专利名称：：一种抗血小板凝集的制剂及其制备方法
技术领域：
：本发明属于生物医药
技术领域：
，尤其是涉及一种抗血小板凝集的制剂及其制备方法。
背景技术：
：爱啡月太(英文名称Eptifibatide，化学名称N6-(氨基亚氨甲基)-N2-(3-巯基-1-氧代丙基)-L-赖氨酰_甘氨酰-L-a-天冬氨酰-L-色氨酰-L-脯氨酰-L-半胱氨酰胺环(16-二硫化物)；是一种由六个氨基酸残基和一个巯基丙酰(脱氨基半胱氨酸)构成的环状七肽化合物，由半胱氨酸残基和巯基丙酰借助分子内二硫键成环。爱啡肽活性成分往往存在不能稳定的在注射液中较长时间存在的情况。
发明内容研究发现，爱啡肽作为一种新型的血小板糖蛋白1Ib/IIIa受体拮抗剂，适应症为用于治疗急型冠脉综合症(不稳定性心绞痛/非Q波心肌梗塞)，包括药物治疗和经皮冠脉介入治疗。使用枸橼酸钠与枸橼酸组成缓冲液可有效的达到对爱啡肽制剂的PH调节以及抗氧化的效果，解决了现有技术存在的缺陷。本发明的方案为一种抗血小板凝集的制剂，包括如下组分及其含量活性成分，含0.lmg/ml50mg/ml，所述的活性成分为爱啡肽及其药剂学上接收的爱啡肽衍生物；辅料，所述的辅料为枸橼酸与枸橼酸钠缓冲体系，所述的缓冲体系中，枸橼酸与枸橼酸钠分别含0.5mg/ml50mg/ml及0.5mg/ml50mg/ml。优选的方案是包括如下组分及其含量活性成分，含0.3mg/ml10mg/ml，所述的活性成分为爱啡肽及其药学上可接收的爱啡肽衍生物；辅料，所述的辅料为枸橼酸与枸橼酸钠缓冲体系，所述的缓冲体系中，枸橼酸与枸橼酸钠分别含0.5mg/ml10mg/ml及lmg/ml10mg/ml更优的方案是包括如下组分及其含量活性成分，含0.5mg/ml5mg/ml1，所述的活性成分为爱啡肽及其药学上可接收的爱啡肽衍生物；辅料，所述的辅料为枸橼酸与枸橼酸钠缓冲体系，所述的缓冲体系中，枸橼酸与枸機酸納分另ll含0.5mg/ml5mg/ml及lmg/ml5mg/ml。本发明还提供了一种抗血小板凝集的制剂的方法，包括如下步骤(A)将枸橼酸及枸橼酸钠分别用10010000ml灭菌注射用水溶解，初滤，然后超滤；(B)用枸橼酸超滤液溶解爱啡肽，经搅拌使爱啡肽完全溶解，加入枸橼酸钠超滤液至所需浓度，并用注射用水定容至规定体积，PH值控制在4.56.0;3(C)将步骤(B)所述溶液过滤除菌并收集滤液至无菌容器中，分装即得。本发明还提供了一种抗血小板凝集的制剂的应用，将所述抗血小板凝集的制剂与药剂学上接受的稀释剂混合，制成患者接受的稀释液，通过静脉注射或者肌肉注射给药。本发明还提供了一种爱啡肽注射液，该注射液由活性成分爱啡肽和药物的可接受载体成分组成，其中药物的可接受载体为枸橼酸、枸橼酸钠、水。单剂量为5ml100ml。本发明与现有技术相比，具有如下优点和有益效果本发明所述的爱啡肽制剂的组方中，使用枸橼酸钠用枸橼酸钠与枸橼酸组成缓冲液可有效的实现对爱啡肽制剂PH调节以及抗氧化的效果。本发明所述的爱啡肽制剂制备的注射液，经过6个月加速及24个月长期稳定性试验，证明其活性成分稳定存在。尤其是制成小容量注射液，具有稳定性好、疗效确切的优点，在贮存和运输期间可保持良好的稳定性。具体实施方式1、处方(1)实施例1爱啡肽10.00g枸橼酸5.25g枸橼酸钠5.25g注射用水加至5000ml制成1000支实施例2(2)实施例2爱啡肽10.00g枸橼酸5.25g枸橼酸钠8.75g注射用水加至5000ml制成1000支(3)实施例3爱啡肽10.00g枸橼酸5.25g枸橼酸钠15.75g注射用水加至5000ml制成1000支2工艺过程将枸橼酸、枸橼酸钠分别用灭菌注射用水溶解，配制成终浓度在0.5mg/ml50mg/ml范围内的溶液，初滤后超滤；再用枸橼酸超滤液把爱啡肽洗到配液罐里，经搅拌使爱啡肽完全溶解，加入枸橼酸钠超滤液，并用注射用水定容至规定体积，pH值控制在4.56.0，爱啡肽的终浓度控制在0.lmg/ml50mg/ml范围内，将此溶液除菌并收集滤液至无菌容器中，分装即得。本实施例所述的活性成分为爱啡肽。3、稳定性试验25t:加速6月考察结果<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>通过加速试验，温度25t:±2"、相对湿度60%±10%，放置6个月，按稳定性重点考察项目进行检测样品均符合质量标准。结论采用本处方制备的爱啡肽注射液在加速试验6个月，产品符合质量标准。4、临床效果4.1有效性结果本品用药后30天内未发生任一联合终点事件中的一项，也未出现支架内血栓。试验组和对照组之间的术后心绞痛不发生率各为100%和99.08%，两组间的差异无统计学意义；非劣效性检验显示，非劣效界值为对照组的5%时，试验组非劣效于对照组(P=0.0000，FAS集和PPS集同)。试验组的出血发生率为9.17%，对照组为17.43%，两组间的P值等于0.0758。非劣效性检验显示非劣效界值为对照组的5%时，其PPS集P值为0.0002，FAS集P值<0.0001。4.2结论研究结果表明，两组在联合终点事件发生率上无差异，实验室检查治疗前后的差值两组无统计学意义的差异，不良事件的发生率上无统计学意义的差异，不良反应的发生率有统计学意义，试验组以10.00%不良反应发生率优于对照组的21.82%。权利要求一种抗血小板凝集的制剂，包括如下组分及其含量活性成分，含0.1mg/ml～50mg/ml，所述的活性成分为爱啡肽及其药剂学上接收的爱啡肽衍生物；辅料，所述的辅料为枸橼酸与枸橼酸钠缓冲体系，所述的缓冲体系中，枸橼酸与枸橼酸钠分别含0.5mg/ml～50mg/ml及0.5mg/ml～50mg/ml。2.如权利要求1所述的抗血小板凝集的制剂，其特征是包括如下组分及其含量活性成分，含0.3mg/ml10mg/ml，所述的活性成分为爱啡肽及其药学上可接收的爱啡肽衍生物；辅料，所述的辅料为枸橼酸与枸橼酸钠缓冲体系，所述的缓冲体系中，枸橼酸与枸橼酸納分另ll含0.5mg/ml10mg/ml及lmg/ml10mg/ml。3.如权利要求2所述的抗血小板凝集的制剂，其特征是包括如下组分及其含量活性成分，含0.5mg/ml5mg/ml，所述的活性成分为爱啡肽及其药学上可接收的爱啡肽衍生物；辅料，所述的辅料为枸橼酸与枸橼酸钠缓冲体系，所述的缓冲体系中，枸橼酸与枸橼酸納分另ll含0.5mg/ml5mg/ml及lmg/ml5mg/ml。4.一种制备权利要求13任一项所述的抗血小板凝集的制剂的方法，包括如下步骤(A)将枸橼酸及枸橼酸钠分别用10010000ml灭菌注射用水溶解，初滤，然后超滤；(B)用枸橼酸超滤液溶解爱啡肽，经搅拌使爱啡肽完全溶解，加入枸橼酸钠超滤液至所需浓度，并用注射用水定容至规定体积，pH值控制在4.56.0;(C)将步骤(B)所述溶液过滤除菌并收集滤液至无菌容器中，分装即得。5.权利要求13任一项所述的抗血小板凝集的制剂的应用，将所述抗血小板凝集的制剂与药剂学上接受的稀释剂混合，制成患者接受的稀释液，通过静脉注射或者肌肉注射给药。全文摘要本发明公开了一种抗血小板凝集的制剂，属于生物医药
技术领域：
，包括如下组分及其含量活性成分，含0.1mg/ml～50mg/ml，所述的活性成分为爱啡肽及其药剂学上接收的爱啡肽衍生物；辅料，所述的辅料为枸橼酸与枸橼酸钠缓冲体系，所述的缓冲体系中，枸橼酸与枸橼酸钠分别含0.5mg/ml～50mg/ml及0.5mg/ml～50mg/ml。本发明所述的爱啡肽制剂制备的注射液，经过6个月加速及24个月长期稳定性试验，证明其活性成分稳定存在。尤其是制成小容量注射液，具有稳定性好、疗效确切的优点，在贮存和运输期间可保持良好的稳定性。文档编号A61P7/02GK101780267SQ20101012459公开日2010年7月21日申请日期2010年3月12日优先权日2010年3月12日发明者李红玲,聂涛,袁建成,陶安进,马亚平,龙镭申请人:深圳翰宇药业股份有限公司