子且亚烷基基团具有1至10个碳原子，(h)取代或未取代的C6或C10芳基，(i)取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亚烷基基团具有1至6个碳原子，(j)取代或未取代的C1-9杂环基，(k)取代或未取代的C2-15烷杂环基，其中亚烷基基团具有1至6个碳原子，(l)C(O)RB3，其中RB3选自取代或未取代的C1-6烷基；取代或未取代的C6或C10芳基；取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亚烷基基团具有1至6个碳原子；取代或未取代的C1-9杂环基；或者取代或未取代的C2-15烷杂环基，其中亚烷基基团具有1至6个碳原子，(m)CO2RB4，其中RB4选自取代或未取代的C1-6烷基；取代或未取代的C6或C10芳基；取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亚烷基基团具有1至6个碳原子；取代或未取代的C1-9杂环基；或者取代或未取代的C2-15烷杂环基，其中亚烷基基团具有1至6个碳原子，(n)C(O)NRB5RB6，其中RB5和RB6各自独立地选自氢；取代或未取代的C1-6烷基；取代或未取代的C6或C10芳基；取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亚烷基基团具有1至6个碳原子；取代或未取代的C1-9杂环基；和取代或未取代的C2-15烷杂环基，其中亚烷基基团具有1至6个碳原子，或者RB5与RB6和N一起形成取代或未取代的5-或6-元环，任选含有非邻位的O、S或NR′，其中R′是氢或C1-6烷基，(o)S(O)2RB7，其中RB7选自取代或未取代的C1-6烷基；取代或未取代的C6或C10芳基；取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亚烷基基团具有1至6个碳原子；取代或未取代的C1-9杂环基；或者取代或未取代的C2-15烷杂环基，其中亚烷基基团具有1至6个碳原子，和(p)1-4个天然或非天然的α-氨基酸残基的肽链，其中所述肽通过其末端羧基连接至N，且条件是没有两个基团通过羰基或磺酰基结合至所述氮原子，或者(ii)RB1与RB2和N一起形成取代或未取代的5-或6-元环，任选含有O或NRB8，其中RB8是氢或C1-6烷基，或者(iii)当RB1与R1a一起为取代或未取代的C1-4亚烷基时，形成5-至8-元环，或者(iv)当RB1与R1a一起为取代或未取代的C2亚烷基并且RB1与R2a一起为取代或未取代的C1-2亚烷基时，形成[2.2.1]或[2.2.2]双环系统，或者(v)当RB1与R3一起为取代或未取代的C2-6亚烷基时，形成4-至8-元环，或者(vi)当RB1与R4一起为取代或未取代的C1-3亚烷基时，形成6-至8-元环，或者(vii)RB1与A以及B和A的母体碳一起形成下述环其中Y和Z各自独立地为O、S、NRB8或CRA9RA10，其中RA9和RA10各自如前所定义的，并且RA11和RA12各自独立地选自(a)氢，(b)取代或未取代的C1-6烷基，(c)取代或未取代的C3-8环烷基，(d)取代或未取代的烷环烷基，其中环烷基基团具有3至8个碳原子且亚烷基基团具有1至4个碳原子，(e)取代或未取代的C6或C10芳基，和(f)取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亚烷基基团具有1至6个碳原子，或者RA9与RA10及其母体碳原子一起形成取代或未取代的5-或6-元环，任选含有O或NRA8，其中RA8是氢或C1-6烷基；X是O、S或NRX1，其中RX1选自(a)氢，(b)N保护基团，(c)取代或未取代的C1-6烷基，(d)取代或未取代的C2-6链烯基，(e)取代或未取代的C2-6炔基，(f)取代或未取代的C3-8环烷基，(g)取代或未取代的烷环烷基，其中环烷基基团具有3至8个碳原子且亚烷基基团具有1至10个碳原子，(h)取代或未取代的C6或C10芳基，(i)取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亚烷基基团具有1至6个碳原子，(j)取代或未取代的C1-9杂环基，或(k)取代或未取代的C2-15烷杂环基，其中亚烷基基团具有1至6个碳原子；R1a和R1b各自独立地为取代或未取代的C1-6烷基；取代或未取代的C3-8环烷基；取代或未取代的烷环烷基，其中环烷基基团具有3至8个碳原子且亚烷基基团具有1至4个碳原子；取代或未取代的C2-6链烯基；取代或未取代的C2-6炔基；取代或未取代的C6或C10芳基；取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亚烷基基团具有1至4个碳原子；取代或未取代的C1-9杂环基；或者取代或未取代的C2-15烷杂环基，其中亚烷基基团具有1至4个碳原子，或者R1a与R2a及其基本碳原子一起形成取代或未取代的C5-10单环或稠环系统，或者当R1a与R4一起为取代或未取代的C1-4亚烷基时形成3-至6-元环；R2a和R2b各自独立地为氢；取代或未取代的C1-6烷基；取代或未取代的C3-8环烷基；取代或未取代的烷环烷基，其中环烷基基团具有3至8个碳原子且亚烷基基团具有1至4个碳原子；取代或未取代的C2-6链烯基；取代或未取代的C2-6炔基；取代或未取代的C6或C10芳基；取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亚烷基基团具有1至4个碳原子；取代或未取代的C1-9杂环基；或者取代或未取代的C2-15烷杂环基，其中亚烷基基团具有1至4个碳原子；或者R2a和R2b一起为＝O；＝N(C1-6烷基)；＝CR2cR2d，其中R2c和R2d各自独立地为氢或者取代或未取代的C1-6烷基；或者形成螺环的取代或未取代的C2-5亚烷基部分；或者R2a与R1a及其基本碳原子一起形成取代或未取代的C5-10单环或稠环系统；R3为氢；取代或未取代的C1-6烷基；取代或未取代的烷环烷基，其中环烷基基团具有3至8个碳原子且亚烷基基团具有1至4个碳原子；取代或未取代的C2-6链烯基；取代或未取代的C2-6炔基；取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亚烷基基团具有1至4个碳原子；或者取代或未取代的C2-15烷杂环基，其中亚烷基基团具有1至4个碳原子；和R4为氢；取代或未取代的C1-6烷基；取代或未取代的C3-8环烷基；取代或未取代的烷环烷基，其中环烷基基团具有3至8个碳原子且亚烷基基团具有1至4个碳原子；取代或未取代的C2-6链烯基；取代或未取代的C2-6炔基；取代或未取代的C6或C10芳基；取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亚烷基基团具有1至4个碳原子；取代或未取代的C1-9杂环基；或者取代或未取代的C2-15烷杂环基，其中亚烷基基团具有1至4个碳原子，或者当R4与R1a一起为取代或未取代的C1-4亚烷基时形成3-至6-元环，或者当R4与RB1一起为取代或未取代的C1-3亚烷基时形成6-至8-元环，条件是所述式(I)化合物不是4-羟基异亮氨酸的构象异构体或4-羟基异亮氨酸γ内酯的构象异构体。2.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式(II)的化合物其中X和W各自如前所定义的，并且R^和R^各自独立地为取代或未取代的d，6烷基，或者R"与R"及其基本碳原子一起形成取代或未取代的6元环。3.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式(III)的化合物H3C(HI),其中A为C02RA'、C(0)SRA1、C(0)NR"RA3或C(0)RA5，并且其中RA1、R"、RA3、RA5、B、X和R4各自如之前所定义的。4.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式(IV)的化合物其中A为C02RA1、C(0)SRA1、C(0)NR"RA3或C(0)RA5,并且其中B、X和R4各自如前所定义的，并且其中R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和1112独立地为氢；取代或未取代的Cw烷基；取代或未取代的Q.8环烷基；取代或未取代的烷环烷基，其中环烷基基团具有3至8个碳原子且亚烷基基团具有1至4个碳原子；取代或未取代的C2一6链烯基；取代或未取代的C2-6炔基；取代或未取代的C6或Cu)芳基；取代或未取代的C7.16烷芳基，其中亚烷基基团具有1至4个碳原子；取代或未取代的C^杂环基；或者取代或未取代的Cw5烷杂环基，其中亚烷基基团具有1至4个碳原子。5.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为o漆R、0A1R4、代、^2a力R1aA，或Q存、B,2理其中R'a和R^各自独立地为取代或未取代的Cw烷基；取代或未取代的Q-8环烷基；取代或未取代的烷环烷基，其中环烷基基团具有3至8个碳原子且亚烷基基团具有1至4个碳原子；取代或未取代的C2_6链烯基；取代或未取代的C2—6炔基；取代或未取代的Cs或d。芳基；取代或未取代的Cw6烷芳基，其中亚烷基基团具有1至4个碳原子；取代或未取代的C^杂环基；或者取代或未取代的C2.,5烷杂环基，其中亚烷基基团具有1至4个碳原子。6.如权利要求1所述的化合物，其中A为C02H，B为NH-对甲苯磺酰基，R4为H，且R'a和R2a各自为CH3。7.如权利要求1所述的化合物，其中A为C02H，B为NH2,R4为H，且R"和R^各自为取代或未取代的Cw烷基。8.如权利要求1所述的化合物，其中A为C02H,B为NH2,X为O,且R4为H。9.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为X~<N—R欧R17k18或，其中A、X、R2a、！^和RBs各自如前所定义的，并且其中R17、R18、R19和R2Q各自为氢或者取代或未取代的d.6烷基。10.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为其中A、X、R4、R^和RB2各自如前所定义的，并且其中R"和R:各自为氢或者取代或未取代的Cu6烷基。11.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为其中A、X、Rla、Rlb、R2a、R2b、114和1182各自如前所定义的。12.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为13.如权利要求1所述的化合物，其中1123与R"及其基本碳原子一起形成取代或未取代的Q-n)单环或稠环系统，任选含有非邻位的O、S或NR',其中R'是氢或Cw烷基。14.如权利要求1所述的化合物，其中所述式(I)的化合物选自其中A、X、R2a、R2b和RB2各自如前所定义的。其中，R5、R6、R7、R8、R9、R10、R"和1112各自独立地为氢；取代或未取代的d，6烷基；取代或未取代的<:3.8环烷基；取代或未取代的烷环烷基，其中环烷基基团具有3至8个碳原子且亚烷基基团具有1至4个碳原子；取代或未取代的<:2-6链烯基；取代或未取代的C2，6炔基；取代或未取代的Q或Cu)芳基；取代或未取代的<:7-16烷芳基，其中亚烷基基团具有1至4个碳原子；取代或未取代的Cw杂环基；或者取代或未取代的Cw5烷杂环基，其中亚烷基基团具有1至4个碳原子；和R13、R14、R"和R"各自独立地为氢、取代或未取代的d一6烷基、CM全氟烃基、取代或未取代的d-6烷氧基、氨基、Cw烷基氨基、<32-12二烷基氨基、N-保护的氨基、卣素或硝基。15.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自16.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自17.具有下式的化合物OHCO2H，或者其药学可接受的内酯、盐或前药。18.如权利要求17所述的化合物或其药学可接受的内酉旨、盐或前药,其中所述化合物具有下式19.一种药物组合物，该药物组合物包含根据权利要求1至18任一项所述的化合物或者其药学可接受的盐、内酯或前药，和药学可接受的载体或赋形剂。20.如权利要求19所述的药物组合物，该药物组合物进一步包含至少一种选自表2中所列的抗糖尿病剂。21.—种药物试剂盒，该试剂盒包含根据权利要求1至18任一项所述的化合物或其药学可接受的盐、内酯或前药，和所述化合物用于降低人类患者循环葡萄糖水平的使用说明书。22.根据权利要求1至18任一项所述的化合物或其药学可接受的盐、内酯或前药在制备用于预防或治疗人类糖类代谢疾病或脂类代谢疾病的药物中的用途。12Na03SCH:和W>c，Ao-NHCOjEt23.如权利要求22所述的用途，其中所述糖类代谢疾病是糖尿病。24.如权利要求22所述的用途，其中所述糖类代谢疾病是2型糖尿病。25.根据权利要求1至18任一项所述的化合物或其药学可接受的盐、内酯或前药在制备用于治疗人类2型糖尿病的药物中的用途。26.—种用于刺激肌细胞和/或脂肪细胞葡萄糖摄取的方法，该方法包括将所述细胞与有效量的权利要求1至18任一项所述的化合物接触。—种用于刺激胰腺卩细胞胰岛素分泌的方法，该方法包括将所述细胞与有效量的权利要求1至18任一项所述的化合物接触。全文摘要本发明涉及4-羟基异亮氨酸类似物；其内酯、药学可接受盐和前药；其制备方法；和包含其的药物组合物。本发明的类似物刺激葡萄糖摄取和胰岛素分泌，并因此可用于预防和治疗糖类代谢疾病或脂类代谢疾病，所述疾病包括糖尿病(1型和2型糖尿病)、前驱糖尿病和代谢综合征。文档编号C07C229/22GK101193852SQ200680012646公开日2008年6月4日申请日期2006年2月17日优先权日2005年2月18日发明者曼吉恩德尔·吉尔,查尔斯·密欧斯科维斯基,桑德拉·迪-拉莫-马林,马丁尼·马若阿尼申请人:因诺迪亚有限公司;国家科学研究中心(C.N.R.S.);路易·巴斯德-斯特拉斯堡第一大学