新的咪唑并[1,5-a]吡啶衍生物，它们的制备方法及含有它们的药物组合物的制作方法

专利名称：新的咪唑并[1,5-a]吡啶衍生物，它们的制备方法及含有它们的药物组合物的制作方法
专利说明新的咪唑并[1，5-a]吡啶衍生物，它们的制备方法及含有它们的药物组合物 本发明涉及新的咪唑并[1，5-a]吡啶衍生物，FGFs(成纤维细胞生长因子)抑制剂，它们的制备方法和含有它们的药物组合物。
FGFs是由胚胎发育时大量细胞以及由各种病理状况中成体组织细胞合成的多肽一族。
人们知道萘啶二胺和相应脲的某些衍生物，它们是FGF-I的选择性抑制剂(Batley B.等人，《生命科学》(Life Sciences)，(1998)，第62n°2期，第143-150页；Thompson A.等人，J Med.Chem.，(2000)，第43期，第4200-4211页)。
在国际专利申请WO 03/084956和WO 2005/028476中描述了中氮茚衍生物，FGFs与其受体键合的拮抗剂。
人们目前已发现一些化合物，即咪唑并[1，5-a]吡啶衍生物，具有FGFs与其受体键合的强拮抗性，以及具有良好的活体内活性。事实上并且出人意料地，在小鼠的活体模型中，10mg/kg剂量能获得这些化合物的最大活性。只是使用国际专利申请WO 03/084956和WO 2005/028476描述的中氮茚系列，50mg/kg剂量就能达到这种效果。
因此，本发明的目的在于新的式I咪唑并[1，5-a]吡啶的衍生物
式中 ●R，在咪唑并[1，5-a]吡啶的5、6、7或8位上，代表氢原子、卤素原子、1-5个碳原子的烷基、羟基、1-5个碳原子的烷氧基、-COOR6基或以下式的基 ●-NR4R5 ●-NH-SO2-Alk ●-NH-CO-Alk ●-NR6-CO2-Alk ●-O-Alk-COOR6 ●-O-Alk-NR4R5 ●-O-(CH2)n-Ph ●-CO-NR4R5，或 ●-CO-NH-CH(R7)-(CH2)m-COOR6 式中 ●Alk代表1-5个碳原子的烷基或烯基， ●n代表1-5的整数， ●m代表0-4的整数， ●R4和R5彼此独自代表氢原子、1-5个碳原子的烷基或苄基， ●R6代表氢原子或1-5个碳原子的烷基， ●R7代表氢原子、1-5个碳原子的烷基或下式的基 ●-Alk-CONR4R5 ●-Alk-OR6 ●-Alk-NR4R5 ●-Ph，或 ●-CH2Ph，和 ●Ph代表任选地被一个或多个选自卤素原子、1-5个碳原子的烷氧基和-COOR6基(其中R6如前面所定义)的基团取代的苯基； ●R1代表氢原子、卤素原子、氰基、-COOR6基或下式的基 ●-NR4R5 ●-NH-SO2-Alk ●-NH-CO-CF3 ●-NH-CO-Ph ●-NH-CO-Alk ●-NH-CO2-Alk ●-CONR4R5 ●任选地被一个或多个选自卤素原子、1-5个碳原子的烷基、1-5个碳原子的烷氧基和-COOR6基的基团取代的苯基， ●有5个链节的杂芳基，它含有选自硫原子、氧原子或氮原子的杂原子，任选地含有第二个氮原子，所述杂芳基任选地被一个或多个选自卤素原子、1-5个碳原子的烷基、1-5个碳原子的烷氧基和-COOR6基的基团取代，或者 ●有6个链节的杂芳基，它含有1或2个氮原子，并任选地被一个或多个选自卤素原子、1-5个碳原子的烷基、1-5个碳原子的烷氧基和-COOR6基的基团取代， 式中Alk、Ph、R4、R5和R6如前面所定义； ●R2和R3彼此独自代表羟基、1-5个碳原子的烷氧基、氨基、-COOR6基、硝基或下式的基 ●-NR4R5 ●-NH-CO-Alk ●-NH-CO-Ph ●-NH-CO2-Alk ●-NH-SO2-Alk ●-CO-NR4R5，或 ●-CO-NHOH 式中Alk、Ph、R4、R5和R6如前面所定义； 或者R2和R3与它们连接的苯环碳原子一起构成有6个链节的碳环，它含有氮原子和如氧之类的其它杂原子。
式I化合物呈碱的形式或利用酸或碱成盐，特别地利用在药学上可接受酸或碱成盐。这样的加成盐也是本发明的一部分。
本发明化合物还可呈水合物或溶剂化物形式，即与一个或多个水分子或与溶剂的缔合物或组合物形式。这样一些水合物或溶剂化物也是本发明的一部分。
在本发明上下文中 -烷基直链或支链饱和脂族基团，可含有1-5个碳原子。作为实例可以列举甲基、乙基、n-丙基、异丙基、n-丁基、异丁基、叔丁基、2，2-二甲基丙基基团； -亚烷基直链或支链饱和二价如上所定义的烷基。作为实例可以列举亚甲基、亚乙基和亚丙基； -烷氧基-O-烷基，式中烷基是如前面所定义的，可含有1-5个碳原子。作为实例可以列举甲氧基、乙氧基和丙氧基； -卤素原子氟、氯、溴或碘； -杂原子氮、氧或硫原子； -有5个链节的杂芳基含有5个链节和含有如前所定义的杂原子，还有任选地第二杂原子是氮原子的环状芳族基团，所述芳族基团任选地被取代。作为实例，可以列举噻吩基、呋喃基和吡咯基；和 -有6个链节的杂芳基含有6个链节和含有1或2个氮原子的环状芳族基团，任选地被取代。作为实例可以列举吡啶基。
在本发明化合物中，可列举第二组式I化合物，式中 ●R，在咪唑并[1，5-a]吡啶的6、7或8位上，代表氢原子、1-5个碳原子的烷基、1-5个碳原子的烷氧基、羟基、-COOR6基或下式的基 ●-NR4R5 ●-NH-SO2-Alk ●-NH-CO-Alk ●-NR6-CO2-Alk ●-O-Alk-COOR6 ●-O-Alk-NR4R5 ●-O-CH2-Ph ●-CO-NR4R5，或 ●-CO-NH-CH(R7)-(CH2)m-COOR6 式中Alk、Ph、R4、R5、R6、R7和m如前面所定义； ●R1代表氢原子、卤素原子、氰基、-COOR6基或下式的基 ●-NR4R5 ●-NH-SO2-Alk ●-NH-CO-CF3 ●-NH-CO-Ph ●-NH-CO-Alk ●-CO-NR4R5 ●苯基，它任选地被一个或两个选自卤素原子、1-5个碳原子的烷氧基和-COOR6基的基团取代； ●有5个链节的杂芳基，它含有选自硫原子、氧原子或氮原子的杂原子，任选地含有第二个氮原子，所述杂芳基任选地被一个或两个选自卤素原子、1-5个碳原子的烷基、1-5个碳原子的烷氧基和-COOR6基的基团取代，或 ●有6个链节的杂芳基，它含有1或2个氮原子，任选地被一个或两个选自卤素原子、1-5个碳原子的烷基、1-5个碳原子的烷氧基和-COOR6基的基团取代， 其中Alk、Ph和R6如前面所定义； ●R2和R3彼此独自代表1-5个碳原子的烷氧基、-COOR6基、氨基、硝基或下式的基 ●-NR4R5 ●-NH-CO-Alk ●-NH-CO-Ph ●-NH-SO2-Alk 式中Alk、Ph、R4、R5和R6如前面所定义。
在第二组本发明化合物中，可特别地列举这些化合物，式中R7代表氢原子、1-5个碳原子的烷基或下式-Alk-OR6或-CH2-Ph的基。
在第二组本发明化合物中，还可列举这些化合物，式中m＝0或1。
在本发明化合物中，可列举第三组式I化合物，式中 ●R，在咪唑并[1，5-a]吡啶的6、7或8位上，代表氢原子、1-5个碳原子的烷氧基、羟基、-COOR6基或下式的基 ●-NR4R5 ●-NH-SO2-Alk ●-NH-CO-Alk ●-NR6-CO2-Alk ●-O-Alk-COOR6 ●-CO-NR4R5，或 ●-CO-NH-CH(R7)-(CH2)m-COOR6 式中m代表0或1，R7代表氢原子、1-5个碳原子的烷基或式-Alk-OR6或-CH2-Ph基，并且Alk、R4、R5和R6如前面所定义； ●R1代表氢原子、卤素原子、氰基、-COOR6基或下式的基 ●-NR4R5 ●-NH-SO2-Alk ●-NH-CO-Ph ●-NH-CO-Alk ●苯基，它任选地被一个或两个选自卤素原子、1-5个碳原子的烷氧基和-COOR6基的基团取代， ●选自噻吩基、呋喃基和吡咯基的杂芳基，所述杂芳基任选地被一个或两个选自1-5个碳原子的烷氧基和-COOR6基的基团取代，或 ●吡啶基，任选地被一个或两个选自1-5个碳原子的烷氧基和-COOR6基的基团取代；式中Alk、Ph、R4和R6如前面所定义； ●R2和R3彼此独自代表1-5个碳原子的烷氧基、-COOR6基、硝基、氨基、或式-NH-CO-Alk、-NH-CO-Ph或-NH-SO2Alk的基；式中Alk、Ph和R6如前面所定义。
在如上所定义的所有本发明式I化合物中，可以特别地列举这些化合物，式中R2代表1-5个碳原子的烷氧基或-COOR6基，其中R6是如前面所定义的。
在如上所定义的所有本发明式I化合物中，还可以列举这些化合物，式中R3代表硝基、氨基或式-NH-CO-Alk、-NH-CO-Ph或-NH-SO2Alk的基，其中Alk和Ph如前面所定义。有利地，R3代表氨基。
在本发明的化合物中，可以列举第四组式I化合物，式中 ●R，存在于咪唑并[1，5-a]吡啶的6、7或8位上，代表氢原子、羟基、-COOR6基或下式的基 ●-O-Alk-COOR6 ●-CO-NR4R5，或 ●-CO-NH-CH(R7)-COOR6 式中R7代表氢原子、1-5个碳原子的烷基或式-Alk-OR6的基，并且Alk、R4、R5和R6如前面所定义； ●R1代表氢原子、卤素原子、-COOR6基或下式的基 ●-NH-CO-Ph ●苯基，它任选地被一个或两个选自卤素原子、1-5个碳原子的烷氧基和-COOR6基的基团取代，或 ●噻吩基，任选地被一个或两个选自1-5个碳原子的烷氧基和-COOR6基的基团取代， 式中Ph和R6如前面所定义； ●R2代表1-5个碳原子的烷氧基或-COOR6基，其中R6是如前面所定义的；和 ●R3代表氨基。
在本发明的化合物中，可以特别地列举以下化合物 -2-氨基-5-{(咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基)羰基}苯甲酸； -2-氨基-5{[1-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基]羰基}苯甲酸； -2-氨基-5{[1-(3-甲氧基苯基)咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基]羰基}苯甲酸； -(4-氨基-3-甲氧基苯基)(1-溴代咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基)甲酮； -3-(4-氨基-3-甲氧基苯甲酰基)咪唑并[1，5-a]吡啶-8-羧酸； -5-[3-(4-氨基-3-甲氧基苯甲酰基)咪唑并[1，5-a]吡啶-1-基)]噻吩-2-羧酸； -3-(4-氨基-3-甲氧基苯甲酰基)咪唑并[1，5-a]吡啶-1-羧酸； -N-[3-(4-氨基-3-甲氧基苯甲酰基)咪唑并[1，5-a]吡啶-1-基]-3-甲氧基苯甲酰胺； -3-(4-氨基-3-甲氧基苯甲酰基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-羧酸； -3-(4-氨基-3-甲氧基苯甲酰基)咪唑并[1，5-a]吡啶-7-羧酸； -3-[3-(4-氨基-3-甲氧基苯甲酰基)咪唑并[1，5-a]吡啶-1-基]苯甲酸 -(4-氨基-3-甲氧基苯基)[1-(3-氟苯基)咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基]甲酮； -3-{3-(4-氨基-3-甲氧基苯甲酰基)-7-[(甲基氨基)羰基]咪唑并[1，5-a]吡啶-1-基}苯甲酸； -(4-氨基-3-甲氧基苯基)(8-羟基咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基)甲酮； -(4-氨基-3-甲氧基苯基)(7-羟基咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基)甲酮； -{[3-(4-氨基-3-甲氧基苯甲酰基)咪唑并[1，5-a]吡啶-7-基]氧基}-乙酸； -3-(4-氨基-3-甲氧基苯甲酰基)-1-(3-甲氧基苯基)咪唑并[1，5-a]吡啶-7-羧酸； -N-{[3-(4-氨基-3-甲氧基苯甲酰基)咪唑并[1，5-a]吡啶-7-基]羰基}-D-丙氨酸甲酯； -N-{[3-(4-氨基-3-甲氧基苯甲酰基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-基]羰基}-L-丝氨酸。
在下文中，根据不同取代基R、R1、R2和R3的含义，式I化合物称作Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、Ii、Ij、Ik、Is、Im、In、Io、Ip、Iq、Ir、It、Iu、Iv、Iw、Ix、Iy、Iz和Iz′。
本发明还涉及式I化合物的制作方法，其特征在于 A)式II化合物
式中，R是如式I化合物所定义的，而R不是能与式III化合物反应的基，如羟基、羧基或基-NR4R5，并且R不是基-NH-CO2R6或基-CONR4R5，R1有利地代表氢原子， 与式III化合物缩合
式中，X代表卤素原子，R2和R3彼此独自代表1-5个碳原子的烷氧基、硝基或-COOR6基，其中R6代表1-5个碳原子的烷基，得到 -式Ia化合物，它是式中R2或R3代表硝基的式I化合物，或 -式Ib化合物，它是式中R2或R3代表-COOR6基(其中R6代表1-5个碳原子的烷基)的式I化合物， 然后 a)式Ia化合物进行还原反应，得到式Id化合物
式(I)化合物，其中R2或R3＝NH2 式中，R和R1是如式Ia化合物所定义的，并且R2或R3代表氨基； 然后，式Id化合物进行烷化、酰化或磺酰化反应，得到式Ig化合物
式(I)化合物，其中R2或R3＝NR4R5、NHCO-Alk、 NHCO2-Alk或NHSO2-Alk 式中，R和R1是如式Id化合物所定义的，并且R2或R3代表基-NR4R5、-NHCOAlk、-NHCO2Alk或-NHSO2Alk； b)或者式Ib化合物进行皂化反应，得到式Ie化合物
式(I)化合物，其中R2或RR3＝CO2H 式中，R和R1是如式Ib化合物所定义的，并且R2或R3代表羧基， 然后，可以在根据《四面体通信》(Tetrahedron Letters)；(1975)，14，1219-1222中描述的操作方式，在如三乙胺之类的碱存在下，例如使用BOP试剂[苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)六氟磷酸盐]活化羧基官能之后，式Ie化合物进行偶联反应，然后添加式HNR4R5胺或羟基胺，得到式Ih化合物
式(I)化合物，其中R2或R3＝CONR4R5或CONHOH 式中，R和R1是如式Ie化合物所定义的，并且R2或R3代表基-CONR4R5或-CONHOH； 或者 B)如前面部分A)中所定义的式II化合物与式III′化合物进行缩合，
式中，X代表卤素原子，R2′和R3′与它们连接的苯环碳原子一起构成有6个链节的碳环，它含有氮原子和如氧之类的其它杂原子，得到式Ic化合物
式中，R和R1是如式II化合物所定义的，所述的式Ic化合物然后进行醇解反应，得到式If化合物
式中，R和R1是如式II化合物所定义的，并且R6是如式I化合物所定义的， 然后，If化合物可以进行皂化，得到式Id或Ie化合物，式中R和R1是如式II化合物所定义的，R2代表基-COOH，R3代表基-NH2； 或 C)如前面部分A)中得到的式I化合物，式中R1代表氢原子，进行溴化反应，得到式Ii化合物
式中，R、R2和R3是如式I化合物所定义的(当R2和R3不一起构成杂芳基时)，并且R1代表溴原子， 式Ii化合物，其中R不是溴原子或碘原子，然后可在钯催化剂、配位体或碱存在下，进行 a)根据《四面体》(Tetrahedron.)；(2003)，59(22)，3925-3936描述的反应条件，用二苯甲酮亚胺进行亚胺化反应，接着进行酸解反应，得到式Ij化合物
式中，R、R2和R3是如式Ii化合物所定义的，并且R1代表基-NH2， b)或者根据J Med.Chem.；(2003)，46，265-283中描述的反应条件，用氰化锌进行氰化反应，得到式Ik化合物
式中，R、R2和R3是如式Ii化合物所定义的，并且R1代表基-CN，-式Ik化合物然后可以进行碱解反应，得到式Im化合物
式中，R、R2和R3是如式Ik化合物所定义的，并且R1代表基-CONH2， -或者，在氯化氢气体存在下，让式Ik化合物与例如甲醇或乙醇之类的伯醇进行Pinner反应[The Chemistry of Amidines and Imidates；Patai，S.，Ed.；J.Wiley and SonsNew York，(1975)；385-489]，得到相应的酰亚胺酯，它通过酸解得到式In化合物
式中，R、R2和R3是如式Ik化合物所定义的，并且R1代表基-CO2Alk， 式In化合物本身可进行皂化反应，得到式Io化合物
式中，R、R2和R3是如式Ik化合物所定义的，并且R1代表基-CO2H， c)根据《Synth.Commun.》；(1981)，第11期，第513页中描述的条件，用苯基硼或杂芳基硼衍生物进行Suzuki反应，得到式Is化合物
式中，R、R2和R3是如式Ii化合物所定义的，并且R1代表取代苯基或任选被取代的有5或6个链节的杂芳基； 或 D)式Ij化合物，其中R1代表氨基，进行酰化反应或磺酰化反应，得到式Ip化合物
式(I)化合物，其中R1＝NHCO-Alk、NHCO-Ph、NHCOCF3、NHCO2-Alk或NHSO2-Alk 式中，R、R2和R3是如式Ij化合物所定义的，并且R1代表基-NHCOAlk、-NHCO2Alk、-NHSO2Alk、-NHCOPh或-NHCOCF3， 式中Alk和Ph是如式I化合物所定义的， 式Ip化合物，式中R1代表基-NHCOCF3，本身可以进行烷化反应，接着去保护反应，任选地接着其它烷化反应，得到式Iq化合物
式中，R、R2、R3是如所式Ij化合物定义的，并且R4和R5是如式I化合物所定义的； 或者 E)式Ir化合物，式中R代表基-CO2R6，R6代表基Alk，如部分A)中前面得到的(即利用式(II)化合物(其中R＝-COOAlk)与式(III)化合物的酰化作用)，进行酸解或碱解反应，得到式It化合物
式中，R1、R2、R3是如式Ir化合物所定义的，并且R代表基-COOH， 式It化合物可以然后进行 a)用例如BOP反应剂[苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)膦六氟酸盐]对羧基官能活化之后，在如三乙胺之类的碱存在下，根据《四面体通信》(Tetrahedron Letters)；(1975)，14，1219-1222中描述的操作方式，进行偶联反应，然后添加式HNR4R5胺或式H2N-CH(R7)-(CH2)m-COOR6胺(其中R6代表基Alk)，得到式Iu化合物
式(I)化合物，其中R＝CONR4R5或CONH-CH(R7)-(CH2)m-CO2R6 式中，R1、R2、R3是如式It化合物所定义的， 并且当R是基-CONH-CH(R7)-(CH2)m-COOR6，其中R6代表如式I化合物所定义的基Alk时，化合物可以进行皂化，得到式Iu化合物，其中R是基-CONH-CH(R7)-(CH2)m-COOR6，其中R6代表氢原子，R1、R2、R3是如前面所定义的， b)或者根据《合成》(Synthesis)；(1990)，295-299中描述的操作方式，利用二苯基磷酰叠氮的作用，在三乙胺存在下，在回流下，在如甲苯之类的惰性溶剂中，进行Curtius重排，然后添加式Alk-OH的醇，得到式Iv化合物
式中，R1、R2、R3是如式It化合物所定义的，并且R代表基-NHCO2Alk， 式Iv化合物，其中R代表基-NH-CO2-Alk，其中Alk代表基-tBu，然后可产生式Iw化合物，式中R1、R2、R3、R4、R5是如式I化合物所定义的
-通过在酸性介质中去保护，得到式Iw化合物，其中R代表基-NH2， -通过烷化，接着去保护和任选的第二次烷化，可得到式Iw化合物，其中R代表基-NR4R5， 式Iw化合物，其中R代表基-NH2，然后可以进行酰化，或进行磺酰化，得到式Ix化合物
式(I)化合物，其中R＝NHCO-Alk或NHSO2-Alk 式中，R1、R2、R3是如式Iw化合物所定义的，并且R代表基-NHCOAlk或-NHSO2AlK； 或者 F)式Iy化合物
式中，R代表基-O-苄基，并且R1、R2和R3是如式I化合物所定义的，进行去苄基化反应，例如利用水合肼的作用，在如甲醇之类的质子溶剂中，在钯/碳存在下，得到式Iz化合物
式中，R1、R2和R3是式Iy化合物所定义的，并且R代表羟基，当R2或R3代表硝基官能时，得到式Id化合物，式中R2或R3代表基NH2，R1是如式I化合物所定义的， 式Iz化合物，然后在室温下，在如二甲基甲酰胺之类的极性溶剂中，在碱金属碳酸盐存在下，利用烷基卤的作用，进行选择性的O-烷化反应，得到式Iz′化合物
式I化合物，其中R＝O-Alk、O-(CH2)n-Ph、 O-Alk-NR4R5或O-Alk-CO2R6 式中，R1、R2、R3是如式Iz化合物所定义的， 当R是基-O-Alk-COOR6，其中R6代表如式I化合物所定义的基Alk时，化合物可能进行皂化，得到式Iz′化合物，其中R是基-O-Alk-COOR6，其中R6代表氢原子，并且R1、R2、R3是如前面所定义的。
本技术领域的技术员知道如何利用如上所述的和下面的流程

图1-6中举例说明的各种反应，得到式I化合物，同时考虑到位于分子上的能反应的各个基。
在流程图1-6中，起动化合物和反应物，当没有描述其制备方法时，是可从市场上购得的或者是在文献中描述的，或者可以根据文献中描述的方法或本技术领域的技术人员已知的方法制备得到。
上述不同的可供选择方法A、B、C、D、E或F各自代表以下的流程图1、2、3、4、5和6。
流程图1
流程图2
流程图3
流程图4
流程图5
流程图6
使用适当被取代的2-氨甲基吡啶，采用文献中的已知方法，根据《J.Chem.Soc.》；(1955)，2834-2836中描述的以下反应流程图，得到式II化合物，特别地当R1＝H时
还可列举三个描述咪唑并[1，5-a]吡啶合成的专利申请WO03/070732、WO 04/064836和WO 04/046133。
利用亚硫酰氯与相应苯甲酸的作用，其中苯甲酸是可从市场上购得的或是文献中描述的，得到式III化合物，其中R2和R3相同或不同，具有如式Ia或Ib化合物所述的相同含义，并且X代表氯原子。
利用亚硫酰氯与文献中描述相应酸的作用，可以得到式III′化合物，式中R′2和R′3与它们连接的苯环碳原子一起构成有6个链节的碳环，它含有氮原子和如氧之类的其它杂原子，X代表氯原子。可以列举例如4-氧代-2-苯基-4H-3，1-苯并嗪-6-羧酸，它是根据法国专利FR2333511描述的方法制备的，它用亚硫酰氯处理得到相应的酰基氯，它用于使式II化合物酰化，得到式Ic化合物。
本发明的式I化合物是FGF-1和-2的强拮抗剂。已经活体外证明，它们具有由分化内皮细胞形成新血管的抑制能力，以及CD34+CD133+成年人骨髓细胞分化成内皮细胞的阻断能力。而且，已活体内证明了它们具有病理血管生成的抑制能力。此外，已证明了式I化合物是FGF-I受体的强拮抗剂。
一般而言，在癌细胞生长刺激失调现象中，通过自分泌、旁分泌或并列分泌，以重要方式涉及FGFs受体。此外，FGFs受体影响肿瘤血管生成，这同时对肿瘤生长和转移现象起决定作用。
血管生成是由先有血管或由骨髓细胞运动和分化生成新毛细血管的过程。因此，在肿瘤新血管生成过程中同时观察到内皮细胞不受控制的增生和由骨髓的血管生成运动。在活体外和活体内都已显示几个生长因子刺激内皮增生，特别地受体FGF-1或a-FGF和受体FGF-2或b-FGF。这两个因子通过培养中的内皮细胞和活体内新血管生成诱发蛋白酶增生、转移和产生。通过两类受体，具有酪氨酸激酶活性的高亲和力受体(FGFs)，和位于细胞表面和细胞外基质中的肝素硫酸蛋白聚糖类低亲和力受体(HSPGs)，a-FGF和b-FGF受体与内皮细胞相互作用。同时大量描述了这两种因子对内皮细胞的旁分泌作用，a-FGF和b-FGF还可能介入通过自分泌过程的这些细胞。因此，a-FGF和b-FGF及其受体在目的在于抑制这些血管生成过程的治疗中是高度相关的靶(Keshet E，Ben-Sasson S.A.，《J.Clin.Invest》，(1999)，第501期，第104-1497页；Presta M，Rusnati M，Dell′Era P，Tanghetti E，Urbinati C，Giuliani R等人，New YorkPlenum Publishers，(2000)，第7-34页；Billottet C，Janji B，Thiery J.P.，《Jouanneau J，Oncogene》，(2002)第21期，第8128-8139页)。
此外，目的在于确定在不同种类肿瘤细胞上因a-FGF和b-FGF及其受体(FGFs)表达的系统研究证明，这两种因子的细胞反应在大多数所研究人肿瘤细胞系中起作用。这些结果支持a-FGF和b-FGF拮抗剂还可以抑制肿瘤细胞增生的假设(Chandler LA，Sosnowski BA，Greenlees L，Aukerman SL，Baird A，Pierce GF.，《Int.J.Cancer》，(1999)，第58期，第81-451页)。
a-FGF和b-FGF在前列腺细胞的生长和维持中起重要作用。已证明，在动物模型和人类中，这些因子的细胞反应变化在前列腺癌的进展中起关键性作用。事实上，在这些病理中，人们同时记录到由肿瘤中的成纤维细胞和内皮细胞产生a-FGF和b-FGF的增加，和FGF受体在肿瘤细胞中的表达增加。因此，发生前列腺癌细胞的旁分泌刺激，这个过程应是这个病理的主要组成部分。具有FGFs受体拮抗活性的化合物，例如本发明的化合物，在这些病理中可以是一种选择治疗(Giri D，RopiquetF.，《Clin.Cancer Res.》，(1999)，第71期，第5-1063页；Doll JA，Reiher FK，Crawford SE，Pins MR，Campbell SC，Bouck NP.，《前列腺》(Prostate)，(2001)，第305期，第49-293页)。
几项研究表明，a-FGF和b-FGF及其受体FGFRs同时存在于人乳腺肿瘤细胞系(特别地MCF7)和肿瘤活组织检查中。这几个因子是在这种病理中出现引起强转移的非常强烈的表型的原因。因此，具有FGFRs受体拮抗活性的化合物，如式I化合物，在这些病理中可以是一种选择治疗(Vercoutter-Edouart A-S，Czeszak X，Crépin M，Lemoine J，Boilly B，Le Bourhis X等人，《Exp.Cell Res.》，(2001)，第262期，第59-68页)。
这些癌性黑色素瘤是有高转移频率的肿瘤，它们非常耐各种不同的化疗治疗。血管生成过程在癌性黑色素瘤的发展中起决定作用。此外，已证明，转移出现的可能性随原发性肿瘤血管生成增加而大大增加。黑色素细胞产生并分泌不同的血管生成因子，其中包括a-FGF和b-FGF。此外，已证明，可溶性FGF-1受体抑制这两种因子的细胞作用活体外阻断黑色素瘤肿瘤细胞增殖和存活，活体内阻断肿瘤发展。因此，具有FGFs受体的拮抗活性的化合物，如本发明的化合物，可以在这些病理中是选择治疗(Rofstad EK，Halsor EF.，Cancer Res.》，(2000)；Yayon A，Ma Y-S，Safran M，Klagsbrun M，Halaban R.，《癌基因》(Oncogene)，(1997)，第14期，第2999-3009页)。
这些神经胶质瘤细胞在活性外和活体内产生a-FGF和b-FGF，并在其表面具有不同的FGFs受体。因此，这暗示，由于自分泌和旁分泌作用，这两个因子在这类肿瘤发展中起到关键作用。此外，如同大多数实体瘤，神经胶质瘤的发展和它们诱发转移的能力，特别取决于原发性瘤中的血管生成过程。还证明，FGF-1受体反义阻断人的星形细胞瘤增殖。此外，描述了萘磺酸盐衍生物抑制活体外a-FGF和b-FGF细胞作用和活体内由这些生长因子诱发的血管生成。脑内注射这些化合物会诱发非常显著增加细胞凋亡，血管生成严重减少表现在鼠内神经胶质瘤相当大地消退。因此，具有a-FGF和/或b-FGF和/或受体FGFs拮抗活性的化合物，如本发明的化合物，可以在这些病理中是一种选择治疗(Yamada SM，Yamaguchi F，Brown R，Berger MS，Morrison RS，《Glia》，(1999)，第76期，第28-66页；Auguste P，Gürsel DB，Lemière S，Reimers D，Cuevas P，Carceller F等人，《Cancer Res.》，(2001)，第26期，第61-1717页)。
近来，有文献记载前血管生成剂在白血病和淋巴瘤中的潜在作用。事实上一般而言，涉及在这些病理中细胞克隆可能或者自然地被免疫系统破坏，或者在血管生成表型中突然转变，这有利于它们存活，从而有利于它们增殖。这种表型变化是由血管生成因子过表达引起的，特别地是由巨噬细胞和/或这些因子由细胞内基质转移引起的(Thomas DA，Giles FJ，Cortes J，Albitar M，Kantarjian HM.，《Acta Haematol》，(2001)，第207期，第106-190页)。在血管生成因子中，已在为数众多的淋巴母细胞和造血肿瘤细胞系中检测到b-FGF。这些受体FGFs也存在于大多数这些细胞系中，表明诱发这些细胞增殖的a-FGF和b-FGF可能自分泌细胞作用。此外，还报告了由于旁分泌作用，骨髓血管生成是与其中某些病理发展相关的。
更特别地，已证明，在CLL(慢性淋巴细胞白血病)细胞中，b-FGF诱发抗细胞凋亡蛋白(Bc12)表达增加，因此导致这些细胞存活增加，从而大量参与它们癌变。此外，在这些细胞中测定的b-FGF水平与该疾病的临床进展阶段与这种病理采用化疗的抗性是非常相关的。因此，具有FGFs受体的拮抗活性化合物，如本发明的化合物，可以或者单独，或者与氟达拉宾或其它这种病理活性产品并用的一种选择治疗(ThomasDA，Giles FJ，Cortes J，Albitar M，Kantarjian HM.，Acta Haematol，(2001)，第207期，第106-190；Gabrilove JL，《肿瘤学家》(Oncologist)，(2001)，第6期，第4-7页)。
在CML(慢性粒单核细胞白血病)中，在骨髓血管生成过程与“髓外疾病”之间存在一种相关性。各种研究证明，抑制血管生成，特别地使用具有FGFs受体拮抗活性的化合物抑制血管生成，是这种病理的一种选择治疗。
血管平滑肌细胞的增殖和转移有助于动脉内膜增生，从而在动脉粥样硬化和在血管成形术与动脉内膜剥脱术后的再狭窄中起主要作用。
活体内研究表明，由“球囊损伤”造成的颈动脉损伤后，局部产生a-FGF和b-FGF。在这同一模型中，中和抗FGF2的抗体可抑制血管平滑肌细胞的增殖，从而减少内膜肥厚。
与例如saporin之类的分子相连的融合蛋白FGF2抑制活体外血管平滑肌细胞增生和活体内内膜肥厚(Epstein CE，Siegall CB，Biro S，FuYM，FitzGerald D.，《Circulation》，(1991)，第87期，第84-778页；Waltenberger J.，《Circulation》，(1997)，第96-4083页)。
因此，在治疗与血管平滑肌细胞增殖相关的病理中，FGFs受体拮抗剂，如本发明的化合物，是一种或者单独，或者与在这些病理中涉及其它生长因子的拮抗化合物(如PDGF)并用的一种选择治疗，这些病理例如是动脉粥样硬化、血管成形术后再狭窄或安装血管内修补物(支架)或在冠状动脉搭桥术时再狭窄。
对由压力或容量过载诱发心室壁压力反应时出现心脏肥大。这种过载可以是大量病理生理学状况(像高血压、AC(主动脉缩窄)、心肌梗塞和各种血管紊乱)的结果。这种病理的结果是形态学、分子和官能的变化，如心肌细胞肥大、基质蛋白聚集和胚胎基因重新表达。在这个病理中涉及了b-FGF。事实上，往初生鼠的心肌细胞培养物里添加b-FGF，改变了与收缩蛋白对应的基因表达谱，得到胚胎类的基因谱。补充地，成年鼠肌细胞在b-FGF的作用下显示出肥大反应，这个反应被抗b-FGF中和抗体阻断。敲除b-FGF的转基因小鼠进行的活体内实验表明，b-FGF在这个病理中是心肌细胞肥大的主要刺激因子(Schultz JeJ，Witt SA，Nieman ML，Reiser PJ，Engle SJ，Zhou M等人，《J.Clin.Invest》，(1999)，第19期，第104-709页)。
因此，一种具有FGFs受体的拮抗活性的化合物，如本发明的化合物，是一种治疗心功能不全和与心肌组织变性有关任何其它病理的选择治疗。这种治疗可单独进行，或者与现有治疗(β-阻滞药、利尿剂、血管紧张素、抗心律失常剂、钙拮抗药、抗血栓药等)并用。
由糖尿病造成的血管病的特征在于血管反应性和血液流动性变化，高渗透性、加剧增殖反应和基质蛋白沉积增加。更确切地，a-FGF和b-FGF存在于患糖尿病视网膜病的病人视网膜前膜中，存在于下面毛细血管膜中，患增殖性视网膜病的病人玻璃体液中。能同时与a-FGF和b-FGF连接的可溶性FGF受体，在与糖尿病相关的血管紊乱中发展(Tilton RG，Dixon RAF，Brock TA.，《Exp.Opin.Invest.Drugs》，(1997)，第84期，第6-1671页)。因此，具有FGF受体拮抗活性的如式I化合物之类的化合物是一种选择治疗，它或者单独使用，或者与在如VEGF的这些病理中涉及的其它生长因子拮抗化合物并用。
类风湿性关节炎(RA)是一种具有未知病因学的慢性病。而它影响大量器官，RA的最严重形式是关节滑液炎症迅速蔓延，导致它们受到损伤。血管形成似乎严重影响了这种病理的发展。因此，在患RA的病人的滑液组织和关节液中已检测到a-FGF和b-FGF，表明这种病理开始和/或发展中涉及了这种生长因子。在小鼠中的AIA(佐剂诱发的关节炎模型)中，已证明b-FGF过表达增加了疾病的严重性，而抗b-FGF中和抗体阻断了RA的发展(Yamashita A，Yonemitsu Y，Okano S，Nakagawa K，Nakashima Y，Irisa T等人，《J.Immunol》，(2002)，第57期，第168-450页；Manabe N，Oda H，Nakamura K，Kuga Y，Uchida S，Kawaguchi H，《Rheumatol》，(1999)，第20期，第38-714页)。因此，本发明化合物是这种病理的选择治疗。
还描述了具有促血管生成活性的生长因子(如FGF1和2)的水平，在骨关节炎病人的滑液中得到大大增加。在这类病理中，记录了促血管生成与抗血管生成因子之间平衡的重大改变，导致新血管形成，因此非血管化结构的血管生成，如关节软骨或椎间盘。因此，血管生成是骨形成的关键因子(骨赘)，从而有助于该疾病的发展。此外，新血管的神经支配也可能有助于与该病理有关的慢性病痛(Walsh DA.，《Curr OpinRheumatol.》，2004，Sep；16(5)609-15)。因此，本发明的化合物是一种这种病理的选择治疗。
IBD(炎症性肠病)包括两种形式的肠慢性炎症UC(溃疡性结肠炎)和克罗恩病(CD)。IBD的特征在于免疫功能障碍，表现为不适当产生炎性细胞因子，导致建立局部微管系统。这种炎性源的血管生成的结果是由血管收缩诱发的肠局部缺血。在患这些病理的病人中已测量b-FGF的高度循环和局部水平(Kanazawa S，Tsunoda T，Onuma E，Majima T，Kagiyama M，Kkuchi K.，《American Journal of Gastroenterology》，(2001)，第28期，第96-822页；Thorn M，Raab Y，Larsson A，GerdinB，Hallgren R.，《Scandinavian Journal of Gastroenterology》，(2000)，第12期，第35-408页)。在炎性血管生成模型中具有高抗血管生成活性的本发明化合物是一种这种病理的选择治疗。
时序和骨生成过程中涉及FGF-1、-2和-3受体。导致始终活化的FGFRs表达的突变与大量人类基因疾病有关，这些疾病表现为骨骼畸形，如Pfeiffer综合征、Crouzon综合征、Apert综合征、Jackson-Weiss和Bear-Stevenson cutis gyrata。更特别地影响受体FGF-3的其中某些突变特别地导致软骨发育不全(ACH)、软骨发育不良(HCH)和TD(致死性发育不良)；ACH是侏儒症的最常见形式。从生化观点看，无配体时，受体二聚作用影响这些受体发生持续活化作用(Chen L，Adar R.，Yang X.Monsonego E.O.，LIC，Hauschka P.V，Yagon A.和Deng C.X.，(1999)，《The Journ.Of Clin.Invest》，第104卷，第11期，第1517-1525页)。因此，具有b-FGF与受体FGF连接拮抗剂性，从而抑制受体二聚作用的本发明化合物，是一种这种病理的选择治疗。
此外，人们知道，该脂肪组织是其中一种稀有组织，在成人中它能生长和退化。这种组织高度血管化，非常稠密的微血管网络围绕着每个脂肪细胞。这些观测结果得出抗血管生成剂对成人脂肪组织发展的影响。因此，在ob/ob鼠的药理学模型中，血管生成抑制作用表现为鼠体重明显降低(Rupnick MA等人，(2002)，《PNAS》，第99卷，第16期，第10730-10735页)。因此，具有强抗血管生成活性的FGFs受体拮抗化合物是一种与肥胖症有关病理的选择治疗。
本发明的化合物因其毒性低及其药理学和生物学性质而应用于治疗任何具有高度血管化癌(肺、乳腺、前列腺、食道)或诱发转移的癌(结肠、胃或黑色素瘤)或自分泌地对a-FGF或b-FGF敏感的癌，或者最后在淋巴瘤和白血病类病理学中。这些化合物是一种选择治疗，它或者单独使用，或者与适当的化疗并用。本发明的化合物还用于治疗心血管疾病，如动脉粥样硬化、血管重建术后再狭窄，治疗与其并发症有关的疾病，这些并发症是在安装血管内修补物和/或冠状动脉搭桥术或其它血管移植物和心脏肥大或糖尿病的血管并发症(如糖尿病视网膜病)后出现的。本发明的化合物也用于慢性炎症，如风湿性关节炎或IBD。最后，本发明的化合物可用于治疗软骨发育不全(ACH)、软骨发育不良(HCH)和TD(致死性发育不良)，还用于治疗肥胖症。
本发明的产品还用于治疗黄斑变性，特别地与年龄相关的黄斑变性(或DMLA)。成年人视力下降的主要特点是新血管生成和后续出血，这些会造成眼部主要功能障碍，表现为过早失明。近来，对眼睛新血管生成现象所涉及的机理研究，能证明这些病理涉及促进血管生成因子。通过利用激光诱发脉络膜新血管生成模型，能够证实本发明的产品也能调节脉络膜的新血管生成。
此外，本发明产品可用于治疗或预防特别由于抗癌化疗引起的血小板减少症。事实上已证明本发明的产品能够改进化疗过程中循环血小板的水平。
因此，根据它的另一个方面，本发明的目的是药物，它们含有式I化合物，或所述化合物与在药学上可接受的酸或碱的加成盐，以及式I化合物的水合物或溶剂化物。
根据它的另一个方面，本发明涉及药物组合物，它们含有作为活性组分的式I化合物。这些药物组合物含有有效剂量的至少一种本发明化合物，或所述化合物在药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，以及至少一种在药学上可接受的赋形剂。
根据期望的药物剂型和给药方式(例如口服、舌下、皮下、肌内、静脉内、经皮、透粘膜、局部或直肠给药)，所述的赋形剂选自本技术领域的技术人员已知的通常赋形剂。
本发明的药物组合物优选地口服给药。
在用于口服给药的本发明的药物组合物中，这些活性组分可以与通常的药物载体混合以单位剂型给药。适当的单位给药剂型例如包括片剂，任选地可切割片剂，胶囊剂、粉剂、颗粒剂和口服液或悬液。
作为实例，本发明化合物的片剂单位给药剂型可以含有以下组分 本发明化合物 50.0mg 甘露糖醇 223.75mg 交联羟甲纤维素钠 6.0mg 玉米淀粉 15.0mg 羟丙基甲基纤维素 2.25mg 硬脂酸镁 3.0mg 本发明还涉及作为药物的如前所述的药物组合物。
本发明的另一个目的是如上定义的式I化合物在制备用于治疗需要FGFs调节的疾病的药物中的用途。
本发明的另一个目的是如上定义的式I化合物在制备用于治疗癌的药物中的用途，这些癌特别地是具有高度血管生成的癌，如肺癌、乳腺癌、前列腺和食道癌，诱发转移的癌，如结肠癌和胃癌，黑色素瘤，神经胶质瘤、淋巴瘤和白血病。
本发明的式I化合物可以单独给药，或与一种或多种具有抗血管生成活性的化合物或者与一种或多种细胞毒素化合物(化疗)并用给药，还可以与放射治疗并用。因此，本发明的另一个目的是如上定义的式I化合物与一种或多种活性组分和/或放射治疗并用的用途。
本发明的另一个目的是如上定义的式I化合物在制备用于治疗心血管疾病的药物中的用途，这些心血管疾病是例如动脉粥样硬化或血管重建术后再狭窄、安装血管内修补物和/或冠状动脉搭桥术或心脏肥大其它血管移植物后出现的并发症相关疾病，或糖尿病的血管并发症，如糖尿病视网膜病。
本发明的另一目的是如上定义的式I化合物在制备用于治疗慢性炎症疾病，例如类风湿性关节炎或IBD的药物中的用途。
本发明的另一个目的是如上定义的式I化合物在制备用于治疗骨关节炎、软骨发育不全(ACH)、软骨发育不良(HCH)和TD(致死性发育不良)的药物中的用途。
本发明的另一个目的是如上定义的式I化合物在制备用于治疗肥胖症的药物中的用途。
本发明的另一个目的是如上定义的式I化合物在制备用于治疗黄斑变性，如年龄相关性黄斑变性(DMLA)的药物中的用途。
本发明组合物口服给药的推荐剂量是0.01-700mg。可能有剂量或高或低都合适的情况；这样一些剂量都不超出本发明的范围。根据惯例，每个病人的合适剂量由医生根据给药方式、所述病人的体重和反应，以及疾病发展程度确定。
根据本发明的另一个方面，本发明还涉及上述疾病的治疗方法，它包括让病人服用有效剂量的本发明化合物，或在药物上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
下述实施例描述了某些本发明的化合物的制备。这些实施例是非限制性的，仅用于说明本发明。
这些产品和中间产物的制备没有进行解释时，它们是从文献或市场上知道的。制备式I化合物时使用的某些中间产物也可以用作式I的最终产品，以及应在下面给出实施例中体现出来。类似地，某些本发明的式I化合物可以用作制备本发明式I其它化合物的中间产物。
在下文中 -BOC叔丁基氧基羰基。
-BOP苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)-六氟磷酸盐。
-DMSO二甲基亚砜。
-使用BRUKER Avance 250MHz、300MHz和400MHz仪器测定NMR谱。
-使用BUCHI型B-540仪器测定熔点。
-M.S.质谱，使用AGILENT MSD1仪器测定。
合成的中间产物的制备 制备I 咪唑并[1，5-a]吡啶-6-羧酸叔丁酯的合成 往在5ml二甲基甲酰胺和5ml甲苯混合物中的570mg(3.52mmol)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-羧酸[在《Bioorg.Med.Chem.Lett.》；(2002)，12(3)，465-470中描述的]里，添加3.37ml(14.06mmol)N，N-二甲基甲酰胺乙酸二叔丁酯，在90℃下加热6小时。再往该反应介质添加3.37ml(14.06mmol)N，N-二甲基甲酰胺乙酸二叔丁酯，再在90℃下加热4小时。该反应介质倒入水中，用乙酸乙酯提取。有机相进行倾析，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，然后减压浓缩。该产物用二氧化硅床过滤进行纯化，用二氯甲烷和甲醇混合物(98/2)洗脱。蒸发后得到580mg浅灰褐色粉末。熔点77℃；1H NMR(d6-DMSO)1.59(9H，s)；7.71(1H，d)；7.36(1H，s)；7.58(1H，d)；8.56(1H，s)；9.03(1H，s) 制备II 7-(苄氧基)咪唑并[1，5-a]吡啶的制备 步骤A 4-(苄氧基)-2-(氯甲基)吡啶 往在46ml二氯甲烷中的2g(9.29mmol)[4-(苄氧基)吡啶-2-基]甲醇[在《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)；(1996)，61(8)，2624中描述]里，添加1.76ml(24.16mmol)亚硫酰氯。该反应介质在室温下搅拌18小时，然后减压浓缩。得到的残留物溶于碳酸钠饱和水溶液，再用二氯甲烷提取。
有机相用硫酸钠干燥，再减压浓缩。收集2.1g栗色油。质谱(ES+模式)MH+＝234 步骤B 1-[4-(苄氧基)吡啶-2-基]甲胺 往在60ml二氯甲烷中的2.1g(8,99mmol)4-(苄氧基)-2-(氯甲基)吡啶(步骤A中描述的)里，添加1.5g(10.78mmol)六亚甲基四胺，再添加1.3g碘化钠。该反应介质加热回流12小时，然后减压浓缩。得到的残留物溶于45ml甲醇。添加7.5ml(89.90mmol)12N盐酸溶液。该反应介质加热回流16小时。添加乙醚后，得到的沉淀物进行过滤，然后溶于碳酸钠饱和水溶液。水相用乙酸乙酯提取，用硫酸钠干燥，再减压浓缩。收集1.1g浅灰褐色油。质谱(ES+模式)MH+＝215 步骤C 在16ml甲酸中的0.7g(3.27mmol)1-[4-(苄氧基)吡啶-2-基]甲胺(步骤B中描述的)加热回流5小时。该反应介质进行减压浓缩。得到的残留物溶于7ml 1，2-二氯乙烷中。添加溶于7ml 1，2-二氯乙烷中的0.6ml(6.54mmol)磷酰氯。加热回流4小时后，该反应介质减压浓缩，再溶于二氯甲烷中。有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，然后减压浓缩。收集0.97g栗色油。
质谱(ES+模式)MH+＝225；1H NMR(d6-DMSO)5.092(2H，s)；6.44-6.47(1H，m)；7.07(1H，m)；7.08(1H，s)；7.37-7.49(5H，m)；8.17(1H，s)；8.23-8.27(1H，m) 制备III 8-(苄氧基)咪唑并[1，5-a]吡啶的合成 使用2.8g(13.25mmol)1-[3-(苄氧基)吡啶-2-基]甲胺[在《无机化学》(Inorg.Chem.)；(2003)，42(14)，4401中描述]，通过用甲酸的酰基化作用，然后通过与磷酰氯反应进行环化，按照与制备II(步骤C)相同的操作方式制备该化合物。得到1.74g栗色油。
质谱(ES+模式)MH+＝225；1H NMR(d6-DMSO)5.26(2H，s)；6.21-6.28(1H，m)；6.55-6.60(1H，m)；7.28-7.52(6H，m)；7.96-7.99(1H，m)；8.35(1H，s) 实施例 实施例1 (咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基)(3-甲氧基-4-硝基苯基)甲酮 往溶于100ml 1，2-二氯乙烷中的3g(0.025mol)咪唑并[1，5-a]吡啶[在《J.Chem.Soc.》；(1955)，2834-2836中描述]里，添加11.5g(0.053mol)3-甲氧基-4-硝基苯甲酰氯和7.8ml(0.056mol)三乙胺。在室温下搅拌2小时。该反应介质减压浓缩，然后溶于二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液中。有机相进行倾析，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，然后减压浓缩。残留物溶于二氯甲烷，采用硅胶床过滤进行纯化。蒸发后，收集7.1g黄色固体。熔点183℃；1H NMR(d6-DMSO)4.01(3H，s)；7.35-7.40((1H，m)；7.47-7.54(1H，m)；7.97(1H，s)；8.06-8.11(3H，m)；8.15(1H，s)；9.77(1H，d)。
实施例2-4 根据实施例1描述的操作方式进行制备，使用3-甲氧基-4-硝基苯甲酰氯，通过适当取代的咪唑并[1，5-a]吡啶酰基化，合成出下表I中描述的式Ia化合物(在国际专利申请WO 04/046133和WO 03/070732中描述)。
表I 表I中实施例2-8的NMR列于下表I′中 表I′ 实施例9 5-[(咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基)羰基]-2-硝基-苯甲酸甲酯 往溶于100ml 1，2-二氯乙烷中的1.3g(0.01 1mol)咪唑并[1，5-a]吡啶[《J.Chem.Soc.》；(1955)，2834-2836中描述的]里，添加5.6g(0.023mol)5-(氯羰基)-2-硝基苯甲酸甲酯和3.4ml(0.024mol)三乙胺。在室温下搅拌4小时。该反应介质减压浓缩，然后溶于二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液中。有机相进行倾析，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，然后减压浓缩。该产物采用硅胶柱色谱法进行纯化，用二氯甲烷洗脱。蒸发后，收集3.1g黄色固体。熔点151℃；1H NMR(d6-DMSO)3.92(3H，s)；7.39-7.42(1H，m)；7.50-7.54(1H，m)；8.00(1H，s)；8.10(1H，d)；8.25(1H，d)；8.69(1H，d)；8.76(1H，s)；9.78(1H，d) 实施例10 3-[3-(甲氧基羰基)-4-硝基苯甲酰基]咪唑并[1，5-a]吡啶-6-羧酸叔丁酯 按照与实施例9描述的相同方式，在三乙胺存在下，使用5-(氯羰基)-2-硝基苯甲酸甲酯，通过咪唑并[1，5-a]吡啶-6-羧酸叔丁酯的苯甲酰化，得到该化合物。得到黄色固体。熔点170℃；1H NMR(d6-DMSO)1.63(9H，s)；3.89(3H，s)；7.76(1H，d)；8.05(1H，s)；8.12(1H，d)；8.26(1H，d)；8.70(1H，d)；8.77(1H，s)；10.25(1H，s) 实施例11 3-[3-(甲氧基羰基)-4-硝基苯甲酰基]咪唑并[1，5-a]吡啶-6-羧酸 往在2ml二氯甲烷中的610mg(1.43mmol)3-[3-(甲氧基羰基)-4-硝基苯甲酰基]咪唑并[1，5-a]吡啶-6-羧酸叔丁酯里添加2.13ml(28.68mmol)三氟乙酸，在室温下搅拌5小时。该反应介质减压浓缩，然后得到的残留物溶于丙酮中。生成的沉淀进行过滤，用丙酮洗涤，干燥。得到450mg黄色粉末。熔点290℃；1H NMR(d6-DMSO)3.90(3H，s)；7.78(1H，d)；8.04(1H，s)；8.12(1H，d)；8.26(1H，d)；8.68(1H，d)；8.75(1H，s)；10.26(1H，s) 实施例12 5-({6-[(叔丁氧基羰基)氨基]咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基}羰基)-2-硝基苯甲酸甲酯 往20ml甲苯中的430mg(1.16mmol)3-[3-(甲氧基羰基)-4-硝基苯甲酰基]咪唑并[1，5-a]吡啶-6-羧酸里，添加0.55ml(3.96mmol)三乙胺和1.07ml叔丁醇，然后添加0.31ml(1.40mmol)二苯磷酰基叠氮。该反应介质在110℃下加热3小时，然后冷却到室温。添加水和饱和碳酸氢钠水溶液，然后用乙酸乙酯提取。有机相进行倾析，用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸钠干燥，再减压浓缩。产物采用硅胶柱色谱法进行纯化，用二氯甲烷和甲醇的混合物(98/2)洗脱。得到480mg橙色固体。熔点182℃；1H NMR(d6-DMSO)1.55(9H，s)；3.92(3H，s)；7.45(1H，d)；7.90(1H，s)；7.99(1H，d)；8.24(1H，d)；8.67(1H，d)；8.76(1H，s)；9.89(1H，s) 实施例13 [6-(叔丁氧基羰基氨基)咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基](3-甲氧基-4-硝基苯基)甲酮 按照与实施例12描述的相同方式，在叔丁醇存在下，使用3-(3-甲氧基-4-硝基苯甲酰基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-羧酸与二苯磷酰基叠氮，通过Curtius重排得到该化合物。得到黄色固体。熔点200℃；1H NMR(d6-DMSO)1.54(9H，s)；4.02(3H，s)；7.42(1H，d)；7.87(1H，s)；8.11-7.87(3H，m)；8.15(1H，s)；9.87(1H，s) 实施例14 5-({6-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基}羰基)-2-硝基苯甲酸甲酯 往在2ml二甲基甲酰胺中的53.9mg(1.35mmol)氢化钠(油中60％分散体)里，添加在10ml二甲基甲酰胺中的540mg(1.23mmol)5-({6-[(叔丁氧基羰基)氨基]咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基}羰基)-2-硝基苯甲酸甲酯，在室温下搅拌30分钟，然后添加84μl(1.35mmol)碘甲烷，在室温下搅拌一夜。用硫酸氢钾水溶液酸化到pH＝4，然后用乙酸乙酯提取。有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，再用硫酸钠干燥，然后减压浓缩。产物采用二氧化硅床过滤进行纯化，用二氯甲烷洗脱。得到475mg橙色粉末。熔点55℃；1H NMR(d6-DMSO)1.46(9H，s)；3.33(3H，s)；3.92(3H，s)；7.57(1H，d)；7.98(1H，s)；8.06(1H，d)；8.25(1H，d)；8.68(1H，d)；8.76(1H，s)；9.77(1H，s) 实施例15 5-{[6-(甲基氨基)咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基]羰基}-2-硝基苯甲酸甲酯 往在5ml二氯甲烷中的460mg(1.01mmol)5-({6-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基}羰基)-2-硝基苯甲酸甲酯里添加1.3ml三氟乙酸，在室温下搅拌一夜。该反应介质进行减压浓缩。残留物溶于水中，再用饱和碳酸氢钠水溶液进行碱化，然后用二氯甲烷提取。该有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，然后减压浓缩。得到350mg红色粉末。熔点183℃；1H NMR(d6-DMSO)2.79(3H，d)；3.90(3H，s)；7.11(1H，d)；7.77(1H，s)；7.82(1H，d)；8.31(1H，d)；8.66(1H，d)；8.75(1H，s)；9.01(1H，s) 实施例16 (6-氨基咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基)(3-甲氧基-4-硝基苯基)甲酮 按照与上述实施例15描述的相同的方式，使用三氟乙酸，通过[6-(叔丁氧基羰基氨基)咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基](3-甲氧基-4-硝基苯基)甲酮化合物的胺去保护，得到该化合物。得到黄色固体，它碱化成盐酸盐形式。熔点252℃；1H NMR(d6-DMSO)4.01(3H，s)；7.14(1H，d)；7.79(1H，s)；7.87(1H，d)；7.97-8.01(2H，m)；8.13(1H，s)；9.41(1H，s) 实施例17 N-[3-(3-甲氧基-4-硝基苯甲酰基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-基]甲烷磺酰胺 往冷却到5℃的10ml吡啶中的0.40g(1.15mmol)(6-氨基咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基)(3-甲氧基-4-硝基苯基)甲酮盐酸盐里，添加0.107ml(1.38mmol)甲磺酰氯，使其回到室温，再搅拌18小时。该介质溶于130ml 1N盐酸中，再用乙酸乙酯提取。该有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，再用硫酸钠干燥，然后减压浓缩。该残留物溶于异丙醚中，过滤，用异丙醚洗涤，然后干燥。得到411mg黄色固体。熔点249℃；1H NMR(d6-DMSO)3.14(3H，s)；4.02(3H，s)；7.39(1H，d)；7.94(1H，s)；8.02-8.11(3H，m)；8.13(1H，s)；9.88(1H，s) 实施例18 N-[3-(3-甲氧基-4-硝基苯甲酰基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-基]乙酰胺 往冷却到5℃的25ml 1.2-二氯乙烷中的0.50g(1.43mmol)(6-氨基咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基)(3-甲氧基-4-硝基苯基)甲酮盐酸盐里，添加1.29ml(9.29mmol)三乙胺，然后添加0.51ml(7.15mmol)乙酰氯，使其回到室温，再搅拌18小时。该介质溶于水中，用碳酸氢钠溶液碱化，再用二氯甲烷提取。该有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，再用硫酸钠干燥，然后减压浓缩。产物采用硅胶柱色谱法进行纯化，用二氯甲烷与丙酮(90/10)的混合物洗脱。得到316mg黄色固体。熔点257℃；1HNMR(d6-DMSO)2.15(3H，s)；4.01(3H，s)；7.45(1H，d)；7.92(1H，s)；8.00-8.06(3H，m)；8.13(1H，s)；10.62(1H，s) 实施例19 2-(苯甲酰氨基)-5-[(咪唑并[1，5-a]吡啶-3-yl)羰基]苯甲酸甲酯 往在100ml乙腈中的1.97g(0.017mol)咪唑并[1，5-a]吡啶[《J.Chem.Soc.》；(1955)，2834-2836中描述的]里，添加5.2ml(0.037mol)三乙胺，然后在氮气氛与温度0℃下，添加10g(0.035mol)4-氧代-2-苯基-4H-3，1-苯并嗪-6-羰基氯。在室温下搅拌22小时后，该反应介质进行过滤。得到的残留物用乙酸乙酯、水、丙酮洗涤，然后干燥。往在50ml甲醇和50ml N，N-二甲基甲酰胺中的前面得到的9.75g(0.026mol)黄色固体里，添加0.32g(2.65mmol)N，N-二甲基吡啶-4-胺。加热回流22小时后，该反应介质进行过滤。残留物用水洗涤，然后干燥。产物采用硅胶柱色谱法进行纯化，用二氯甲烷与甲醇混合物洗脱(99.9-0.1)。得到3.67g黄色固体。熔点218℃；1H NMR(CDCl3)4.05(3H，s)；7.08-7.09(1H，m)；7.27-7.29(1H，m)；7.57-7.60(3H，m)；7.76-7.81(2H，m)；8.12(2H，d)；8.78(1H，d)；9.15(1H，d)；9.28(1H，s)；9.88(1H，d) 实施例20 (1-溴咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基)(3-甲氧基-4-硝基苯基)甲酮 往在170ml氯仿中由实施例1得到的9.8g(0.033mol)(咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基)(3-甲氧基-4-硝基苯基)甲酮里，添加3.51g(0.043mol)乙酸钠，然后滴加1.85ml(0.036mol)溴在15ml氯仿中的溶液，该介质保持在室温下。添加完成时，在相同温度下再搅拌1小时。该反应介质倒在饱和碳酸氢钠水溶液中，用二氯甲烷提取。有机相进行倾析，用氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，然后减压浓缩。该残留物溶于甲苯-二氯甲烷混合物中，然后采用硅胶床过滤纯化，用甲苯洗脱。蒸发后，收集7.71g黄色固体。熔点189℃；1H NMR(CDCl3)4.10(3H，s)；7.23-7.29(1H，m)；7.41-7.46(1H，m)；7.78(1H，d)；7.96(1H，d)；8.14-8.20(2H，m)；9.90(1H，d) 实施例21-24 按照如实施例20描述的操作，在溴和乙酸钠存在下，通过式I化合物(R1＝H)溴化作用，合成下表II中描述的式Ii化合物。
表II 表II中的实施例21-24的NMR列于下表中II′中 表II′ 实施例25 (3-甲氧基-4-硝基苯基)[1-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基]甲酮 在氩气氛下，往在30ml二烷中由实施例20得到的0.850g(0.023mol)(1-溴咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基)(3-甲氧基-4-硝基苯基)甲酮里，添加0.447g(0.003mol)4-甲氧基苯基硼酸、2.24g(0.009mol)K3PO4-H2O，然后添加0.131g(0.011mol)四(三苯基膦)钯(0)。加热回流1小时。该反应介质倒入水中，用乙酸乙酯提取。有机相进行倾析，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，然后减压浓缩。该产物用硅胶过滤进行纯化，用二氯甲烷/环己烷(2/1)混合物洗脱，再用二氯甲烷洗脱。蒸发后，收集0.850g橙色固体。熔点185℃；1H NMR(d6-DMSO)3.85(3H，s)；4.06(3H，s)；7.12(2H，d)；7.41-7.44(1H，m)；7.54-7.58(1H，m)；7.95(2H，d)；8.08-8.10(2H，m)；8.34(1H，d)；8.36(1H，s)；9.81(1H，d) 实施例26-58 按照实施例25中描述的制备方法进行操作，通过式Ii的溴化物与苯基硼衍生物或杂芳基硼衍生物的Suzuki类偶联反应，同时根据待得到化合物而改变试验条件(催化剂、配位体、碱)，合成出下表III中描述的式Is化合物。
表III *使用频哪醇硼酸酯衍生物代替相应的硼酸。
BOC＝叔丁氧基羰基 表III实施例26-58的NMR列于下表III′中 表III′ 实施例59 3-(3-甲氧基-4-硝基苯甲酰基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-甲酰胺 往在10ml N，N-二甲基甲酰胺中实施例182得到的0.346g(1.01mmol)3-(3-甲氧基-4-硝基苯甲酰基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-羧酸里，添加0.16ml(1.12mmol)三乙胺，然后添加0.49g(1.12mmol)BOP。该反应介质在室温下搅拌30分钟，然后添加1.35ml 1 N氨在四氢呋喃中的溶液，在室温下搅拌18小时。生成的沉淀进行过滤，再用水洗涤。收集0.25g黄色固体。熔点289℃；1H NMR(d6-DMSO)4.02(3H，s)；7.82(1H，d)；7.98(1H，s)；8.06-8.10(3H，m)；8.15(1H，s)；10.21(1H，s)。
实施例60-69 根据实施例59描述的制备方法进行操作，在作为偶合剂的BOP存在下，在实施例182得到的3-(3-甲氧基-4-硝基苯甲酰基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-羧酸或在实施例184得到的3-(3-甲氧基-4-硝基苯甲酰基)咪唑并[1，5-a]吡啶-7-羧酸与胺或氨基酸的肽偶联作用，合成出在下表IV中描述的式Iu化合物。
表IV 表IV实施例60-69的NMR列于下表IV′中 表IV′ 实施例70 3-(3-甲氧基-4-硝基苯甲酰基)-N，N-二甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-8-甲酰胺 往在10ml二氯甲烷中的0.318g(0.88mmol)实施例183得到的3-(3-甲氧基-4-硝基苯甲酰基)咪唑并[1，5-a]吡啶-8-羧酸里，添加0.17ml(2.36mmol)亚硫酰氯，然后添加30μl N，N-二甲基甲酰胺。加热回流2小时。该反应介质进行减压浓缩。把得到的残留物加到5ml 2N二甲胺在四氢呋喃中的溶液里。在室温下搅拌18h后，该反应介质减压浓缩，该残留物溶于二氯甲烷中。该有机相用1N盐酸水溶液洗涤，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，然后减压浓缩。该残留物采用硅胶柱色谱法进行纯化，用二氯甲烷洗脱，再用二氯甲烷-甲醇(99-1)的混合物洗脱。收集0.19g黄色固体。熔点176℃；1H NMR(d6-DMSO)4.02(3H，s)；7.39(1H，t)；7.53(1H，d)；7.83(1H，s)；8.0-8.12(3H，m)；9.75(1H，d) 实施例71-74 按照实施例70描述的制备方法进行操作，通过式It化合物的酸官能与相应胺进行偶联反应，合成出在下表V中描述的式Iu化合物。
表V 表V实施例71-74的NMR列于下表V′中 表V′ 实施例75 3-(3-甲氧基-4-硝基苯甲酰基)咪唑并[1，5-a]吡啶-1-腈 在氮气氛下，往在160ml N，N-二甲基甲酰胺中的实施例20得到的6.94g(18.45mmol)(1-溴咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基)(3-甲氧基-4-硝基苯基)甲酮里，添加2.17g(18.48mmol)氰化锌，再添加1.07g(0.93mmol)四(三苯基膦)钯(0)。该反应介质在90℃下加热17h。过滤得到的沉淀用水洗涤，再用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤。干燥后，收集5.9g黄色固体。熔点219℃；1H NMR(d6-DMSO)4.01(3H，s)；7.53-7.55(1H，m)；7.76-7.81(1H，m)；7.95-8.01(2H，m)；8.08(1H，d)；8.19(1H，d)；9.70(1H，d) 实施例76 (1-氨基咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基)(3-甲氧基-4-硝基苯基)甲酮 在氮气氛下，往在66ml N，N-二甲基甲酰胺中的实施例20得到的5g(13.29mmol)(1-溴咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基)(3-甲氧基-4-硝基苯基)甲酮里，添加8.67g(26.61mmol)碳酸铯，再添加4.5ml(26.82mmol)二苯甲酮亚胺。搅拌30分钟后，添加1.66g(2.67mmol)2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联二萘，然后添加1.22g(1.33mmol)三(二亚苄基丙酮)二钯(0)。该反应介质加热3小时，然后减压浓缩。残留物溶于二氯甲烷与水的混合物。有机相进行倾析，用硫酸钠干燥，减压浓缩。该残留物溶于250ml四氢呋喃中，然后添加135ml 2N盐酸水溶液。在室温下搅拌1小时后，该反应介质减压浓缩。得到的固体残留物溶于丙酮中，过滤，用丙酮洗涤，再用乙醚洗涤，干燥。收集3.43g栗色固体。熔点214℃；1HNMR(d6-DMSO)4.02(3H，s)；7.29-7.36(2H，m)；7.96-8.04(2H，m)；8.11(1H，d)；8.16(1H，s)；9.78(1H，d) 实施例77 3-甲氧基-N-[3-(3-甲氧基-4-硝基苯甲酰基)咪唑并[1，5-a]吡啶-1-基]苯甲酰胺 在氮气氛下，往在20ml乙腈中的0.8g(2.29mmol)3-甲氧基苯甲酸里，添加0.78ml(5.05mmol)三乙胺，再添加1.17g(2.65mmol)BOP。在室温下搅拌30分钟后，添加在实施例76得到的0.8g(2.29mmol)(1-氨基咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基)(3-甲氧基-4-硝基苯基)甲酮，然后在80℃下加热20小时。该反应介质溶于水与乙酸乙酯的混合物中。有机相进行倾析，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，然后减压浓缩。残留物采用硅胶柱色谱法进行纯化，用二氯甲烷-丙酮混合物(99-1)洗脱。收集0.618g橙色固体。熔点167℃；1H NMR(d6-DMSO)3.87(3H，s)；4.02(3H，s)；7.21(1H，d)；7.41-7.49(3H，m)；7.63-7.66(2H，m)；7.95-8.10(3H，m)；8.H(IH，s)；9.80(1H，d) 实施例78 N-[3-(3-甲氧基-4-硝基苯甲酰基)咪唑并[1，5-a]吡啶-1-基]乙酰胺 在氮气氛下，往在20ml 1，2-二氯乙烷中的实施例76得到的0.8g(2.56mmol)(1-氨基咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基)(3-甲氧基-4-硝基苯基)甲酮里，添加0.54ml(3.84mmol)三乙胺，再添加0.21ml(2.95mmol)乙酰氯。该反应介质在室温下搅拌1 6小时，然后溶于二氯甲烷与水的混合物中。有机相进行倾析，用硫酸钠干燥，然后减压浓缩。得到的残留物采用硅胶柱色谱法进行纯化，用二氯甲烷-丙酮混合物(94-6)洗脱。收集0.523g橙色固体。熔点256℃；1H NMR(d6-DMSO)2.14(3H，s)；4.02(3H，s)；7.34-7.44(2H，m)；7.94-8.08(3H，m)；8.09(1H，s)；9.75(1H，d) 实施例79 (3-甲氧基-4-硝基苯基)[1-(甲基氨基)咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基]甲酮 步骤A 2，2，2-三氟-N-[3-(3-甲氧基-4-硝基苯甲酰基)咪唑并[1，5-a]吡啶-1-基]乙酰胺 按照与实施例78描述的相同的方式，在三乙胺存在下，用1，2-二氯乙烷中的三氟乙酸酐，使1.2g(3.44mmol)(1-氨基咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基)(3-甲氧基-4-硝基苯基)甲酮盐酸盐酰化，制备该化合物。得到1.08g黄色固体。熔点228℃；1H NMR(d6-DMSO)4.03(3H，s)；7.43-7.47(1H，m)；7.51-7.55(1H，m)；7.93-7.99(2H，m)；8.04-8.11(2H，m)；9.76(1H，d) 步骤B 往1.03g(2.52mmol)2，2，2-三氟-N-[3-(3-甲氧基-4-硝基苯甲酰基)咪唑并[1，5-a]吡啶-1-基]乙酰胺在35ml二甲基甲酰胺中的溶液里，在0℃下添加0.121g(3.03mmol)氢化钠(油中60％分散体)。该反应介质在该温度下搅拌1小时，然后添加0.189ml(3.03mmol)碘甲烷。添加完成时，使其回到室温，然后搅拌20小时。添加20ml甲醇，再添加0.523g(3.78mmol)碳酸钾，在室温下搅拌2小时。把该反应介质倒入水中，用二氯甲烷提取。有机相进行倾析，用水洗涤，用硫酸钠干燥，然后减压浓缩。得到0.86g红色固体，以盐酸盐形式成盐。得到625mg红色固体。熔点208℃；1H NMR(d6-DMSO)3.00(3H，s)；4.04(3H，s)；7.33-7.36(2H，m)；7.99-8.09(3H，m)；8.59(1H，s)；9.89(1H，d) 实施例80 N-[3-(3-甲氧基-4-硝基苯甲酰基)咪唑并[1，5-a]吡啶-1-基]甲基磺酰胺 在氮气氛与温度5℃下，往在14ml吡啶中的实施例76得到的0.473g(1.36mmol)(1-氨基咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基)(3-甲氧基-4-硝基苯基)甲酮盐酸盐里，添加116μl(1.49mmol)甲磺酰氯。添加完成时，使其回到室温，再搅拌三十分钟。把该反应介质倒入95ml 2N盐酸中，用乙酸乙酯提取。该有机相用水洗涤，倾析，用硫酸钠干燥，然后减压浓缩。得到的固体残留物溶于异丙醚中，过滤，用异丙醚洗涤，然后干燥。收集0.40g橙色固体。熔点231℃；1H NMR(d6-DMSO)3.24(3H，s)；4.02(3H，s)；7.40-7.44(1H，m)；7.49-7.53(1H，m)；7.88-7.92(1H，d)；8.00-8.07(2H，m)；8.26(1H，s)；9.75(1H，d) 实施例81 (4-氨基-3-甲氧基苯基)[1-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基]甲酮 往在30ml二烷和10ml 乙醇中的实施例25得到的0.835g(2.07mmol)(3-甲氧基-4-硝基苯基)[1-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基]甲酮里，添加0.167g 10％Pd/C，然后添加2.1ml(21mmol)环己烯，再加热回流7小时。冷却该反应介质，用滑石过滤。滤液进行减压浓缩。产物采用硅胶柱色谱法进行纯化，用甲苯-乙酸乙酯(97-3)混合物洗脱。得到0.760g黄色固体。将前面得到的粉末溶于丙酮中，然后添加3.8ml(2.6当量)1N盐酸乙醚溶液，该产物得以成盐。添加乙醚后，得到的沉淀物进行过滤，用乙醚洗涤，然后干燥。收集0.553g黄色固体，呈盐酸盐形式。熔点232℃；1H NMR(d6-DMSO)3.85(3H，s)；3.94(3H，s)；6.95(1H，d)；7.10-7.26(3H，m)；7.36-7.40(1H，m)；7.96(2H，d)；7.98-8.25(3H，m)；9.76(1H，d) 实施例82-95 按照实施例81描述的制备进行操作，在作为催化剂的10％Pd/C存在下，用环己烯使式Ia化合物的硝基官能还原，合成出下表VI中描述的式Id化合物。
表VI 表VI实施例82-95的NMR列于下表VI′中 表VI′ 实施例96 (4-氨基-3-甲氧基苯基)[1-(1H-吡咯-2-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基]甲酮 往实施例38得到的0.480g(0.001mol)2-[3-(3-甲氧基-4-硝基苯甲酰基)咪唑并[1，5-a]吡啶-1-基]吡咯-1-羧酸叔丁酯在13ml水与7ml乙醇的混合物中的溶液里，添加1.78ml乙酸和0.209g铁。在70℃下加热7小时，然后使其回到室温，该反应介质倒入1N氢氧化钠水溶液中，用二氯甲烷提取。有机相进行倾析，用硫酸钠干燥，再减压浓缩。该产物采用硅胶柱色谱法进行纯化，用甲苯洗脱，再用甲苯-乙酸乙酯(90-10)混合物洗脱。得到200mg栗色油，它以盐酸盐形式成盐。得到60mg红色固体。熔点136℃；1H NMR(d6-DMSO)3.91(3H，s)；6.21(1H，m)；6.68(1H，m)；6.81(1H，d)；6.90(1H，m)；7.17-7.33(2H，m)；7.98(1H，s)；8.15(1H，d)；8.38(1H，d)；9.73(1H，d) 实施例97-119 按照实施例96描述的制备方法进行操作，用铁和乙酸，还原式Ia化合物的硝基官能，合成出下表VII中描述的式Id化合物。
表VII 表VII实施例97-119的NMR列于下表VII′中 表VII′ 实施例120 (4-氨基-3-甲氧基苯基)[1-(3-甲氧基苯基)咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基]甲酮 往在10ml甲醇中的实施例34得到的0.441g(1mmol)(3-甲氧基-4-硝基苯基)[1-(3-甲氧基苯基)咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基]甲酮里，添加0.117g10％Pd/C，然后添加0.27ml(5.47mmol)水合肼。在70℃下加热3小时。该反应介质用滑石过滤，催化剂用甲醇洗涤。滤液进行减压浓缩。残留物溶于二氯甲烷中，用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸钠干燥。减压浓缩后，残留物采用硅胶柱色谱法进行纯化，用二氯甲烷洗脱。收集0.354g黄色泡沫。通过添加1N盐酸乙醚溶液使产物成盐。添加乙醚后，过滤沉淀，用乙醚洗涤，然后干燥。收集黄色固体，呈盐酸盐形式。熔点210℃；1H NMR(d6-DMSO)3.86(3H，s)；3.92(3H，s)；6.88(1H，d)；6.99(1H，d)；7.22(1H，t)；7.40-7.60(5H，m)；8.14-8.27(3H，m)；9.75(1H，d) 实施例121-148 按照实施例120描述的制备方法进行操作，在作为催化剂的10％Pd/C存在下，用水合肼还原式Ia化合物的硝基官能，合成出下表VIII中描述的式Id化合物。
表VIII *氢化时皂化R3的甲酯 表VIII实施例121-148的NMR列于下表VIII′中 表VIII′ 实施例149 3-(4-氨基-3-甲氧基苯甲酰基)咪唑并[1，5-a]吡啶-1-甲酰胺 在氮气氛下，往在50ml乙醇中的实施例85得到的0.5g(1.7mmol)3-(4-氨基-3-甲氧基苯甲酰基)咪唑并[1，5-a]吡啶-1-腈里，添加4.4ml(26.4mmol)6N氢氧化钠水溶液。加热回流2小时后，该反应介质减压浓缩。得到的残留物用水洗涤，然后用丙酮洗涤，再用乙醚洗涤，然后干燥。收集0.447g黄色固体。添加1N盐酸乙醚溶液使该产物成盐。得到0.310g黄色固体。熔点241℃；1H NMR(d6-DMSO)3.89(3H，s)；6.74(1H，d)；7.24-7.27(1H，m)；7.45-7.49(1H，m)；7.88(1H，s)；8.33(1H，d)；8.42(1H，d)；9.65(1H，d) 实施例150 3-(4-氨基-3-甲氧基苯甲酰基)咪唑并[1，5-a]吡啶-1-羧酸甲酯 在温度5℃下，往用盐酸饱和的20ml甲醇溶液里，添加实施例85得到的0.61g(2.09mmol)3-(4-氨基-3-甲氧基苯甲酰基)咪唑并[1，5-a]吡啶-1-腈，使其回到室温，搅拌1 7小时。该反应介质进行减压浓缩。该残留物溶于14ml 1N盐酸水溶液中，然后在70℃下加热5h。该反应介质用碳酸氢钠碱化，用乙酸乙酯与四氢呋喃的混合物提取。该有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥，减压浓缩。得到的残留物溶于二氯甲烷中，然后用硅胶床进行过滤，用二氯甲烷-甲醇(99.8-0.2)混合物洗脱。收集0.3g黄色泡沫。熔点63℃；1H NMR(d6-DMSO)3.87(3H，s)；3.92(3H，s)；6.73(1H，d)；7.27-7.32(1H，m)；7.57-7.62(1H，m)；7.91(1H，s)；8.14(1H，d)；8.30(1H，d)；9.62(1H，d) 实施例151 2-氨基-5-{[1-(3-甲氧基苯基)咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基]羰基}苯甲酸 往实施例130得到的0.650g(1.62mmol)2-氨基-5-{[1-(3-甲氧基苯基)咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基]羰基}苯甲酸甲酯在30ml二烷中的溶液里，添加4.05ml(8.1mmol)2N氢氧化钠水溶液。该反应介质在60℃下加热2小时，然后使其回到室温。进行减压浓缩。残留物溶于二氯甲烷中。该有机相用1 N盐酸水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，再减压浓缩。残留物采用硅胶柱色谱法进行纯化，用二氯甲烷-甲醇(99-1)混合物洗脱。得到的167mg橙色固体以钠盐·0.98H2O形式成盐。熔点257℃；1HNMR(d6-DMSO)3.89(3H，s)；6.64(1H，d)；6.95(1H，d)；7.14-7.40(3H，m)；7.44-7.60(2H，m)；8.22(1H，d)；8.32(1H，d)；9.12(1H，s)；9.69(1H，d) 实施例152-161 按照实施例151描述的制备方法进行操作，使式Ib化合物的取代基R2或R3上的酯官能皂化，合成出下表IX描述的式Ie化合物。
表IX 表IX实施例152-161的NMR列于下表IX′中 表IX′ 实施例162 2-氨基-5-{[1-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基]羰基}苯甲酸 往实施例1 55得到的0.259g(0.5mmol)2-苯甲酰氨基-5-{[1-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基]羰基}苯甲酸在25ml二烷中的溶液里，添加1.2g氢氧化钠颗粒。加热回流48小时。使该反应介质回到室温。该介质溶于二烷中，然后用硫酸氢钾使其酸化。过滤生成的沉淀，再用水漂洗，干燥。收集0.162g黄色固体，以钠盐·1.15H2O形式成盐。熔点296℃；1H NMR(d6-DMSO)3.85(3H，s)；6.63(1H，d)；7.09-7.17(3H，m)；7.28-7.35(1H，m)；7.96(2H，d)；8.17(1H，d)；8.34(1H，d)；9.04(1H，s)；9.69(1H，d) 实施例163 3-(4-氨基-3-甲氧基苯甲酰基)咪唑并[1，5-a]吡啶-1-羧酸 往在1 2ml二烷与甲醇的混合物(1/1)中的实施例1 50得到的0.272g(0.84mmol)3-(4-氨基-3-甲氧基苯甲酰基)咪唑并[1，5-a]吡啶-1-羧酸甲酯里，添加1.67ml(1.67mmol)1N氢氧化钠水溶液。加热回流2小时后，该反应介质减压浓缩。残留物溶于水中，然后用0.239g(1.7mmol)硫酸氢钾酸化。生成的沉淀进行过滤，用水洗涤，用乙醚洗涤，干燥。收集0.22g橙色固体，以钠盐·2.55H2O形式成盐。熔点226℃；1HNMR(d6-DMSO)3.86(3H，s)；6.71(1H，d)；7.06-7.11(1H，m)；7.24-7.30(1H，m)；7.89(1H，s)；8.34(1H，d)；8.59(1H，d)；9.63(1H，d) 实施例164 3-(4-氨基-3-甲氧基苯甲酰基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-羧酸 往15ml二烷、二氯甲烷和甲醇混合物(5/5/5)中的实施例83得到的300mg(0.92mmol)3-(4-氨基-3-甲氧基苯甲酰基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-羧酸甲酯里，添加1.51ml(1.51mmol)1N氢氧化钠水溶液。该反应介质在室温下搅拌一夜，然后减压浓缩。残留物用水溶解，用乙酸乙酯洗涤，然后该水相用1.5ml 1 N盐酸酸化。过滤生成的沉淀，用水洗涤，然后干燥。收集346mg黄色固体，以钠盐·0.7H2O形式成盐。熔点306℃；1H NMR(d6-DMSO)3.87(3H，s)；6.72(1H，d)；7.70-7.78(3H，m)；7.96(1H，s)；8.18(1H，d)；10.09(1H，s) 实施例165-181 按照实施例164描述的制备方法进行操作，使取代基R上的酯官能皂化，合成出下表X中描述的式Id化合物。
表X 表X实施例165-181的NMR列于下表X′中 表X′ 实施例182 3-(3-甲氧基-4-硝基苯甲酰基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-羧酸 往在20ml二烷和10ml甲醇混合物中的实施例4得到的530mg(1.49mmol)3-(3-甲氧基-4-硝基苯甲酰基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-羧酸甲酯里，添加1.64ml(1.64mmol)1N氢氧化钠水溶液。该反应介质在60℃下加热3小时，然后减压浓缩。残留物溶于水中，得到的水相用二氯甲烷洗涤，然后添加1.64ml1N盐酸使其中和。过滤生成的沉淀，用水洗涤，然后干燥。收集405mg黄色固体。熔点313℃；1H NMR(d6-DMSO)4.01(3H，s)；7.78(1H，d)；7.98(1H，s)；8.06-8.10(3H，m)；8.15(1H，s)；10.28(1H，s) 实施例183-84 按照实施例182描述的制备方法进行操作，使取代基R上的酯官能皂化，合成出下表XI中描述的式It化合物。
表XI 表XI实施例183-184的NMR列于下表XI′中 表XI′ 实施例185 (4-氨基-3-甲氧基苯基)(8-甲氧基咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基)甲酮 往在5ml DMF中的实施例147得到的0.22g(0.76mmol)(4-氨基-3-甲氧基苯基)(8-羟基咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基)甲酮里，添加0.79g(2.43mmol)碳酸铯，然后添加0.05ml(0.84mmol)碘甲烷。该反应介质在室温下搅拌4小时。添加碳酸氢钠饱和溶液后，该反应介质用乙酸乙酯提取。得到的有机相用硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物采用硅胶柱色谱法进行纯化，用二氯甲烷洗脱。收集0.2g橙黄色固体。熔点229℃；1HNMR(CDCl3)3.86(3H，s)；4.01(3H，s)；5.80(2H，m)；6.69(1H，m)；6.69-6.72(1H，m)；7.03-7.09(1H，t)；7.78(1H，s)；7.92(1H，s)；8.24(1H，m)；9.25-9.28(1H，m) 实施例186-189 按照实施例185描述的制备方法进行操作，在碱金属碳酸盐和相应的卤化物存在下，通过式Iz化合物的O-烷基化作用，合成出下表XII中描述的式Iz′化合物。
表XII 表XII实施例186-189的NMR列于下表XII′中 表XII′ 实施例190 3-(3-{3-甲氧基-4-[(丙基磺酰基)氨基苯甲酰}咪唑并[1，5-a]吡啶-1-基)苯甲酸甲酯 往在6ml吡啶中的实施例111得到的0.5g(1.24mmol)3-[3-(4-氨基-3-甲氧基苯甲酰基)咪唑并[1，5-a]吡啶-1-基]苯甲酸甲酯里，添加0.17ml(1.5mmol)1-丙磺酰氯。该反应介质在室温下搅拌18h，然后减压浓缩。得到的残留物溶于二氯甲烷中。得到的有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥，减压浓缩。得到的残留物采用硅胶柱色谱法进行纯化，用二氯甲烷洗脱。收集0.34g黄色的油。MS+508；1H NMR(d6-DMSO)0.96-1.01(3H，t)；1.74-1.81(2H.m)；3.16-3.19(2H，m)；3.92(3H，s)；4.00(3H，s)；7.33-7.73(2H，m)；7.38-7.51(1H，m)；7.53-7.96(2H，m)；8.03-8.30(2H，m)；8.33-9.85(2H，m)；8.38(1H，s)；8.63(1H，s)；9.25(1H，m) 实施例191-194 按照实施例190描述的制备方法进行操作，通过式Id化合物的磺酰化或酰化作用，合成出下表XIII中描述的式Ig化合物。
表XIII 表XIII实施例191-194的NMR列于下表XIII′中 表XIII′ 实施例195 3-(3-{3-甲氧基-4-[(丙基磺酰基)氨基]苯甲酰}咪唑并[1，5-a]吡啶-1-基)苯甲酸 往在20ml甲醇中的实施例190得到的0.34g(0.7mmol)3-(3-{3-甲氧基-4-[(丙基磺酰基)氨基]苯甲酰}咪唑并[1，5-a]吡啶-1-基)苯甲酸甲酯里，添加1.4ml1N氢氧化钠水溶液。该反应介质在70℃下加热3小时，然后减压浓缩。残留物溶于水中，得到的水相用二氯甲烷洗涤，通过添加1.4ml1 N盐酸使其中和，再用二氯甲烷提取。得到的有机相用硫酸钠干燥，减压浓缩。收集0.19g黄色固体。以钠盐·2.1H2O形式成盐。熔点145℃；1H NMR(d6-DMSO)0.96-1.01(3H，t)；1.71-1.83(2H，m)；3.16-3.19(2H，m)；4.00(3H，s)；7.33-7.70(2H，m)；7.36-7.38(1H，m)；7.52-7.97(2H，m)；8.04-8.07(2H，m)；8.27-9.85(2H，m)；8.44(1H，s)；8.64(1H，s)；9.25(1H，m) 实施例196 3-{3-[3-甲氧基-4-[丙酰氨基]苯甲酰基]咪唑并[1，5-a]吡啶-1-基}苯甲酸 根据实施例195中描述的制备方法进行操作，使用1N氢氧化钠使实施例191得到的3-{3-[3-甲氧基-4-[丙酰氨基]苯甲酰基]咪唑并[1，5-a]吡啶-1-基}苯甲酸甲酯皂化，得到该化合物。收集黄色固体，以钠盐·2.4H2O形式成盐。熔点145℃；1H NMR(d6-DMSO)1.08-1.24(3H，t)；2.46-2.51(2H，m)；4.03(3H，s)；7.30-7.55(3H，m)；7.88-8.38(6H，m)；8.43(1H，m)；8.60(1H，m)；9.40(1H，m)；9.45(1H，m)；9.95(1H，m) 实施例197 采用邻近闪烁方法，研究125I-b-FGF与纯化受体FGFRαIIIc的连接 在37℃下，NBS板(NBS 96孔板固体白色CORNING 3600)用每个孔100μl0.1％明胶涂布2小时。在培养结束后除去涂层，漂洗并充分干燥这些板。将100μl结合缓冲液(Bis Tris 40mM缓冲液，pH 7.0)分配在这些板中。
按照10μl/孔将本发明化合物稀释液分配在这些板中。然后分配10μl/孔b-FGF(AMERSHAM ARM 35050)和10μl/孔FGF RαIII c(R&DSystems 658 FR)。再添加10μl/孔的125I-bFGF(Dupont NEN NEX 268-比活性＞70μCi)和50μl/孔的SPA珠(AMERSHAM RPQN 00019)。该板搅拌几秒钟，然后在避光条件下在37℃下培养60分钟。
在培养结束后，这个板用MIBROBETA TRILUX放射性计数器(WALLAC-PERIONELMER)进行读数。
证明本发明化合物的比活性是10-7M-10-9M。
实施例198 式I化合物对HUVECs增殖对30ng/ml b-FGF或10ng/ml a-FGF的影响 用200μl纤连蛋白溶液(50μg/ml，在PBS中制备的)/孔涂布24孔板(FALCON PRIMARIA)。
在RPMI1640介质+10％SVF+1％谷氨酸盐+肝素-ECGF混合物(HE)中，按照30000细胞/ml/孔接种。
在37℃、5％CO2下培养这些细胞粘附要求的时间。
这些产物进行溶解，制备在DMSO/反应介质中的溶液，其最终浓度为最后1μM至10-7M。
在5％CO2存在下，在37℃下细胞粘附6小时后，用RPMI 16400.1％SVF+谷氨酸盐+HE替换该介质。
为了推导，使用0.1％SVF作为负对照，使用0％SVF作为正对照，0.1％SVF+30ng/ml b-FGF或10ng/ml a-FGF作为对照。然后在5％CO2存在下在37℃培养24小时。
第二天，这些细胞用1ml PBS和200μl胰蛋白酶漂洗，然后在Isoton中回收。进行计数(n＞9μm)。
在这个由b-FGF或a-FGF引起的内皮细胞增生试验中，认明本发明的化合物的比活性是10-5M-10-9M。
实施例199 活体外血管生成模型 在每个小室玻片孔(Biocoat Cellware鼠尾胶原，I型，8-孔culturesidesBecton Dickinson 354630)中分配160μl用胶原(鼠尾胶原，I型Becton Dickinson 354236)稀1/6的matrigel(生长因子还原MatrigelBecton Dickinson 356230)制备这些凝胶。在37℃进行胶凝1。
接种人静脉内皮细胞(HUVEC refC-015-10C-cascade Biologics，INC)或猪动脉内皮细胞(PAEC)，HUVEC在400μl EBM介质(CloneticsC3121)+2％FBS+hEGF 10μg/ml中，而PAEC在DMEM+3％SVF+2mM谷氨酰胺+1mM丙酮酸钠+1％非必需氨基酸(GIBCO)中按照15.103个细胞/孔接种。
有或没有本发明产品时，在5％CO2存在下，使用10ng/ml b-FGF(TEBU/Peprotech)或10ng/ml a-FGF(TEBU/Peprotech)在37℃进行刺激24h。
24小时后，固定这些细胞，用采用三色染色法使该盖玻片着色，然后用X4目镜显微镜观察与图像分析(BIOCOM-logiciel Visiolab 2000)。
对于用b-FGF或a-FGF诱发的活体外血管生成试验，本发明化合物已表明比活性是10-7M-10-11M。
实施例200 鼠的炎症性血管生成模型 慢性炎症疾病的发展需要血管生成，例如类风湿性管节炎、IBD，但固体肿瘤的发展也需要血管生成。新血管的生成不仅允许病理组织输液，而且还允许输送对确立疾病慢性负责的细胞因子。
Colville-Nash P等人描述的模型(《D.JPET.》，1995，第274卷，第3期，第1463-1472页)使得人们有可能研究能调节出现血管生成的药理学剂。
这些动物，重约25g非近亲繁殖的白鼠使用戊硫巴比妥钠(60mg/kg；Sanofi Nutrition Santéanimale)通过腹膜内途径进行麻醉。
在鼠背部皮下注射3ml空气产生气囊。
苏醒后，这些动物接受填喂一般处理，并在该气囊中接受注射0.5mlFreund添加剂(Sigma)与0.1％巴豆油(Sigma)处理。
七天后，这些鼠再进行麻醉并放到40℃加热板上。1ml胭脂红(5％，在10％明胶中-Aldrich Chemicals)注射到尾静脉中。这些动物然后在4℃下2-3小时。
然后取下皮，在56℃烘箱中干燥48小时。这些干组织进行称重，并置于1.8ml消化缓冲液中(2mM二硫苏糖醇、20mM Na2HPO4、1 mMEDTA、12U/ml木瓜蛋白酶)24小时。
这时将染料溶于0.2ml 5M NaOH中。这些皮肤在2000g下离心10mn。这些漂浮物用0.2μm醋酸纤维膜进行过滤。这些滤液用分光光度计在492nm对胭脂红标准范围进行读数。
研究了两个参数肉芽肿干重和组织消化后染料量。
这些结果以平均值(±sem)表示。先采用ANOVA，接着采用Dunnet检验检验了这些组之间的差别，该Dunnet试验的参比组是″溶剂对照″组。
口服本发明化合物为活性时的剂量是0.1-30mg/kg。
实施例201 鼠MATRIGEL血管生成模型 Passaniti等人描述的模型(《实验室研究》(LaboratoryInvestigation)(1992)，67(4)，519-524)能够研究可调节由bFGF特异性诱发出现的血管生成的药理学剂。往在4℃保持液体状的Matrigel(BecktonDickinson)中按照300ng/ml添加FGF2(Peprotecch)。均化后，采用皮下注射方式将该混合物(0.5ml)注射到通过腹膜内途径用戊硫巴比妥钠(60mg/kg；Sanofi Nutrition Santéanimale)预先麻醉的约20g雌黑鼠(C57/B16)背部下部。这些动物采用填喂处理。5天后，这些鼠再进行麻醉，取背部下部皮肤，在这个阶段，评价了肉芽血管形成定性差别(记分)，并拍摄这些肉芽肿。然后测定了在这些肉芽肿中的DNA，从而定量分析其细胞构成。为此，这些分离肉芽肿用胶原酶(3mg/ml)在37℃下消化一整夜。在850g离心10min后，该漂浮物进行分离，残留物在1.2mlPBS缓冲液中制成溶液，该缓冲液含有1mM CaCl2、1mM MgCl2和5mM葡萄糖。采用试剂盒(Cyquant-GR，Molecular probe)按照供应商的说明书测定存在的DNA量。
这些结果以平均值(±sem)表示。先采用ANOVA，接着采用Dunnet检验检验了这些组之间的差别，该Dunnet试验的参比组是″溶剂对照″组。
对于组织学研究，这些肉芽肿连同肌肉与皮肤一同取下，在10％甲醛溶液中固定一夜，并封入石蜡(Embedder Leica)中。然后，这些肉芽肿用切片机(Leica)进行切割，并用Mason的三色染料进行染色。这时评价肉芽肿的新血管形成。这些血管形成水平是值0-5。
口服本发明化合物为活性时的剂量是0.1-30mg/kg。
实施例202 鼠的肿瘤血管生成模型 这个模型能够研究研究能调节由肿瘤发展特异性诱发出现的血管生成的药理学剂。约20g鼠C56/B16通过腹膜内途径用戊硫巴比妥钠(60mg/kg；Sanofi Nutrition Santéanimale)麻醉。按照2×105个细胞/鼠，在其背部皮下注射鼠的Lewis Lung细胞建立这些肿瘤。5天后，这些鼠每天都进行填喂处理。在21天里每星期两次测量肿瘤的尺寸，并且采用式[π/6(ω1×ω2×ω2)]计算其肿瘤体积，其中ω1代表最大直径，而ω2代表最小直径。
这些结果以平均值(±sem)表示。先采用ANOVA，接着采用Dunnet检验检验了这些组之间的差别，该Dunnet试验的参比组是″溶剂对照″组。
口服本发明化合物为活性时的剂量是0.1-30mg/kg。
实施例203 对血小板减少症的影响 血小板减少症依然是除输血小板浓缩物和

(Kaushansky，K.New Eng JMed(1998)，339，第746-754页)外的治疗不太有效的病理学。
抗癌化疗是血小板减少的主要原因之一。化疗剂之一的卡铂广泛用于诱发鼠的血小板减少，因此能够表征能改善血小板比率的化合物的效果，例如像

(Hokom MM等人，《血液》(Blood)(1995)，86，pp4486-4492)。
体重20g的鼠balbC通过腹膜内途径给药150mg/kg卡铂。定期采用轨道后(rétro-orbitale)穿刺取血，并且使用血液学自动装置(MS9TM deMelet-Schloesing Laboratoires，Cergy-Pontoise，France)测定循环血小板比率。在这些条件下，观察到可逆血小板减少，在给药卡铂后9-10天最低(循环血小板比率降低50-60％)。
口服本发明化合物或其溶剂化物(空白-对照)5天，同时在给药卡铂前7天开始治疗。使用有10-12支鼠的多批进行了这些实验，这些结果以平均值±标准偏差表示。在这些条件下，本发明的化合物在剂量为0.1-30mg/kg时提高了循环血小板比率。
实施例204 采用氩气激光器诱发鼠CNV(新血管形成

)的模型 视觉透明性损失的主要特征是新-血管形成与相继出血，其出血引起眼部主要功能紊乱并且表现出过早失明。近来，涉及眼新-血管形成现象的机制研究能够证明在这些病理中隐含血管生成因子。
Rakic JM等人在《(Invest Ophthalmol Vis Sd.》(2003)Jul44(7)，第3186-3193页)中描述的采用激光诱发脉络膜的新-血管生成模型能够研究可调节脉络膜新-血管生成的药理学剂。
腹膜内注射AvertinTM使这些鼠麻醉。局部施用1％托品酰胺溶液使两个瞳孔放大，使用氩气激光器(532nm；＂光斑大小＂直径50μm；时间0.05sec；400mW)造成在视觉椎间盘周围的三处损伤。然后视觉椎间盘覆盖透镜。
14天后，杀掉这些鼠，摘除的眼在含有3.5％FormalinTM的缓冲液中固定，用Tissue TeKTM(Miles Laboratories，Naperville，Illinois)包裹，再在液氮中冻结，以便能够用低温恒温器进行切割。
借助使用计算机的图像分析系统(Windows 95/NT的奥林巴斯显微图像版3.0，Olympus Optical CO.Europe GmBH)，通过定量形态测量研究进行了脉络膜新-血管形成定量分析，这种形态测量研究能够评价在脉络膜存在的新-血管网的厚度。
由在病变(B)脉络膜着色层厚度与在病变(C)相邻区域中这同一着色层厚度的比(B/C)可以估算新-血管形成。这些结果以平均值(±sem)表示。先采用ANOVA，接着采用Dunnet检验检验了这些组之间的差别，该Dunnet试验的参比组是″溶剂对照″组。
口服本发明化合物为活性时的剂量是0.1-30mg/kg。
权利要求
1.式I化合物
式中
●R，在咪唑并[1，5-a]吡啶的5、6、7或8位上，代表氢原子、卤素原子、1-5个碳原子的烷基、羟基、1-5个碳原子的烷氧基、-COOR6基或以下式的基
●-NR4R5
●-NH-SO2-Alk
●-NH-CO-Alk
●-NR6-CO2-Alk
●-O-Alk-COOR6
●-O-Alk-NR4R5
●-O-(CH2)n-Ph
●-CO-NR4R5，或
●-CO-NH-CH(R7)-(CH2)m-COOR6
式中
●Alk代表1-5个碳原子的烷基或烯基，
●n代表1-5的整数，
●m代表0-4的整数，
●R4和R5彼此独自代表氢原子、1-5个碳原子的烷基或苄基，
●R6代表氢原子或1-5个碳原子的烷基，
●R7代表氢原子、1-5个碳原子的烷基或下式的基
●-Alk-CONR4R5
●-Alk-OR6
●-Alk-NR4R5
●-Ph，或
●-CH2Ph，和
●Ph代表任选地被一个或多个选自卤素原子、1-5个碳原子的烷氧基和-COOR6基(其中R6如前面所定义)的基团取代的苯基；
●R1代表氢原子、卤素原子、氰基、-COOR6基或下式的基
●-NR4R5
●-NH-SO2-Alk
●-NH-CO-CF3
●-NH-CO-Ph
●-NH-CO-Alk
●-NH-CO2-Alk
●-CONR4R5
●任选地被一个或多个选自卤素原子、1-5个碳原子的烷基、1-5个碳原子的烷氧基和-COOR6基的基团取代的苯基，
●有5个链节的杂芳基，它含有选自硫原子、氧原子或氮原子的杂原子，并任选地含有第二个氮原子，所述杂芳基任选地被一个或多个选自卤素原子、1-5个碳原子的烷基、1-5个碳原子的烷氧基和-COOR6基的基团取代，或者
●有6个链节的杂芳基，它含有1或2个氮原子，并任选地被一个或多个选自卤素原子、1-5个碳原子的烷基、1-5个碳原子的烷氧基和-COOR6基的基团取代，
式中Alk、Ph、R4、R5和R6如前面所定义；
●R2和R3彼此独自代表羟基、1-5个碳原子的烷氧基、氨基、-COOR6基、硝基或下式的基
●-NR4R5
●-NH-CO-Alk
●-NH-CO-Ph
●-NH-CO2-Alk
●-NH-SO2-Alk
●-CO-NR4R5，或
●-CO-NHOH
式中Alk、Ph、R4、R5和R6如前面所定义；
或者R2和R3与它们连接的苯环碳原子一起构成有6个链节的碳环，它含有氮原子和例如氧之类的其它杂原子，
该化合物呈碱或盐形态，以及呈水合物或溶剂化物形态。
2.根据权利要求所述的式I化合物，式中
●R，在咪唑并[1，5-a]吡啶的6、7或8位上，代表氢原子、1-5个碳原子的烷基、1-5个碳原子的烷氧基、羟基、-COOR6基或下式的基
●-NR4R5
●-NH-SO2-Alk
●-NH-CO-Alk
●-NR6-CO2-Alk
●-O-Alk-COOR6
●-O-Alk-NR4R5
●-O-CH2-Ph
●-CO-NR4R5，或
●-CO-NH-CH(R7)-(CH2)m-COOR6
式中Alk、Ph、R4、R5、R6、R7和m如权利要求1所限定的；
●R1代表氢原子、卤素原子、氰基、-COOR6基或下式的基
●-NR4R5
●-NH-SO2-Alk
●-NH-CO-CF3
●-NH-CO-Ph
●-NH-CO-Alk
●-CO-NR4R5
●苯基，它任选地被一个或两个选自卤素原子、1-5个碳原子的烷氧基和-COOR6基的基团取代；
●有5个链节的杂芳基，它含有选自硫原子、氧原子或氮原子的杂原子，并任选地含有第二个氮原子，所述杂芳基任选地被一个或两个选自卤素原子、1-5个碳原子的烷基、1-5个碳原子的烷氧基和-COOR6基的基团取代，或
●有6个链节的杂芳基，它含有1或2个氮原子，并任选地被一个或两个选自卤素原子、1-5个碳原子的烷基、1-5个碳原子的烷氧基和-COOR6基的基团取代，
其中Alk、Ph和R6如权利要求1所限定；
●R2和R3彼此独自代表1-5个碳原子的烷氧基、-COOR6基、氨基、硝基或下式的基
●-NR4R5
●-NH-CO-Alk
●-NH-CO-Ph
●-NH-SO2-Alk
式中Alk、Ph、R4、R5和R6如权利要求1所限定，
该化合物呈碱或盐形态，以及呈水合物或溶剂化物形态。
3.根据权利要求1或2所述的式I化合物，式中
●R，在咪唑并[1，5-a]吡啶的6、7或8位上，代表氢原子、1-5个碳原子的烷氧基、羟基、-COOR6基或下式的基
●-NR4R5
●-NH-SO2-Alk
●-NH-CO-Alk
●-NR6-CO2-Alk
●-O-Alk-COOR6
●-CO-NR4R5，或
●-CO-NH-CH(R7)-(CH2)m-COOR6
式中m代表0或1，R7代表氢原子、1-5个碳原子的烷基或式-Alk-OR6或-CH2-Ph基，并且Alk、R4、R5和R6如权利要求1所限定；
●R1代表氢原子、卤素原子、氰基、-COOR6基或下式的基
●-NR4R5
●-NH-SO2-Alk
●-NH-CO-Ph
●-NH-CO-Alk
●苯基，它任选地被一个或两个选自卤素原子、1-5个碳原子的烷氧基和-COOR6基的基团取代，
●选自噻吩基、呋喃基和吡咯基的杂芳基，所述杂芳基任选地被一个或两个选自1-5个碳原子的烷氧基和-COOR6基的基团取代，或
●吡啶基，它任选地被一个或两个选自1-5个碳原子的烷氧基和-COOR6基的基团取代；
式中Alk、Ph、R4和R6如权利要求1所限定；
●R2和R3彼此独自代表1-5个碳原子的烷氧基、-COOR6基、硝基、氨基、或式-NH-CO-Alk、-NH-CO-Ph或-NH-SO2Alk的基；式中Alk、Ph和R6如权利要求1所限定，
该化合物呈碱或盐形态，以及呈水合物或溶剂化物形态。
4.根据权利要求1-3中任一项权利要求所述的式I化合物，式中R2代表1-5个碳原子的烷氧基或-COOR6基，式R6如权利要求1所限定的，该化合物呈碱或盐形态，以及呈水合物或溶剂化物形态。
5.根据权利要求1-4中任一项权利要求所述的式I化合物，式中R3代表硝基、氨基或下式的基-NH-CO-Alk、-NH-CO-Ph或-NH-SO2Alk，式中Alk和Ph如权利要求1所限定，
该化合物呈碱或盐形态，以及呈水合物或溶剂化物形态。
6.根据权利要求1-5中任一项权利要求所述的式I化合物，式中
●R，在咪唑并[1，5-a]吡啶的6、7或8位，代表氢原子、羟基、-COOR6基或下式的基
●-O-Alk-COOR6
●-CO-NR4R5或
●-CO-NH-CH(R7)-COOR6，
式中R7代表氢原子、1-5个碳原子的烷基或下式的基-Alk-OR6，而Alk、R4、R5和R6如权利要求1所限定；
●R1代表氢原子、卤素原子、-COOR6基或下式的基
●-NH-CO-Ph
●-苯基，它任选地被一个或多个选自卤素原子、1-5个碳原子的烷氧基和-COOR6基的基团取代，或
●-噻吩基，它任选地被一个或多个选自1-5个碳原子的烷氧基和-COOR6基取代，式中Ph和R6如权利要求1所限定；
●R2代表1-5个碳原子的烷氧基或-COOR6基，式中R6如权利要求1所限定；以及
●R3代表氨基，
该化合物呈碱或盐形态，以及呈水合物或溶剂化物形态。
7.根据上述权利要求中任一项权利要求所述的式I化合物的制备方法，其特征在于
A)式II化合物
式中，R是如根据权利要求1所述的式I化合物所定义的，而R不是能与式III化合物反应的基，如羟基、羧基或-NR4R5基，并且R不是-NH-CO2R6基或-CONR4R5基，
与式III化合物缩合
式中，X代表卤素原子，R2和R3彼此独自代表1-5个碳原子的烷氧基、硝基或-COOR6基，其中R6代表1-5个碳原子的烷基，得到
-式Ia化合物，它是式中R2或R3代表硝基的式I化合物，或
-式Ib化合物，它是式中R2或R3代表-COOR6基的式I化合物，其中R6代表1-5个碳原子的烷基，
然后
a)式Ia化合物进行还原反应，得到式Id化合物
式(I)化合物，其中R2或R3＝NH2
式中，R和R1是如式Ia化合物所定义的，并且R2或R3代表氨基；
然后，可将式Id化合物进行烷化、酰化或磺酰化反应，得到式Ig化合物
式(I)化合物，其中R2或R3＝NR4R5、NHCO-Alk、
NHCO2-Alk或NHSO2-Alk
式中，R和R1是如式Id化合物所定义的，并且R2或R3代表-NR4R5、-NHCOAlk、-NHCO2Alk或-NHSO2Alk基；
b)或者式Ib化合物进行皂化反应，得到式Ie化合物
式(I)化合物，其中R2或R3＝CO2H
式中，R和R1是如式Ib化合物所定义的，并且R2或R3代表羧基，
然后，式Ie化合物可以在碱存在下，在羧基官能活化后进行偶联反应，然后添加式HNR4R5胺或羟基胺，得到式Ih化合物
式(I)化合物，其中R2或R3＝CONR4R5或CONHOH
式中，R和R1是如式Ie化合物所定义的，并且R2或R3代表-CONR4R5或-CONHOH基；
或者
B)如前面部分A)中所定义的式II化合物与式III′化合物进行缩合
式中，X代表卤素原子，R2′和R3′与它们连接的苯环碳原子一起构成有6个链节的碳环，它含有氮原子和例如氧之类的其它杂原子，得到式Ic化合物
式中，R和R1是如式II化合物所定义的，所述的式Ic化合物然后进行醇解反应，得到式If化合物
式中，R和R1是如式II化合物所定义的，并且R6是如式I化合物所定义的，
然后，If化合物可以进行皂化，得到式Id或Ie化合物，式中R和R1是如式II化合物所定义的，R2代表-COOH基，R3代表-NH2基；
或
C)如前面部分A)中得到的式I化合物，式中R1代表氢原子，进行溴化反应，得到式Ii化合物
式中，当R2和R3不是都构成杂芳基时，R、R2和R3是如根据权利要求1所述的式I化合物所定义的，并且R1代表溴原子，
式Ii化合物，其中R不是溴原子或碘原子，可以在钯催化剂、配位体或碱存在下进行
a)用苯甲酮亚胺进行亚胺化反应，接着进行酸解反应，得到式Ij化合物
式中，R是如式Ii化合物所定义的，R2和R3是如式Ii化合物所定义的，并且R1代表-NH2基，
b)用氰化锌进行氰化反应，得到式Ik化合物
式中，R、R2和R3是如式Ii化合物所定义的，并且R1代表-CN基，-式Ik化合物然后可以进行碱解反应，得到式Im化合物
式中，R、R2和R3是如式Ik化合物所定义的，并且R1代表-CONH2基，
-或者，在氯化氢气体存在下，让式Ik化合物与伯醇进行Pinner反应，得到相应的亚氨酸酯，它通过酸解得到式In化合物
式中，R、R2和R3是如式Ik化合物所定义的，并且R1代表基-CO2Alk，其中Alk如权利要求1所定义，
式In化合物本身可进行皂化反应，得到式Io化合物
式中，R、R2和R3是如式Ik化合物所定义的，并且R1代表基-CO2H，
c)与苯基硼酸或杂芳基硼酸衍生物进行Suzuki反应，得到式Is化合物
式中，R、R2和R3是如式Ii化合物所定义的，并且R1代表取代苯基或任选被取代的有5或6个链节的杂芳基；
或
D)式Ij化合物，其中R1代表氨基，进行酰化反应或磺酰化反应，得到式Ip化合物
式(I)化合物，其中R1＝NHCO-Alk、NHCO-Ph、
NHCOCF3、NHCO2-Alk或NHSO2-Alk
式中，R、R2和R3是如式Ij化合物所定义的，并且R1代表-NHCOAlk、-NHCO2Alk、-NHSO2Alk、-NHCOPh或-NHCOCF3基，式中Alk和Ph是如式I化合物所定义的，
式Ip化合物，式中R1代表-NHCOCF3基，本身可以进行烷化反应，接着去保护反应，任选地接着其它烷化反应，得到式Iq化合物
式中，R、R2、R3是如所式Ij化合物定义的，并且R4和R5是如式I化合物所定义的；
或者
E)如部分A)中前面得到的式Ir化合物，式中R代表基-CO2R6，其中R6代表基Alk，进行酸解或碱解反应，得到式It化合物
式中，R1、R2、R3是如式Ir化合物所定义的，并且R代表基-COOH，
式It化合物可以然后进行
a)在羧基官能活化之后，在碱存在下进行偶联反应，然后添加式HNR4R5胺或式H2N-CH(R7)-(CH2)m-COOR6胺，其中R6代表如权利要求1中定义的Alk基，得到式Iu化合物
式(I)化合物，其中R＝CONR4R5或CONH-CH(R7)-(CH2)m-CO2R6
式中，R1、R2、R3是如式It化合物所定义的，
并且R是-CONH-CH(R7)-(CH2)m-COOR6基，其中R6代表如权利要求1所述的Alk基时，这些化合物可以进行皂化，得到式Iu化合物，其中R是-CONH-CH(R7)-(CH2)m-COOR6基，其中R6代表氢原子，且R1、R2、R3是如前面所定义的，
b)在三乙胺存在下，在回流下，在惰性溶剂中，利用二苯基磷酰叠氮的作用进行Curtius重排，然后添加式Alk-OH醇，得到式Iv化合物
式中，R1、R2、R3是如式It化合物所定义的，并且R代表-NHCO2Alk基，
式Iv化合物，其中R代表-NH-CO2-Alk基，其中Alk代表-tBu基，然后可得到式Iw化合物，式中R1、R2、R3、R4、R5是如根据权利要求1所述的式I化合物所定义的
-通过在酸性介质中去保护，得到式Iw化合物，其中R代表-NH2基，
-通过烷化，接着去保护和任选的第二次烷化，可得到式Iw化合物，其中R代表-NR4R5基，
式Iw化合物，其中R代表-NH2基，或者可以进行酰化，或进行磺酰化，得到式Ix化合物
式(I)化合物，其中R＝NHCO-Alk或NHSO2-Alk
式中，R1、R2、R3是如式Iw化合物所定义的，并且R代表-NHCOAlk或-NHSO2AlK基；
或者
F)式Iy化合物
式中，R代表-O-苄基，并且R1、R2和R3是如根据权利要求1所述的式I化合物所定义的，在质子溶剂中在碳载钯存在下进行去苄基化反应，得到式Iz化合物
式中，R1、R2和R3是式Iy化合物所定义的，并且R代表羟基，R2或R3代表硝基官能时，得到式Id化合物，式中R2或R3代表基NH2，且R1是如式I化合物所定义的，
式Iz化合物，然后在室温下，在极性溶剂中，在碱金属碳酸盐存在下，通过烷基卤的作用进行选择性的O-烷化反应，得到式Iz′化合物
式I化合物，其中R＝O-Alk、O-(CH2)n-Ph、
O-Alk-NR4R5或O-Alk-CO2R6
式中，R1、R2、R3是如式Iz化合物所定义的，
当R是-O-Alk-COOR6基，其中R6代表如式I化合物所定义的Alk基时，这些化合物可以进行皂化，得到式Iz′化合物，其中R是-O-Alk-COOR6基，其中R6代表氢原子，并且R1、R2、R3是如前面所定义的。
8.药物，其特征在于它含有根据权利要求1-6中任一项权利要求所述的式I化合物，或这种化合物与在药学上可接受的酸或碱的加成盐，或式I化合物的水合物或溶剂化物。
9.药物组合物，其特征在于它含有根据权利要求1-6中任一项权利要求所述的式I化合物，或这种化合物与在药学上可接受的盐，或这种化合物的水合物或溶剂化物以及至少一种在药学上可接受的赋形剂。
10.根据权利要求1-6中任一项权利要求所述的式I化合物在制备药物中的用途，该药物用于治疗需要调节FGF′s的疾病。
11.根据权利要求10所述的在制备药物中的用途，该药物用于治疗癌，特别具有高度血管化的癌，例如肺、乳腺、前列腺、食道癌，诱发转移的癌，例如结肠癌和胃癌，黑素瘤、神经胶质瘤、淋巴瘤和白血球过多症。
12.根据权利要求11所述的用途，其特征在于式I化合物与一种或多种抗癌活性组分和/或与放疗联用。
13.根据权利要求10所述的制备药物的用途，该药物用于治疗心血管疾病，例如动脉粥样硬化、血管重建术后再狭窄，治疗与并发症有关的疾病，这些并发症是在安装血管内修补物和/或冠状动脉搭桥术或其它血管移植后出现的，或糖尿病的血管并发症，如糖尿病视网膜病。
14.根据权利要求10所述的制备药物的用途，该药物用于治疗慢性炎症疾病，例如类风湿性关节炎或IBD。
15.根据权利要求10所述的在制备药物中的用途，该药物用于治疗ostéoarthrite、软骨发育不全(ACH)、软骨发育不良(HCH)和TD(致死性发育不良)。
16.根据权利要求10所述的在制备药物中的用途，该药物用于治疗肥胖病。
17.根据权利要求10所述的在制备药物中的用途，该药物用于治疗黄斑变性，特别地与年龄相关的黄斑变性(DMLA)。
全文摘要
本发明涉及式I化合物，其中R代表H、卤素、烷基、羟基、烷氧基、-COOR6、-NR4R5、-NH-SO2-Alk、-NH-CO-Alk、-NR6-CO2-Alk、-O-Alk-COOR6、-O-Alk-NR4R5、-O-(CH2)n-Ph、-CO-NR4R5或-CO-NH-CH(R7)-(CH2)m-COOR6基；R1代表H、卤素、氰基、-COOR6、-NR4R5、-NH-SO2-Alk、-NH-CO-CF3、-NH-CO-Ph、-NH-CO-Alk、-NH-CO2-Alk、-CONR4R5基，任选取代苯基或任选取代杂芳基；R2和R3彼此独自代表羟基、烷氧基、-COOR6、硝基、-NR4R5、-NH-CO-Alk、-NH-CO-Ph、-NH-CO2-Alk、-NH-SO2-alk、-CO-NR4R5或-CO-NHOH；或R2和R3与它们连接的苯环碳原子一起构成6-个含碳链节环，它含有氮原子和其它杂原子，例如氧原子；它们是碱或盐形式，以及水合物或溶剂化物形式。本发明还涉及所述化合物的制备方法，含有该化合物的药物组合物与其治疗用途。
文档编号C07D471/04GK101160309SQ200680012691
公开日2008年4月9日 申请日期2006年3月15日 优先权日2005年3月16日
发明者C·阿尔考菲, A·巴多克, F·博诺, M·-F·博德斯 申请人:赛诺菲-安万特