专利名称：一种头孢妥仑匹酯固体制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种固体制剂及其制备方法，尤其涉及一种头孢妥仑匹酯固体制 剂及其制备方法，属医药技术领域。
背景技术：
头孢妥仑匹酯，化学名为(_) - (6R，7R) -2，2- 二甲基丙酰氧甲基 7-[ (Z)-2- (2-氨基-4-噻唑基)-2_甲氧基亚氨乙酰氨基]-3-[ (Z)-2- (4-甲基-5-噻 唑基)乙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸酯，其结构如下
头孢妥仑匹酯是由日本明治制果株式会社研发的，于1994年4月1日首次在日本上 市。其作用机理为抑制细菌细胞壁合成，与各种细菌青霉素结合蛋白(PBP)的亲和性高，发 挥杀菌性作用。本品在日本的批准适应症为治疗各种感染症如呼吸道、皮肤感染、尿路感 染等。头孢妥仑匹酯不良反应有，过敏反应皮疹，瘙痒，荨麻疹和发热等；消化系统恶 心，呕吐，腹泻等；血液系统嗜酸性粒细胞增多症，白细胞减少症等；肾功能偶见BUN及 血清肌酐上升；肝功能有时出现G0T，GPT，A1-P上升。此外，头孢妥仑匹酯长期使用可引起 非敏感性微生物的过度生长，改变肠道正常菌群，诱发二重感染，尤其是伪膜性结肠炎。因 此患有胃肠道疾病，尤其是肠炎病人应慎用头孢妥仑匹酯。鉴于头孢妥仑匹酯的临床应用广泛，研究开发头孢妥仑匹酯新型制剂，提高患者 顺应性，减少甚至杜绝不良反应，提高临床使用安全性，是头孢妥仑匹酯临床应用比较迫切 的需求。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服已有技术之缺陷、提供一种头孢妥仑匹酯固体 制剂，该制剂具有能够显著提升药物顺应性、减少不良反应等特点。此外，本发明还要提供 该制剂的制备方法。本发明所述问题是由以下技术方案实现的
一种头孢妥仑匹酯固体制剂，该制剂中含有头孢妥仑匹酯纳米微囊和药用辅料，所述 纳米微囊由头孢妥仑匹酯与载体材料以重量份数比为4 8 :1制成的，所述载体材料为 黄原胶-丝素蛋白-微粉硅胶组合物，其中黄原胶、丝素蛋白与微粉硅胶的重量份数比为1. 5 4. 5 :1 :1。上述头孢妥仑匹酯固体制剂，所述黄原胶、丝素蛋白与微粉硅胶的重量份数比为 4. 2 1 :1ο上述头孢妥仑匹酯固体制剂，所述药用辅料为稀释剂、崩解剂、黏合剂、润滑剂及 助流剂。上述头孢妥仑匹酯固体制剂，所述头孢妥仑匹酯固体制剂的剂型为片剂、胶囊剂、 干混悬剂或颗粒剂。一种制备上述头孢妥仑匹酯固体制剂的方法，它按如下步骤进行
A将黄原胶与丝素蛋白按重量份数比例混合后，于55 60°C条件下搅拌熔融并保温， 边搅拌边缓慢加入微粉硅胶，使微粉硅胶分散均勻，得组合物备用；
B按照丙氧基化甲基葡萄糖苷重量、异丁醇体积、乙酸乙酯体积比为3 :1 :8的比例制得 微乳，向乳液中加入头孢妥仑匹酯，置于40 60°C水浴中；
C在微乳中加入步骤A所得组合物，搅拌至均勻，以此溶液作为反应液，用质量浓度 10%的NaOH溶液调节该反应液的pH值为8. 0 10. 0，加入适量甲醇，恒温反应1 2小 时；
D将反应液降温至0°C，加入反应液体积0. 08 0. 125倍的戊二醛继续搅拌30分钟， 再缓慢升温至40 60°C，加冰醋酸至pH的值为2. 0 4. 0，得到悬浊液； E静止后待沉降完全，倾去上清液，过滤，用水洗至无醛味，抽干，即得。上述制备头孢妥仑匹酯固体制剂的方法，所述步骤A中搅拌熔融并保温的温度为 57 0C ；
所述步骤B中水浴温度为50°C ；
所述步骤C中反应液的pH值为9. 0 ；恒温反应1. 5小时；
所述步骤D中戊二醛用量为反应液体积的0. 1倍，缓慢升温至50°C，冰醋酸调pH值为
3. 0。本发明所提供的头孢妥仑匹酯固体制剂以黄原胶_丝素蛋白_微粉硅胶组合物 为包裹材料，通过考察黄原胶_丝素蛋白_微粉硅胶的使用比例、熔融温度、保温措施以及 各种因素对制剂的影响，确定了制备条件黄原胶、丝素蛋白与微粉硅胶的重量份数比为 1. 5 4. 5 :1 :1，熔融温度55 60°C并保温备用；复凝聚pH值为8. 0 10. 0 ；复凝聚时间 为1 2小时；交联剂的量为反应液体积0. 08 0. 125倍；交联时间为30分钟。尤其当 黄原胶、丝素蛋白与微粉硅胶的重量份数比为4.2 :1 :1，熔融温度57°C并保温备用；复凝聚 PH值为9. 0 ；复凝聚时间为1. 5小时；交联剂的量为反应液体积0. 1倍；交联时间为30分钟 时，包封率更是达到95%以上。避免了药物突释，减少了不良反应，提高了患者的顺应性。
具体实施例方式下面结合具体实施例对本发明作进一步说明。实施例1头孢妥仑匹酯的固体制剂的制备
(1)将黄原胶15g、丝素蛋白IOg混合后，于55°C条件下搅拌熔融并保温，边搅拌边缓慢 加入微粉硅胶10g，使微粉硅胶分散均勻，得组合物备用；
(2)用丙氧基化甲基葡萄糖苷15g、异丁醇5ml、乙酸乙酯40ml制得微乳，向乳液中加入头孢妥仑匹酯140g，置于40°C水浴中；
(3)在微乳中加入(1)中所得的组合物，搅拌至均勻，以此溶液作为反应液，用10%的 NaOH溶液调节该反应液的pH值为8. 0，加入适量甲醇，恒温反应1小时；
(4)将反应液降温至0°C，加入反应液体积0.08倍的戊二醛继续搅拌30分钟，再缓慢 升温至40°C，加冰醋酸至pH值为2. 0，得到悬浊液；
(5)静止后待沉降完全，倾去上清液，过滤，用水洗至无醛味，抽干，即得。实施例2头孢妥仑匹酯的固体制剂的制备
(1)将黄原胶45g、丝素蛋白IOg混合后，于60°C条件下搅拌熔融并保温，边搅拌边缓慢 加入微粉硅胶I0g，使微粉硅胶分散均勻，得组合物备用；
(2)用丙氧基化甲基葡萄糖苷120g、异丁醇40ml、乙酸乙酯320ml制得微乳，向乳液中 加入头孢妥仑匹酯520g，置于60°C水浴中；
(3)在微乳中加入(1)所得的组合物，搅拌至均勻，以此溶液作为反应液，用10%的 NaOH溶液调节该反应液的pH值为10. 0，加入适量甲醇，恒温反应2小时；
(4)将反应液降温至0°C，加入反应液体积0.125倍的戊二醛继续搅拌30分钟，再缓 慢升温至60°C，加冰醋酸至pH值为4. 0，得到悬浊液；
(5)静止后待沉降完全，倾去上清液，过滤，用水洗至无醛味，抽干，即得。实施例3头孢妥仑匹酯的固体制剂的制备
(1)将黄原胶25g、丝素蛋白IOg混合后，于58°C条件下搅拌熔融并保温，边搅拌边缓慢 加入微粉硅胶I0g，使微粉硅胶分散均勻，得组合物备用；
(2)用丙氧基化甲基葡萄糖苷60g、异丁醇20ml、乙酸乙酯160ml制得微乳向乳液中加 入头孢妥仑匹酯270g，置于50°C水浴中；
(3)在微乳中加入(1)所得组合物，搅拌至均勻，以此溶液作为反应液，用10%的NaOH 溶液调节该反应液的PH值为9. 0，加入适量甲醇，恒温反应1. 5小时；
(4)将反应液降温至0°C，加入反应液体积0.1倍的戊二醛继续搅拌30分钟，再缓慢 升温至50°C，加冰醋酸至pH值为3. 0，得到悬浊液；
(5)静止后待沉降完全，倾去上清液，过滤，用水洗至无醛味，抽干，即得。将上述1 3实施例中所得的头孢妥仑匹酯纳米微囊通过干法或湿法制粒与稀释 剂、崩解剂、黏合剂、润滑剂及助流剂等药用辅料混合均勻制成颗粒剂、干混悬剂或压片或 装入胶囊。实施例4头孢妥仑匹酯的干混悬制剂的制备
(1)将黄原胶42g、丝素蛋白IOg混合后，于56°C条件下搅拌熔融并保温，边搅拌边缓慢 加入微粉硅胶I0g，使微粉硅胶分散均勻，得组合物备用；
(2)用丙氧基化甲基葡萄糖苷90g、异丁醇30ml、乙酸乙酯240ml制得微乳，向乳液中加 入头孢妥仑匹酯372g，置于60°C水浴中；
(3)在微乳中加入(1)所得组合物，搅拌至均勻，以此溶液作为反应液，用10%的NaOH 溶液调节该反应液的PH值为10. 0，加入适量甲醇，恒温反应2小时；
(4)将反应液降温至0°C，加入反应液体积0.125倍的戊二醛继续搅拌30分钟，再缓 慢升温至60°C，加冰醋酸至pH值为4. 0，得到悬浊液；
(5)静止后待沉降完全，倾去上清液，过滤，用水洗至无醛味，抽干，备用；(6)将碳酸钠过80目筛，取(d)所得沉降物、4g微晶纤维素、lg碳酸钠，放入高速制粒 机，干混1分钟，加入llg 20%阿拉伯胶水溶液，搅拌5分钟，出料，18目尼龙筛制粒，沸腾干 燥，进风温度65°C，出料温度38. 5°C，颗粒水分为3. 68%，16目铁丝筛整粒；将颗粒过40目 筛筛细粉，得粗颗粒；
(7)将糖粉过100目筛，称取0.05g柠檬黄加入1. 5gl%HPMC溶液中搅拌均勻，称取20g 糖粉、8g甘露醇、0. 5g阿司巴甜放入高速制粒机内，干混1分钟，将加入柠檬黄的1%HPMC溶 液倒入，搅拌约5分钟，搅拌速度150转/分，18目尼龙筛制粒，沸腾干燥，进风温度65°C， 出料温度控制在30°C -40°C，16目铁丝筛整粒，出料；
(8)测定含药颗粒含量，与糖颗粒按2:1的比例混合均勻，检验合格，包装，规格为 1.5g/袋(以头孢妥仑匹酯计)即得。实施例5头孢妥仑匹酯片剂的制备、体外溶出与临床不良反应情况 一、头孢妥仑匹酯片剂的制备
(1)将黄原胶42g、丝素蛋白10g混合后，于57°C条件下搅拌熔融并保温，边搅拌边缓慢 加入微粉硅胶10g，使微粉硅胶分散均勻，得组合物备用；
(2)用丙氧基化甲基葡萄糖苷30g、异丁醇10ml、乙酸乙酯80ml制得微乳，向乳液中加 入头孢妥仑匹酯372g，置于50°C水浴中；
(3)在微乳中加入(1)中所得的组合物，搅拌至均勻，以此溶液作为反应液，用10%的 NaOH溶液调节该反应液的pH值为9. 0，加入适量甲醇，恒温反应1. 5小时；
(4)将反应液降温至0°C，加入反应液体积0.1倍的戊二醛继续搅拌30分钟，再缓慢 升温至50°C，加冰醋酸至pH值为3. 0，得到悬浊液；
(5)静止后待沉降完全，倾去上清液，过滤，用水洗至无醛味，抽干，备用。(6)取步骤(4)中所得沉降物头孢妥仑匹酯计300g与氢化植物油35g、羧甲基淀 粉钠22g和微粉硅胶5g，压片得头孢妥仑匹酯规格为lOOmg/片的片剂。二、头孢妥仑匹酯片剂的体外溶出
溶出介质为经脱气处理的PH6. 80磷酸盐缓冲液900 ml、转速为100r / min、温度为 37. 0°C 士0. 5°C，分别于 5、15、30、45、60、120、240、360 和 480 min 后取样 5 ml，用微孑 L 滤膜过滤，并补人等量介质，取滤液在波长321 nm处测定其，由标准曲线回归方程查出c ( ml)，计算累积溶出百分率，并以市售的头孢妥仑匹酯片剂作为对照，见表1。
.表1本激月头孢片剤和市售片剤_卜丨St^结果 i___
取_1] (mm)本.却月片剤累计溶出(%)市售片剤累计(%)511.258.31518.369.13024.276.24531.186.46037.295.412045. 100.024055.336060.448080.1 结果表明，与头孢妥仑匹酯普通片相比，本发明头孢妥仑匹酯片剂具有明显的缓 释作用，减少了毒副作用，提高了患者的顺应性。
三、本发明头孢妥仑匹酯片剂临床研究不良反应情况
142例患者，其中有18例患有肠炎，参与了本品的临床研究，随机平均分为试验组和对 照组，其中试验组服用本发明头孢妥仑匹酯片剂，对照组服用市售头孢妥仑匹酯普通片剂， 规格均为IOOmg/片，每日服用两次，每次一片，连续服用7天，见表2。
^表2临OT究中本測与市ffglfr測的不
权利要求
一种头孢妥仑匹酯固体制剂，其特征在于，该制剂中含有头孢妥仑匹酯纳米微囊和药用辅料，所述纳米微囊由头孢妥仑匹酯与载体材料以重量份数比为4～81制成的，所述载体材料为黄原胶 丝素蛋白 微粉硅胶组合物，其中黄原胶、丝素蛋白与微粉硅胶的重量份数比为1.5～4.511。
2.根据权利要求1所述的固体制剂，其特征在于，所述黄原胶、丝素蛋白与微粉硅胶的 重量份数比为4. 2:1:1。
3.根据权利要求2所述的固体制剂，其特征在于，所述药用辅料为稀释剂、崩解剂、黏 合剂、润滑剂及助流剂。
4.根据权利要求3所述的固体制剂，其特征在于，所述头孢妥仑匹酯固体制剂的剂型 为片剂、胶囊剂、干混悬剂或颗粒剂。
5.一种制备如权利要求1、2、3或4所述的固体制剂的方法，其特征在于，它按如下步骤 进行A.将黄原胶与丝素蛋白按重量份数比例混合后，于55 60°C条件下搅拌熔融并保温， 边搅拌边缓慢加入微粉硅胶，使微粉硅胶分散均勻，得组合物备用；B.按照丙氧基化甲基葡萄糖苷重量、异丁醇体积、乙酸乙酯体积比为31 8的比例制 得微乳，向乳液中加入头孢妥仑匹酯，置于40 60°C水浴中；C.在微乳中加入步骤A所得组合物，搅拌至均勻，以此溶液作为反应液，用质量浓度 10%的NaOH溶液调节该反应液的PH值为8. 0 10. 0，加入适量甲醇，恒温反应1 2小 时；D.将反应液降温至0°C，加入反应液体积0.08 0. 125倍的戊二醛继续搅拌30分钟， 再缓慢升温至40 60°C，加冰醋酸至pH的值为2. 0 4. 0，得到悬浊液；E.静止后待沉降完全，倾去上清液，过滤，用水洗至无醛味，抽干，即得。
6.根据权利要求5所述的固体制剂的制备方法，其特征在于所述步骤A中搅拌熔融并保温的温度为57°C ；所述步骤B中水浴温度为50°C ；所述步骤C中反应液的pH值为9. 0 ；恒温反应1. 5小时；所述步骤D中戊二醛用量为反应液体积的0. 1倍，缓慢升温至50°C，冰醋酸调pH值为.3. 0。
全文摘要
一种头孢妥仑匹酯固体制剂，该制剂中含有头孢妥仑匹酯纳米微囊和药用辅料，所述纳米微囊由头孢妥仑匹酯与载体材料以重量份数比为4～81制成的，所述载体材料为黄原胶-丝素蛋白-微粉硅胶组合物，其中黄原胶、丝素蛋白与微粉硅胶的重量份数比为1.5～4.511。本发明提供的固体制剂及制备方法，其包封率高达95%以上，它避免了药物突释，减少了不良反应，提高了患者的顺应性。
文档编号A61K31/546GK101940575SQ20101051815
公开日2011年1月12日 申请日期2010年10月25日 优先权日2010年10月25日
发明者刘磊, 董新明, 高志峰 申请人:石药集团欧意药业有限公司