专利名称：一种二丙酸倍他米松微粒的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种二丙酸倍他米松药物微粒的制备方法，尤其是一种微粒结晶方法。
背景技术：
二丙酸倍他米松为肾上腺皮质激素类药，被广泛用于治疗皮肤炎症。二丙酸倍他米松为难溶性物质，常以微粒状态制备成混悬液。当微溶性的二丙酸 倍他米松微粒用于制备注射液时，严格控制微粒粒径大小和均一性是很关键的技术如果微粒的粒径过大，易致微粒沉降加速，沉集于药物容器底部而结块。而且在灌 装注射液时，易造成含量不均勻。另外，注射液中药物微粒过大会引起疼痛、静脉栓塞及影 响注射通针性。而如果微粒粒径过小，微粒表面自由能增大，易发生集聚。此外，微粒粒径大小均一性极其重要，如粒径差异较大，大的微粒先沉降，小的微 粒后沉降，小微粒填充于大粒子之间，结成牢固的块状物，即使振摇也不易再分散。而且微 粒大小不一致，还会发生结晶增长现象，影响混悬液的稳定性。由于小粒子溶解度大于大粒 子的溶解度，混悬液中小粒子逐渐溶解变得越来越小，而大粒子越来越大，结果大粒子数目 不断增加，使沉降速度加快，致使混悬液稳定性降低，微粒沉降到底部易紧密排列而结块。混悬注射液对难溶性或微溶性原料药的粒径要求更加严格，要求粒径大小适宜， 一般小于15um，介于15 20um之间的不超过10%，且微粒大小均勻，需符合正态分布。专利CN200710164299. 4 “一种复方倍他米松混悬型注射液”中，二丙酸倍他米松 原料的微粒是采用粉碎法制备的。本发明人研究了该粉碎法后发现，由于二丙酸倍他米松 质地较轻，较难粉碎，粉碎后的微粒粒径较大(见表1)，且大小均勻性较差，粒径分布图峰 形较宽(见附图11)，不适宜制备注射液。因此，研究一种新的二丙酸倍他米松药物微粒的制备方法，使其适于制药，即微粒 粒径大小适宜，且均勻，完全符合正态分布，是非常必要的。
发明内容
本发明的目的是提供一种制备二丙酸倍他米松微粒的新方法。本发明研究了一种反溶剂微晶化方法，用于制备二丙酸倍他米松微粒，其步骤 为将二丙酸倍他米松溶解于适量的溶剂中，然后将其加入搅拌状态下的反溶剂中， 继续搅拌2 lOmin，控制搅拌速度为100 800转/min，即可得到粒径符合要求的微晶。所述溶剂选自丙酮、二氯甲烷、无水乙醇、95%乙醇，优选无水乙醇；反溶剂是水， 优选为纯化水或注射用水。二丙酸倍他米松、溶剂及反溶剂的重量份比为二丙酸倍他米松1份，溶剂10 50份，反溶剂30 500份
优选的，溶剂温度为10 80°C，反溶剂温度为10 30°C。本发明的微晶化法制得的二丙酸倍他米松微粒粒径彡15um，不仅大小适宜，(见 表1)且均勻，完全符合正态分布，峰形尖而窄(见图1 10)，最终选择微晶化法制备二丙 酸倍他米松原料。按本发明方法制备的二丙酸倍他米微晶可进一步制备成混悬型制剂，含乳膏等半 固体制剂，混悬注射剂，喷雾剂，气雾剂等。为了得到上述微晶化方法制备二丙酸倍他米松微粒的适宜条件，本发明人用丙 酮、二氯甲烷、无水乙醇、95%乙醇为溶剂，水为反溶剂，进行了微晶化的处方及工艺筛选比 较研究，对微晶化方法进行了如下选择对比实验研究1、选用的溶剂及反溶剂的种类；2、溶剂及反溶剂二者的用量比例；3、微晶化搅拌速度；4、微晶化时间；5、溶剂和反溶剂的加入方向(即将溶剂加入反溶剂中或反溶剂加入溶剂中)、加
入速度等。采用LS-PO(III)型激光粒度分析仪，水为介质，动态法测定微粒粒径。结果微晶 化法制得的微粒粒径大小适宜，均一性好，峰形尖而窄，完全符合正态分布，具体数据见表 1。本发明制备二丙酸倍他米松微粒的微晶化法，简单，可行，只需常规溶剂及简单的 搅拌法在常温条件下，变能实现大生产，得到粒径大小及均一性良好的微粒，为最终制得产 品质量稳定的复方倍他米松混悬液注射液奠定了基础。此外，本发明微晶化法制得的微粒可进一步制备成混悬型制剂，如乳膏半固体制 剂，混悬注射剂，喷雾剂，气雾剂等。表1粉碎法及微晶化法二丙酸倍他米松微粒测定结果表 注D50是指样品微粒累计分布百分数达到50%时所对应的粒径值，即指组成该 样品的所有微粒中50%的微粒粒径小于该粒径值。如一个样品的D50 = 5i!m，说明在组成 该样品的所有粒径的微粒中，小于5 u m的颗粒占50%。D90是指样品微粒累计分布百分数达到90%时所对应的粒径值，即指组成该样品 的所有微粒中90%的微粒粒径小于该粒径值。如一个样品的D90 = 5i!m，说明在组成该样 品的所有粒径的微粒中小于5 u m的颗粒占90%。
图1 图11是用激光粒度仪测定的微粒粒径数据的粒径分布峰形图，图中，左纵 坐标表示微分分布(％)，右纵坐标表示累积分布百分率(％ )，横坐标表示微粒大小(um)， 微分分布曲线表示微粒大小的正态分布情况，累积分布曲线表示微粒大小累积分布情况， 根据曲线可求得相应粒径的累积分布率，其中图1 图10是本发明实施例1 10的微粒 粒径大小及分布测定结果，图11是现有技术方法——粉碎法的微粒粒径大小及分布测定结^ o
具体实施例方式实施例11)处方二丙酸倍他米松80g，二氯甲烷800g，纯化水2400g2)制备方法将二丙酸倍他米松搅拌溶解于常温二氯甲烷中，缓慢加于100转/min的25°C纯化 水中，搅拌2min ；微晶混悬液过滤，滤饼80°C真空干燥6h，即得微晶化二丙酸倍他米松。实施例2
1)处方二丙酸倍他米松80g，二氯甲烷2400g，纯化水12000g2)制备方法将二丙酸倍他米松搅拌溶解于常温二氯甲烷中，缓慢加于800转/min的10°C纯化 水中，搅拌8min ；其他操作同实施例1。实施例31)处方二丙酸倍他米松80g，丙酮1000g，纯化水8000g2)制备方法将二丙酸倍他米松搅拌溶解于常温丙酮中，缓慢加于200转/min的30°C纯化水 中，搅拌3min ；其他操作同实施例1。实施例41)处方二丙酸倍他米松80g，丙酮3000g，纯化水15000g2)制备方法将二丙酸倍他米松搅拌溶解于常温二氯甲烷中，缓慢加于600转/min的20°C纯化 水中，搅拌5min ；其他操作同实施例1。实施例51)处方二丙酸倍他米松80g，95%乙醇1200g纯化水7200g2)制备方法将二丙酸倍他米松水浴80°C搅拌溶解于95%乙醇中，保持80°C，缓慢加于300转 /min的25 °C纯化水中，搅拌4min ；其他操作同实施例1。实施例61)处方二丙酸倍他米松80g，95%乙醇3000g纯化水30000g2)制备方法将二丙酸倍他米松水浴60°C搅拌溶解于95%乙醇中，保持60°C，缓慢加于500转 /min的15°C纯化水中，搅拌6min ；其他操作同实施例1。实施例71)处方二丙酸倍他米松80g，无水乙醇800g，注射用水2400g2)制备方法将二丙酸倍他米松水浴40°C搅拌溶解于无水乙醇中，冷却至25°C，缓慢加于100 转/min的常温注射用水中，搅拌2min ；微晶混悬液过滤，滤饼80°C真空干燥5h。实施例81)处方二丙酸倍他米松80g，无水乙醇2400g，注射用水12000g2)制备方法将二丙酸倍他米松水浴40°C搅拌溶解于无水乙醇中，保持40°C，缓慢加于250转 /min的常温注射用水中，搅拌5min ；其他操作同实施例1。实施例91)处方二丙酸倍他米松80g，无水乙醇3200g，注射用水24000g2)制备方法将二丙酸倍他米松万级洁净室内水浴80°C，搅拌溶解于无水乙醇，保持温度 80°C，加于500转/min的常温注射用水中，搅拌8min ；其他操作同实施例1。
实施例101)处方二丙酸倍他米松80g，无水乙醇4000g，注射用水40000g2)制备方法将二丙酸倍他米松万级洁净室内水浴80°C，搅拌溶解于无水乙醇，保持温度 80°C，加于800转/min的常温注射用水中，搅拌lOmin ；微晶混悬液过滤，滤饼80°C真空干 燥8h。
权利要求
一种二丙酸倍他米松微粒的制备方法，其步骤为将二丙酸倍他米松溶解于溶剂中，然后将其加入搅拌状态下的反溶剂中，继续搅拌2min～10min，搅拌速度为100转/min～800转/min；所述溶剂选自丙酮、二氯甲烷、无水乙醇或95％乙醇；所述反溶剂是水。
2.权利要求1所述微粒的制备方法，其中二丙酸倍他米松、溶剂及反溶剂的重量份比 例为二丙酸倍他米松1份，溶剂10份 50份，反溶剂30份 500份。
3.权利要求1或2所述微粒的制备方法，所述溶剂是无水乙醇；所述反溶剂是纯化水 或注射用水
4.权利要求1或2所述微粒的制备方法，所述溶剂温度为10°C 80°C，反溶剂温度为 10°C 30 。
5.一种二丙酸倍他米松制剂的制备方法，特征为所用原料药是二丙酸倍他米松微粒， 且所述微粒的制备方法是将二丙酸倍他米松溶解于溶剂中，然后将其加入搅拌状态下的反 溶剂中，继续搅拌2 lOmin，搅拌速度为100 800转/min ；所述溶剂选自丙酮、二氯甲 烷、无水乙醇或95%乙醇；所述反溶剂是水。
6.权利要求所述制剂的制备方法，所述制剂选自半固体制剂、混悬注射剂、喷雾剂或气 雾剂。
全文摘要
一种二丙酸倍他米松微晶的制备方法，将二丙酸倍他米松溶解于溶剂中，然后将其加入搅拌状态下的反溶剂中，继续搅拌析晶。本发明微晶化法最终制得了粒径大小和均一度满足药物制剂要求的的二丙酸倍他米松微粒。用该微粒可进一步制备成乳膏等半固体制剂，混悬注射剂，喷雾剂，气雾剂等混悬型制剂。
文档编号A61K9/10GK101849910SQ20101017543
公开日2010年10月6日 申请日期2010年5月18日 优先权日2010年5月18日
发明者刘均胜, 徐飞, 李娟 申请人:重庆华邦制药股份有限公司