专利名称：拉西地平自微乳化软胶囊及其制备方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，涉及一种拉西地平自微乳化软胶囊及其制备方法。
背景技术：
拉西地平(Lacidipine)是二氢吡啶类钙拮抗剂，其化学名称为(E)-4_[2-[3_(羧 叔丁基)-3-氧代-1-丙烯基]-1,4_ 二氢-2,6- 二甲基-3,5-吡啶-二甲酸二乙酯，分子 式C26H33NO6,分子量455.59，它是由英国GlaxoSmithKline公司开发的选择性二氢吡 啶类钙离子通道阻断剂，是一种高效、安全、耐受性好的高血压治疗药物，可显著并且 有选择的作用于血管平滑肌的钙离子通道，扩张周围动脉，减少外周血管阻力从而降低 血压。对老年人或合并冠心病、心力衰竭、肾功能不全、哮喘、外周血管疾病、痛风或 糖尿病的患者都较安全，现已在多个国家用于高血压病的治疗。拉西地平口服后从胃肠道吸收迅速，吸收后95%药物与蛋白结合，拉西地平经 历广泛的肝脏首过代谢效应，生物利用度仅为2%-9%，代谢产物主要为吡啶类似物及羧 酸类似物，主要通过胆道从粪便排出，t1/2约为12-15小时。目前上市的拉西地平制剂为普通片剂。但拉西地平属于小剂量、极难溶性药 物，采用传统的片剂生产工艺制备出的拉西地平片的溶出度和均勻度指标都达不到较为 理想的数值。普通剂型的溶出受介质的影响，此外由于拉西地平具有广泛肝脏首过代 谢，导致生物利用度比较低，且个体差异大。专利CN101653423A中将拉西地平和乳糖等特殊辅料被超微粉碎设备进行粉碎 化，乳糖等可与拉西地平形成氢键结合，防止药物粒子再聚集，使得药物与水接触后迅 速崩解，以提高溶出度。但是超微粉碎在增大药物比表面积的同时，伴随着大量的能 耗，同时药物的引湿性也随之增强，容易引发结聚成团，影响拉西地平的溶出。专利 CN1839835A中将拉西地平和聚乙烯吡咯烷酮依次溶解于分散有机溶剂中，并作为药物 制剂工艺的粘合剂溶液来使用，以达到提高拉西地平溶出的目的。但是在该法制备过程 中，需要足够量的有机溶剂才能使其全部溶解，使得制成的软材过软，且拉西地平可溶 性成分会发生迁移，导致含量均勻度不合格，从而影响产品的疗效，同时还存在有机溶 剂残留超标的问题。自乳化药物传递系统(Self-emulsifying Drug Delivery Systems, SEDDS )由油 相、表面活性剂(Surfactant, SA)、助表面活性剂(Cosurfactant, CoSA)组成，其基本
特征是可在胃肠道内或环境温度适宜(通常指37° C)及温和搅拌的情况下，自发乳化 形成乳剂。当亲水性表面活性剂含量较高或同时使用助表面活性剂时，在轻微搅动下可 制得精细的乳剂(粒径小于500 nm)。与普通乳剂相比，自微乳不含水，体积较小、属 于热力学稳定体系，始终保持均一透明的液体状态，高速也不能使之分层，乳剂为热力 学不稳定体系，久置或离心后可能发生分层现象。处方中的药物溶于油相，而油相是脂类物质，可经淋巴转运吸收，因此，自乳 化释药系统可增强药物淋巴靶向作用，有利于抗肿瘤药和免疫抑制剂发挥药效，至今国外已成功上市了 3种SEDDS药物，分别是环孢霉素A (最初产品Sandimmune ，之后 改进型 Sandimmun Neoral )、禾丨J托那韦(ratonavir, Norvir)、沙奎那韦(saquinavir, Fortovas )等。自微乳化给药系统的优点增加难溶性药物的溶解度；保护易氧化药物、不稳 定药物，减少甚至避免其在胃肠道的破坏；掩盖药物的不良气味；药物存在于这些微小 的微乳液滴中，快速分布于整个胃肠中，药物在油/水两相之间分配，依靠细小油滴的 巨大比表面积大大提高药物的透膜吸收，从而提高了药物的生物利用度
发明内容
本发明的目的是提供一种拉西地平自微乳化软胶囊及其制备方法，它采用自微 乳化技术将拉西地平制成自微乳化软胶囊，将药物包裹在乳滴中可以改善溶出；并保护 乳滴中药物不发生化学变化和不被酶降解等。微乳在胃肠道中形成高度分散的乳滴，产 生较大的比表面积；高亲脂性的药物还有可能通过淋巴吸收，减小肝脏的首过效应从而 改善药物的生物利用度。此外为了克服超饱和维持时间短的问题，在处方中添加了高分 子聚合物，以延长药物超饱和态溶液的维持时间。同时为了提高制剂的化学稳定性，在 处方中添加了抗氧剂。本发明的技术方案为一种拉西地平自微乳化软胶囊，其各个组分重量百分 比其中拉西地平、助乳化剂、乳化剂和油相的比例为1:1 30:1 60:0.5 10，拉西 地平、乳化剂、乳化剂、油相的比例为1:1 30:1 30:0.5 10，此外，还添加高分子 聚合物，加入量为处方量的0-5%。油相是SMEDDS处方中最重要的辅料之一，在SMEDDS中的质量分数一般为 15%-70%，对油相的要求是安全、稳定，能以较少的用量溶解处方量的药物，且容 易被处方中的乳化剂乳化。采用对药物溶解能力强的油相可提高SMEDDS的载药量； 油脂载体可使药物经淋巴系统转运的比例增加，从而提高药物的生物利用度。油相选 自Arlacel 80 (油酸山梨醇酯)、Arlacel 86[油酸甘油酯丙二醇(90:10) ]、Capmul MCM(椰子油C8/C10甘油单酯或双酯)、Captex 200 (oil)(椰子油C8/C10丙二醇双 酯)、Captex 355 (oil)(椰子油 C8/C10 甘油三酯)、Miglyol812 (oil)(辛酸癸酸 三酰甘油)、Myvacet (oil)(纯化乙酰化的单甘油酯)、Myverol 18-92[纯化向日葵单 甘油酯(含90%亚油酸甘油酯)]、Peceol (油酸甘油酯)、Maisine (亚油酸甘油酸)、聚 乙二醇月桂醇甘油酯、油酸乙酯、亚油酸乙酯中的一种或几种。)
SEDDS中的乳化剂一般采用高HLB的非离子乳化剂。非离子乳化剂比离子乳化剂 毒性低，它们只引起胃肠道壁渗透性的可逆性转变，高HLB乳化剂的强亲水性是立即形 成水包油乳滴和自乳化液在水溶性环境中扩散所必要的，它能使自乳化过程更快。乳化 剂是双亲性的，它们本身也能溶解相对大量的疏水性药物，可以防止药物在胃肠道内沉 积和延长药物分子的溶解状态，这对有效吸收非常重要。当乳化剂含量高到一定程度的 时候，将会导致自微乳化体系的形成。为了达到好的乳化效果，通常采用30%以上的乳 化剂，一般使用一种乳化剂或者两种乳化剂的混合物。以下是制备自乳化制剂常用的一 些乳化剂选自Ophase3I (液态卵磷脂)、Cremophor EL(聚氧乙烯蓖麻油)、Labrafac CM 10 (椰子油C8/C10聚乙二醇甘油酯)、Labrafil M 1944 CSD (主要是杏仁油酸聚乙二醇甘油酯)、Labrafil M 2125 CS (主要是杏仁油酸聚乙二醇甘油酯)、TagatTO (聚 氧乙烯(25)甘油三油酸酯)、Tween 80 (聚氧乙烯(20)山梨醇油酸酯)、Labrasol (聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯)、Cremophor RH40 (聚氧乙烯氢化蓖麻油)、Solutol HS15 (聚乙二醇硬脂酸酯)、F68 (泊洛沙姆188)、Gelucire 44/14 (聚乙二醇月桂酸 甘油酯)等。SEDDS中的助乳化剂，它既有亲水性也有亲油性。助乳化剂有助于活性成分形 成均勻的乳剂和保持乳剂在贮存过程中的稳定性。可作为口服SEDDS助表面活性剂(助 乳化剂)的物质有乙醇、丙二醇、异丙醇、甘油糖醛、聚乙二醇(PEG)、乙二醇单乙 基醚(Transcutol)、二甲基异山梨酯等。通常SEDDS的药物超饱和态不能维持较长的时间，一般2-3小时后就会出现一 些沉淀，溶出度下降。加入水溶性高分子聚合物可以抑制药物和乳滴的聚集，以维持较 长时间的超饱和状态，可不同程度地抑制优选体系稀释时的药物析出，如HPMC、HPC 和PVP—般可以维持5-10小时超饱和状态，加入量为总质量的0-5%，其中HPMC效果更佳。本发明的拉西地平自微乳化软胶囊还可以添加抗氧剂，抗氧剂为dl_ α -生育 酚(维生素Ε) 丁基羟基茴香醚(ΒΗΑ)、而丁基羟基甲苯(ΒΗΤ)、特丁基对苯二酚 (TBHQ)中的一种或数种，其用量为其总质量的0-0.02%。本发明采用自微乳化技术将拉西地平制成拉西地平自微乳化胶囊，口服给药后 可迅速形成微乳，并且能有效保护药物在胃肠的稳定性，提高其胃肠道粘膜的通透率， 从而提高药物的口服生物利用度。与拉西地平现有的剂型相比，本发明所述的微乳化软胶囊具有诸多优点(一) 促进药物的吸收，提高了口服制剂的生物利用度；(二)显著的提高了拉西地平的溶出 度；(三)由于可避免胃肠道的破坏，保护了药物在胃肠道的稳定性；(四)使用方便， 病人依从性好。为了证实本发明的优越性，本发明对制备的拉西地平自微乳化胶囊进行了溶出 度试验和Beagle犬体内药动学试验。溶出度试验表明自制的拉西地平自微乳化软胶囊比 市售拉西地平国产片剂(司乐平)溶出度有明显提高。Beagle犬体内药动学试验表明自 制拉西地平SMEDDS胶囊与国外片剂拉西地平片(乐息平)相比，提高了其达峰浓度和 生物利用度，同时加入高分子聚合物的处方具有更好的溶出度和生物利用度。
图1为拉西地平自微乳化软胶囊和市售片剂司乐平在不同溶出介质中的溶出行 为。图2为拉西地平自微乳化软胶囊在水中自乳化后的粒径分布图。图3为拉西地平自微乳化软胶囊实加入HPMC和未加入HPMC在PBS6.8中的溶
出曲线。图4为6条Beagle犬单次双交叉口服自制拉西地平SMEDDS胶囊处方中含 HPMC> SMEDDS胶囊处方中不含HPMC以及市售拉西地平片R的平均药时曲线。
具体实施方式
实施例1
处方组成如下 (g)
拉西地平4
Miglyol81281
SolutolHS 15162
Transcutol27
^mE_5_
共制成1000粒软胶囊
制备工艺拉西地平自微乳化软胶囊称取适量的拉西地平，加入处方量的Miglyol 812，SolutolHS15, Transcutol,在 37°C，30 r.miiT1 恒温水浴中搅拌60min,避光操作，使药
物充分溶解并分散均勻。再加入抗氧剂搅拌均勻，待药液降至室温后，压制成胶囊。 实施例2
处方组成如下(g)
拉西地平4
Miglyol81263
Tween80175
Transcutol27
维生素E_L
共制成1000粒软胶囊 制备工艺同例1。 实施例3
处方组成如下(g)
拉西地平4 Miglyol812 60
CremophorRH40178
Transcutol27
维生素E_5_
共制成1000粒软胶囊 制备工艺同例1。
实施例4
处方组成如下(g)
拉西地平 4 Miglyol812 72 Tween80 172 Labrasol_20
共制成1000粒软胶囊 制备工艺同例1。
实施例5 处方组成如下(g)
拉西地平4
Miglyol81254
CremophorRH40186
Labrasol25
^^Ε_L
共制成1000粒软胶囊 制备工艺同例1。
实施例6
处方组成如下(g)
拉西地平4
Miglyol81260
SolutolHS 15180
Labrasol25
^mE_5_
共制成1000粒软胶囊 制备工艺同例1。
实施例7
处方组成如下(g)
拉西地平 4 Miglyol812 58 Tween80 180 F68_27
共制成1000粒软胶囊 制备工艺同例1。 实施例8
处方组成如下(g)
拉西地平4
Miglyol81255
CremophorRH40190
F6820
维生素E_5_
共制成1000粒软胶囊 制备工艺同例1。
实施例9
处方组成如下(g)
拉西地平4
Miglyol81275
SolutolHS 15160F68_30
共制成1000粒软胶囊 制备工艺同例1。
实施例10
处方组成如下 (g) 拉西地平 4 Miglyol812 58 Tween80 177 Gelucire44/14 30 ^^Ε_5_
共制成1000粒软胶囊 制备工艺同例1。
实施例11
处方组成如下(g)
拉西地平4
Miglyol81250
CremophorRH40 190 Gelucire44/1425
维生素E_5_
共制成1000粒软胶囊 制备工艺同例1。实施例12 处方组成如下 (g) 拉西地平4 Miglyol812 45 SolutolHS 15 186 Gelucire44/14 34
维生素E_5_
共制成1000粒软胶囊 制备工艺同例1。实施例13 处方组成如下 (g) 拉西地平4 Ethyl Oleate 54 SolutolHS 15 183 Gelucire44/14 28
维生素E_5_
共制成1000粒软胶囊 制备工艺同例1。
8
实施例14
权利要求
1.拉西地平自微乳化软胶囊，包括主药、油相、乳化剂、助乳化剂，其特征在于 其中拉西地平、助乳化剂、乳化剂和油相的比例为1:1 30:1 60:0.5 10，还含有水 溶性高分子聚合物和抗氧剂，所述的高分子聚合物用量为处方量的0-5%，抗氧剂用量为 处方量的0-0.02%。
2.根据权利要求1所述的拉西地平自微乳化软胶囊，其特征在于拉西地平、助乳 化剂、乳化剂、油相的比例为1:1 30:1 30:0.5 10。
3.根据权利要求1所述的拉西地平自微乳化软胶囊，其特征在于所述的助乳化剂 为既有亲水性也有亲油性的助乳化剂，选自乙醇、丙二醇、异丙醇、甘油糖醛、聚乙二 醇、乙二醇单乙基醚、二甲基异山梨酯或者上述的混合物。
4.根据权利要求1所述的拉西地平自微乳化软胶囊，其特征在于油相是链长在 C8 ClO之间的中等链长脂肪酸甘油酯，所述的油相选自油酸山梨醇酯、油酸甘油酯 丙二醇(90:10)、椰子油C8/C10甘油单酯或双酯、椰子油C8/C10丙二醇双酯、椰子 油C8/C10甘油三酯、辛酸癸酸三酰甘油、纯化乙酰化的单甘油酯、含90%亚油酸甘油酯 的纯化向日葵单甘油酯、油酸甘油酯、亚油酸甘油酸、聚乙二醇月桂醇甘油酯、油酸乙 酯、亚油酸乙酯中的一种或几种。
5.根据权利要求1所述的拉西地平自微乳化软胶囊，其特征在于所述的乳化剂采 用高HLB的非离子化乳化剂，选自液态卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油、椰子油C8/C10聚乙 二醇甘油酯、杏仁油酸聚乙二醇甘油酯、杏仁油酸聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯(25)甘 油三油酸酯、聚氧乙烯(20)山梨醇油酸酯、聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯、聚氧乙 烯氢化蓖麻油、聚乙二醇硬脂酸酯、泊洛沙姆188、聚乙二醇月桂酸甘油酯。
6.根据权利要求1所述的拉西地平自微乳化软胶囊，其特征在于，所述的高分子聚合 物选自HPMC、HPC和PVP。
7.根据权利要求1所述的拉西地平自微乳化软胶囊，其特征在于，所述的抗氧剂为 dl-α-生育酚、丁基羟基茴香醚、而丁基羟基甲苯、特丁基对苯二酚中的一种或数种。
8.—种如权利要求1所述的拉西地平自微乳化软胶囊的制备方法，其特征在于称 取拉西地平、油相、乳化剂和助乳化剂，在37°C，75转/分恒温水浴中搅拌60分钟，避 光操作，使药物充分溶解并分散均勻，再加入水溶性高分子聚合物和抗氧剂搅拌均勻， 待药液降至室温后，压制成软胶囊。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述的拉西地平、油相、乳化剂和 助乳化剂，在环境温度和温和的搅拌的情况下，自发乳化形成粒子小于500 nm的乳滴。
全文摘要
本发明属于医药技术领域，涉及拉西地平自微乳化软胶囊及其制备方法，所述的拉西地平自微乳化软胶囊是由油相、乳化剂和助乳化剂形成的均一透明的溶液，在环境温度和温和的搅拌的情况下，自发乳化形成粒子小于500nm左右的乳滴，其中拉西地平、助乳化剂、乳化剂和油相的比例为1:1～30:1～60:0.5～10，拉西地平、乳化剂、乳化剂、油相的比例为1:1～30:1～30:0.5～10，其中还可以添加水溶性高分子聚合物，以延长药物溶液超饱和态的维持时间，还可以添加抗氧剂以提高制剂的化学稳定性。本发明能提高口服拉西地平的生物利用度，且成本低，工艺简单。
文档编号A61P9/12GK102008471SQ20101058479
公开日2011年4月13日 申请日期2010年12月13日 优先权日2010年12月13日
发明者任鑫霞, 何仲贵, 周雪芹, 孙英华, 孙进, 罗聪 申请人:沈阳药科大学