专利名称：N-甲酰羟胺类化合物及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体而言，本发明涉及作为肽脱甲酰基酶(PDF)抑制剂的N-甲酰羟胺类化合物及其制备方法和用途。
背景技术：
在我国感染发病率较高，近年来，由于抗生素的广泛使用，耐药菌大量增加和蔓延，使得新的抗生素的市场寿命越来越短，迫切需要加强抗生素的合理用药以减少耐药菌的产生，同时还应该加快新型结构抗生素的开发。肽脱甲酰基酶(P印tide def0rmylaSe，PDF)是一种存在于原核生物如细菌中的金属肽酶，由其催化的肽脱甲酰化是大肠杆菌和绝大部分细菌代谢中的必需过程，而该过程在哺乳动物和真菌的线粒体中却不存在。因此，以这一过程为靶点来设计或合成PDF酶抑制剂类新型抗生素成为一个诱人的目标。在对PDF抑制剂的筛选中，人们发现BB-3497是一种人工合成的强PDF抑制剂，随后一系列衍生物被合成出来。文献报道的有PDF抑制活性的化合物有以下几类N-甲酰羟胺类 BB-3497(Clements, J.Μ.et al. (2001)Antimicrob. Agents Chemother. 45(2),563-570 ； Cynamon, Μ. H. et al. (2004)J. Antimicrob.Chemother. 53 (2),403-405) ； # 肽 M (Jayasekera, Μ. Μ. K. et al. (2000)Arch. Biochem. Biophys. 381,313-316)；异轻月亏酸类(Apfel, C. et al. (2000) J. Med. Chem. 43,2324-2331 ；Apfel, C. et al, (2001) J. Med. Chem. 44，1847-1852)；肽酸类(Durand，D. J. et al. (1999) Arch. Biochem. Biophys. 367 (2), 297-302)，其它(Huntington, K. M. et al. (2000) Biochemistry. 39 (15)，4543-4551)。但是目前还没有药物上市。由于PDF在细菌中广泛分布，PDF抑制剂有可能成为广谱抗菌药物， 因此，是一个很好的新的抗菌药物的研究方向。中国专利申请200810053273. 7中公开了一种含1，3-二杂苯并五元环的异羟肟酸类衍生物、其制备方法和用途，其中公开的含1，3-二杂苯并五元环的异羟肟酸类衍生物的结构式如下
权利要求
1.一种式I所示的化合物或其对映体或外消旋混合物，
2.根据权利要求1所述的化合物或其对映体或外消旋混合物，其特征在于，X为O、NH 或S成为H、异丙基、甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；R2和R3独立地为H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、羟基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、甲巯基、乙巯基、氟、 氯、溴、-CN、-⑶0R，、C0NR，或-C0R，，其中，R，为甲基、乙基、正丙基或异丙基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其对映体或外消旋混合物，其特征在于，所述化合物为N-(苯并咪唑-2-基)甲基-2-[(N-羟基-N-甲酰基氨基)甲基]己酰胺； N-(5-甲基苯并咪唑-2-基)甲基-2-[ (N-羟基-N-甲酰基氨基)甲基]己酰胺； N-(5-甲氧基苯并咪唑-2-基)甲基-2-[ (N-羟基-N-甲酰基氨基)甲基]己酰胺； N-(5-乙氧基苯并咪唑-2-基)甲基-2-[ (N-羟基-N-甲酰基氨基)甲基]己酰胺； N-(5-腈基苯并咪唑-2-基)甲基-2-[(N-羟基-N-甲酰基氨基)甲基]己酰胺； N-(5-甲氧羰基苯并咪唑-2-基)甲基-2-[(N-羟基-N-甲酰基氨基)甲基]己酰胺； N-(5-氯苯并咪唑-2-基)甲基-2-[(N-羟基-N-甲酰基氨基)甲基]己酰胺； N-(5，6-二甲基苯并噁唑-2-基)甲基-2-[(N-羟基-N-甲酰基氨基)甲基]己酰胺； N-(6-甲基苯并噻唑-2-基)甲基-2-[ (N-羟基-N-甲酰基氨基)甲基]己酰胺； N-(6-甲氨羰基苯并噁唑-2-基)甲基-2-[(N-羟基-N-甲酰基氨基)甲基]己酰胺；或N-(6-甲羰基苯并噁唑-2-基)甲基-2-[(N-羟基-N-甲酰基氨基)甲基]己酰胺。
4.一种权利要求1至3中任一项所述的化合物或其对映体或外消旋混合物的制备方法，其特征在于，所述化合物的制备方法包括如下步骤
5.一种药物组合物，该药物组合物包含权利要求1至3中任一项所述的化合物或其对映体或外消旋混合物。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包含一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂。
7.根据权利要求5或6所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为固体口服制齐U、液体口服制剂或注射剂。
8.根据权利要求5至7中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为片齐U、分散片、肠溶片、咀嚼片、口崩片、胶囊、糖衣剂、颗粒剂、干粉剂、口服溶液剂、注射用小针、注射用冻干粉针或大输液。
9.权利要求1至3中任一项所述的化合物或其对映体或外消旋混合物在制备预防和/ 或治疗感染性疾病的药物，例如抗菌药物中的用途。
全文摘要
本发明涉及N-甲酰羟胺类化合物及其制备方法和用途。本发明提供一种式I所示的化合物或其对映体或外消旋混合物，其中，X为O、NH或S；R1为H、C1-C5的直链或支链烷基；R2和R3独立地为H、C1-C5直链烷基、-OR’、-SR’、-卤素、-CN、-CONR’、-COOR’或-COR’，其中，R’为H、C1-C5的直链或支链烷基。本发明还提供一种制备所述化合物的方法，含有它们的药物组合物，以及所述化合物的用途。本发明的化合物具有预防和/或治疗感染性疾病的作用，可用于制备抗菌药物。
文档编号A61P31/00GK102452986SQ20101051201
公开日2012年5月16日 申请日期2010年10月20日 优先权日2010年10月20日
发明者刘巍, 孟凡翠, 尹玲, 徐为人, 汤立达, 王建武, 贾炯, 赵桂龙 申请人:天津药物研究院