专利名称：一种抗痴呆药物口腔崩解片及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种抗痴呆药物口腔崩解片及其制备方法，特别涉及一种采用冷冻干燥法制备的抗痴呆药物口腔崩解片。
背景技术：
痴呆是指精神原性(如早发性痴呆)的或由损坏脑物质的疾病(如神经梅毒或动脉硬化)引起的智力恶化，是一种病程缓慢的进行性大脑疾病所致的综合征。随着国际范围内老龄社会的加速到来，脑功能衰退的神经退化性疾病、早老痴呆症和痴呆症成为仅次于心脑血管病、癌症和脑卒中的第四大死亡杀手。目前，全世界近六十亿人口中，约有四亿人已进入老年，到2025年全世界65岁以上老年人口达到8亿，我国也将进入老龄化国家。 阿尔茨海默病(Alzheimer Disease, AD)是最常见的一种老年痴呆病，其多发于60岁以上老年人，临床以进行性记忆力减退、认知功能障碍和行异常为特征的神经系统退行性疾病。 随着世界人口的老龄化，AD患病人显著增多，由此带来的社会、经济、家庭和社会公共卫生问题也日益突出。早老性痴呆流行病学研究表明，患有阿尔茨海默型老年痴呆(AD)的人数在65岁以上的人群中占10%，而在85岁以上的人群中占有50%，AD的患者每年呈递增趋势。在美国，阿尔茨海默病成为仅次于心血管病、癌症和脑卒中的第四大死亡杀手。据 WHO(世界卫生组织)最新估计，目前全世界阿尔茨海默病发病人数高达2000多万。据推测，目前中国有该病患者500万人之多，患早老性痴呆者则远远超过这个数字。国内外学者已从细胞和分子水平对AD的病因、病理及病理生理学改变进行了广泛、深入地研究，认识到AD是由遗传、雌激素减少、自由基损伤、脑内自身免疫性反应、退黑素缺乏等多因素相互交织、共同作用引起，针对上述病因与病生改变，探索了改善胆碱能神经、雌激素替代、抗自由基、抗淀粉样蛋白等多方面治疗AD的药物，其中胆碱酯酶抑制剂、谷氨酸受体阻断剂、胆碱能受体激动剂是目前应用与研究较多的药物。胆碱酯酶抑制剂，又称抗胆碱酯酶药，一般为酯类，与胆碱酯酶的亲和力比胆碱能神经递质(Ach)大，结合物分解慢或不易分解，从而使酶失去水解Ach的功能。目前用于治疗阿尔茨海默型老年痴呆病的胆碱酯酶抑制剂主要包括石杉碱甲、多奈哌齐、加兰他敏、 卡巴拉汀等药物。石杉碱甲是一种纯天然药物，是从生长在中国南方的植物蛇足石杉中提取的高纯度的新型生物碱单体，是中国首创的一种真性、高选择性、可逆性的胆碱酯酶抑制剂。国内大量的基础研究和多次临床验证均证实其有改善记忆、认知和情绪行为的作用，随着临床应用与研究的扩大和深入，发现石杉碱甲对血管性痴呆及其他病因造成的记忆障碍等疾病也具有一定的改善作用；多奈哌齐是一种具有高度选择性、可逆性的胆碱酯酶抑制剂，大量研究显示，其对中枢胆碱酯酶的抑制作用具有高度选择性；氢溴酸加兰他敏又叫雪花莲胺碱，是从石蒜科植物石蒜的鳞茎中提取得到的胆碱酯酶抑制剂。临床研究表明，氢溴酸加兰他敏对提高AD病人的认知能力效果明显，且病人耐受力较好，是一种很有前景的治疗药物；重酒石酸卡巴拉汀是一种氨基甲酸类脑选择性乙酰胆碱酯酶抑制剂，通过延缓功能完整的胆碱能神经元对释放乙酰胆碱的降解而促进胆碱能神经传导。实验结果表明，重酒石酸卡巴拉汀能选择性增强脑皮质和海马等部位乙酰胆碱的效应，可以改善阿尔茨海默病患者胆碱能介导的认知功能障碍。盐酸美金刚是一种谷氨酸受体阻断剂，其主要作用于脑内谷氨酸神经递质系统，可以增加脑源性神经营养因子的含量，增强其作用，对神经细胞提供保护作用，改善记忆。目前国内抗痴呆药物已开发的制剂有片剂、胶囊剂、滴丸剂和注射剂等。注射给药对于患者来说极不方便，依从性较差；片剂、胶囊剂等普通口服制剂，患者服用时必须用水送服或本身就为液体制剂，不仅服用不方便，不易吞咽，而且吸收较慢，不适合老年人、儿童、卧床体位难变动等存在吞咽困难的患者服用。口腔崩解片是近年来发展起来的一种新剂型，服用时无需用水，在口内遇到唾液迅速溶解，为老年人、儿童、卧床体位难变动等存在吞咽困难患者的服药提供了极大的便利，同时适合在旅游途中，不易获得水源的条件下的用药，并可以减少一些住院病人和家庭病人护理工作的负担；由于口腔崩解片在口中迅速崩解，除大部分随吞咽动作进入胃肠道外，也有相当部分经口腔吸收，因而起效快、首过效应小；由于抗痴呆药物适用的群体主要为患有记忆障碍和痴呆的老年人，而老年人的吞咽功能普遍欠佳，将其制成口腔崩解片，药物一经放入口中不需水或仅需少量水即可崩解或溶解，这将大大方便老年患者的用药，提高患者的顺应性和依从性。可见，抗痴呆药物口腔崩解片比其他剂型更具有优势。通过志愿者口腔粘膜渗透试验研究发现，在人口腔中，本发明所制备的抗痴呆药物口腔崩解片具有较大的粘膜渗透率，从而说明其可以通过口腔粘膜进行吸收，迅速起效， 减小首过效应。通过临床试验，本发明人惊奇的发现与普通片和采用压制法制备的抗痴呆药物口腔崩解片相比，本发明所制备的抗痴呆药物口腔崩解片的副作用明显降低、在疗效上也有所提高。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对上述存在的缺点，提供一种能改进现有技术存在的缺陷的胆碱酯酶抑制剂口腔崩解片的处方和制备方法。本发明人通过大量的实验，确定了本发明的辅料和工艺。通过志愿者口腔粘膜渗透试验以及临床试验发现采用本发明的辅料和工艺制备的抗痴呆药物口腔崩解片均存在口腔粘膜吸收，起效迅速，并且惊奇的发现与普通片相比，本发明制备的抗痴呆药物口腔崩解片的副作用明显降低、在疗效上也有所提高。本发明涉及的抗痴呆药物口腔崩解片，包含主药，骨架支持剂，粘合剂以及其它辅料。其中其它辅料为矫味剂。本发明的抗痴呆药物口腔崩解片各组分的重量百分比如下组分重量百分比主药0.03-55%骨架支持剂 4-92%粘合剂5-96%其余为矫味剂，其中各组分重量百分比之和为100%。优选的各组份的重量百分比如下组分重量百分比
主药0.06-43.67%骨架支持剂7.60-86.86%粘合剂10.99-90.81%其余为矫味剂，其中各组分重量百分比之和为100%。最优选的各组份的重量百分比如下组分重量百分比主药0.16-43.67%骨架支持剂25.00-49.30%粘合剂27.91-51.15%其余为矫味剂，其中各组分重量百分比之和为100%。本发明所述的骨架支持剂可以是制备口腔崩解片时本领域技术人员所知的起骨架支持作用的辅料，优选甘氨酸、丝氨酸、精氨酸、甘露醇、山梨醇、麦芽糖醇、木糖醇、乳糖醇、赤藓糖醇、异麦芽糖醇、右旋糖酐、木糖、棉籽糖、麦芽糖、葡萄糖、半乳糖、海藻糖、糊精、 羟丙基环糊精、磷酸钠、氯化钠、硅酸铝或以上骨架剂的混合物，特别优选的是甘露醇、赤藓糖醇、右旋糖酐、甘氨酸、丝氨酸、精氨酸或它们的混合物，最优选的是甘氨酸或甘露醇或其混合物；所述的粘合剂可以是制备口腔崩解片时本领域技术人员所知的粘合剂，优选普鲁兰、海藻酸盐、纤维素及其衍生物、透明质酸、改性淀粉、聚乙烯醇、壳聚糖或它们的混合物， 特别优选的是普鲁兰、海藻酸盐、纤维素及其衍生物或它们的混合物，最优选的是普鲁兰或海藻酸盐或其混合物；所述的矫味剂可以是本领域技术人员所知的可以用于矫味的辅料， 优选甜蜜素、安赛蜜、三氯蔗糖、阿司帕坦、蔗糖、糖精钠、蛋白糖、葡萄糖、甜菊素、甜菊苷、 甘草甜素、索马甜、枸橼酸、酒石酸、苹果酸、乳酸、薄荷香精、甜橙香精、菠萝香精、草莓香精、柠檬香精、水蜜桃香精、香草香精、樱桃香精、葡萄香精、巧克力香精中的一种或几种。本发明的抗痴呆药物口腔崩解片的制备方法为采用冷冻干燥法制备，在该制备工艺的预冻温度对口腔崩解片影响的研究中发现，预冻温度对口腔崩解片的外观影响较大， 当温度过高时，制得的口腔崩解片表面粗糙；当温度过低时，则工业化生产过程中能耗较高；在预冻时间对口腔崩解片影响的研究中发现，当时间太短，溶液未冻实，则会在干燥过程中出现鼓泡现象，也会造成口腔崩解片体积的缩小；当时间太长，则会造成能源的浪费； 在冻干过程对口腔崩解片影响的研究中发现，冻干过程对于口腔崩解片的含水量、成型性、 微观结构、崩解性能均有较大的影响。我们通过大量的实验研究最终确定冷冻干燥法制备抗痴呆药物口腔崩解片时的预冻温度、时间以及冻干过程的温度、时间，其中抗痴呆药物口腔崩解片的制备方法中，预冻温度为-40°C -170°C ；预冻时间为1 60min ；冷冻干燥温度为-30°C 30°C ；冷冻干燥时间为1 IOh ；冷冻干燥过程中的真空度为0. Olmbar IOmbar0本发明所述的抗痴呆药物口腔崩解片的制备方法包括如下步骤(a)基质液的配制将主药、骨架支持剂、粘合剂及其它辅料溶解于纯化水中，形成基质液；(b)脱气对上述(a)步骤制备得到的基质液进行脱气；(c)注模将步骤(b)经过脱气处理的基质液注入模具中；(d)预冻将步骤(C)中注有基质液的模具进行预冻；
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(e)冷冻干燥将(d)得到的制剂冷冻干燥，除去溶剂，即得。本发明优选的所述的抗痴呆药物口腔崩解片的制备方法为(a)基质液的配制将0. 03-55%主药、4-92%骨架支持剂、5-96%粘合剂及其它辅料溶解于纯化水中，形成基质液；(b)脱气对上述(a)步骤制备得到的基质液进行脱气；(c)注模将步骤(b)经过脱气处理的基质液注入模具中；(d)预冻将步骤(C)中注有基质液的模具进行预冻；(e)冷冻干燥将(d)得到的制剂冷冻干燥，除去溶剂，即得。本发明的抗痴呆药物口腔崩解片各组分的重量百分比如下主药0.03-55%甘氨酸或甘露醇或其混合物 4-92%普鲁兰或海藻酸钠或其混合物5-96%其余为矫味剂，其中各组分重量百分比之和为100%。优选本发明的抗痴呆药物口腔崩解片，由以下重量百分比的组分组成主药0.06-43.67%甘氨酸或甘露醇或其混合物 7.60-86.86%普鲁兰或海藻酸钠或其混合物 10.99-90.81%其余为矫味剂，其中各组分重量百分比之和为100%。最优选本发明的抗痴呆药物口腔崩解片，由以下重量百分比的组分组成主药0.16-43.67%甘氨酸或甘露醇或其混合物 25.00-49.30%普鲁兰或海藻酸钠或其混合物27.91-51.15%其余为矫味剂，其中各组分重量百分比之和为100%。本发明制剂特别优选的配方由以下重量百分比的组分组成石杉碱甲0.；35%甘氨酸或甘露醇或其混合物 48.58%普鲁兰或海藻酸钠或其混合物49.97%其余为矫味剂，其中各组分重量百分比之和为100%。本发明所述的抗痴呆药物口腔崩解片的制备方法为(a)基质液的配制将主药、甘氨酸或甘露醇或其混合物、普鲁兰或海藻酸钠或其混合物以及矫味剂混合，向其中加入适量纯化水使充分溶解，形成均一溶液；(b)脱气将(a)步骤的溶液进行脱气；(c)注模将(b)步骤脱气后的溶液注入模具中；(d)预冻将(c)步骤中的注有溶液的模具在温度为-40°C -170°C的条件下预冻 1 60min ；(e)然后将模具转入冻干机中，在0. Olmbar IOmbar压力、_30°C至30°C的条件下冷冻干燥1 I0h，即得到本发明的抗痴呆药物口腔崩解片，上述方法中(d)步骤之后(e)步骤之前还可加入冰晶孵化的步骤，即将预冻后的注有溶液的模具，放入_5°C _60°C的低温环境中，时间为0. 5 15h。本发明的抗痴呆药物口腔崩解片由下述重量百分比的组分制成
主药
甘氨酸或甘露醇或其混合物普鲁兰或海藻酸钠或其混合物矫味剂纯化水
0. 00625-6. 46% 0. 53-10. 59% 0. 68-10. 57% 0-2. 05% 70. 33-98. 78%
其中各组分重量百分比之和为100%。
本发明优选的抗痴呆药物口腔崩解片由下述重量百分比的组分制成
主药
甘氨酸或甘露醇或其混合物普鲁兰或海藻酸钠或其混合物矫味剂纯化水
0.0125-5. 13% 1-10. 00%
1.5-10. 00% 0-2. 05%
77. 85-97. 49%
其中各组分重量百分比之和为100%。
本发明最优选的抗痴呆药物口腔崩解片由下述重量百分比的组分制成
主药
甘氨酸或甘露醇或其混合物普鲁兰或海藻酸钠或其混合物矫味剂纯化水
0. 0125-5. 13%
2.80-3. 80%
3.00-4. 00% 0-1. 80%
85. 67-94. 14%
其中各组分重量百分比之和为100%。 本发明的抗痴呆药物口腔崩解片由下述重量份的组分制成
主药
甘氨酸或甘露醇或其混合物普鲁兰或海藻酸钠或其混合物矫味剂
纯化水14066-19756份。
本发明优选的抗痴呆药物口腔崩解片由下述重量份的组分制成
1.25-1292 份 106-2118 份 136-2114 份 0-410 份
主药
甘氨酸或甘露醇或其混合物普鲁兰或海藻酸钠或其混合物矫味剂纯化水
本发明最优选的抗痴呆药物口腔崩解片由下述重量份的组分制成
2. 5-1026 份 200-2000 份 300-2000 份 0-410 份 15570-19498
主药
甘氨酸或甘露醇或其混合物普鲁兰或海藻酸钠或其混合物矫味剂纯化水
2. 5-1026 份 560-760 份 600-800 份 0-360 份 17134-18827 份
本发明优选的配方由下述重量份的组分制成石杉碱甲 5份甘露醇700份普鲁兰 720份矫味剂 16份纯化水 18559份本发明最优选的配方由下述重量的组分制成石杉碱甲 0. 05g甘露醇7. OOg普鲁兰7. 20g枸橼酸0. 06g安赛蜜0. IOg纯化水185. 59g共制成1000片。其制备方法为将主药、甘氨酸或甘露醇或其混合物、普鲁兰或海藻酸钠或其混合物以及矫味剂溶解于纯化水中，混合使成为均一溶液；将溶液进行脱气后，精确注入模具中；在-40°C -170°C的条件下预冻1 60min后，转入冻干机中，在0. Olmbar IOmbar 压力、-30°C至30°C的条件下冷冻干燥1 10h，即得到本发明的抗痴呆药物口腔崩解片；上述方法中预冻步骤之后转入冻干机之前还可加入冰晶孵化的步骤，即将预冻后的注有溶液的模具，放入_5°C _60°C的低温环境中，时间为0. 5 15h。本发明提供的抗痴呆药物口腔崩解片剂，辅料用量较少，且由于不使用崩解剂，所采用的辅料全部都是水溶性的，崩解的原理是通过制剂中溶剂干燥后留下的多孔隙性，使得制剂在口腔中崩解后，药物以及辅料能快速且完全分散于唾液中，从而克服了直接压片法和其他冻干法制备的口腔崩解制剂在口腔中有沙砾感的缺陷。本发明的抗痴呆药物口腔崩解片具有如下优点1、口感良好，服用方便本发明的抗痴呆药物口腔崩解片用料简单，口感良好，无沙砾感；不必用水送服，唾液即可使其崩解或溶解，尤其适用于老人、小儿、吞咽困难的病人及取水不便者服药；同时适合在旅游途中，不易获得水源的条件下的用药。2、吸收快，避免肝脏的首过效应本发明制备的抗痴呆药物口腔崩解片在口中迅速崩解，有相当部分经口腔吸收，因而起效快，首过效应小。3、胃肠道刺激小本发明制备的抗痴呆药物口腔崩解片在药物到达胃肠道之前能迅速崩解并分散成细微的颗粒，造成药物在胃肠道大面积分布，吸收点增多，从而降低了药物对胃肠道的局部刺激。4、副作用小，疗效提高经临床试验令人惊奇的发现本发明制备的抗痴呆药物口腔崩解片与普通片和采用压制法制备的抗痴呆药物口腔崩解片相比，副作用显著降低，疗效有所增加。本发明提供的抗痴呆药物口腔崩解片口感好、体积小、片重适中、不易破碎、制备工艺简单、起效快、副作用小、疗效高、适合工业化大生产。
具体实施例方式下面通过实施例详细的说明本发明，但本发明不应该被解释为仅限于此。实施例1石杉碱甲 50mg甘露醇7. OOg普鲁兰7. 20g枸橼酸0. 06g安赛蜜0. IOg纯化水185. 59g共制成1000片。具体的制备方法如下所述将石杉碱甲、甘露醇、普鲁兰、枸橼酸、安赛蜜混合均勻，向其中加入处方量的纯化水，混合使成为均一溶液；将溶液进行脱气后，精确注入模具中；在-40°C -170°C的条件下预冻1 60min后，转入冻干机中，在0. Olmbar IOmbar 压力、-30°C至30°C的条件下冷冻干燥1 10h，即得到本发明的石杉碱甲口腔崩解片；上述方法中预冻步骤之后转入冻干机之前还可加入冰晶孵化的步骤，即将预冻后的注有溶液的模具，放入_5°C _60°C的低温环境中，时间为0. 5 15h。实施例2石杉碱甲 50mg甘氨酸7. OOg普鲁兰7. 20g枸橼酸0. 06g安赛蜜0. IOg纯化水185. 59g共制成1000片。具体的制备方法如下所述将石杉碱甲、甘氨酸、普鲁兰、枸橼酸、安赛蜜混合均勻，向其中加入处方量的纯化水，混合使成为均一溶液；以下制备方法同实施例1。
0148]实施例30149]石杉碱甲50mg0150]甘氨酸3. 60g0151]甘露醇3. OOg0152]普鲁兰4. OOg0153]海藻酸钠3. OOg0154]枸橼酸0. 06g0155]阿司帕坦0. 08g0156]纯化水186.21g共制成1000片。具体的制备方法如下所述将石杉碱甲、甘氨酸、甘露醇、普鲁兰、海藻酸钠、枸橼酸、阿司帕坦混合均勻，向其中加入处方量的纯化水，混合使成为均一溶液；以下制备方法同实施例1。
实施例4石杉碱甲 50mg甘露醇8. OOg右旋糖酐 2. OOg海藻酸钠 12. OOg菠萝香精 0.70g纯化水177. 25g共制成1000片。具体的制备方法如下所述将石杉碱甲、甘露醇、右旋糖酐、海藻酸钠、菠萝香精混合均勻，向其中加入处方量的纯化水，混合使成为均一溶液；以下制备方法同实施例1。实施例5石杉碱甲甘氨酸羟丙基甲基纤维素枸橼酸纯化水共制成1000片。具体的制备方法如下所述将石杉碱甲、甘氨酸、羟丙基甲基纤维素、枸橼酸混合均勻，向其中加入处方量的纯化水，混合使成为均一溶液；以下制备方法同实施例1。实施例6石杉碱甲 200mg甘露醇20. OOg普鲁兰3. OOg枸橼酸0. IOg蔗糖2. OOg薄荷香精 2. OOg纯化水172. 70g共制成1000片。具体的制备方法如下所述将石杉碱甲、甘露醇、普鲁兰、枸橼酸、蔗糖、薄荷香精混合均勻，向其中加入处方量的纯化水，混合使成为均一溶液；以下制备方法同实施例1。实施例7石杉碱甲 50mg甘露醇7. 20g普鲁兰7. 60g枸橼酸0. 05g蔗糖0. 60g纯化水184. 50g共制成1000片。具体的制备方法如下所述将石杉碱甲、甘露醇、普鲁兰、枸橼酸、蔗糖混合均勻，
50mg 4. OOg 6. OOg 0. IOg 189.85g向其中加入处方量的纯化水，混合使成为均一溶液；以下制备方法同实施例1。实施例8石杉碱甲 50mg甘氨酸5. 60g海藻酸钠 6. OOg枸橼酸0. 06g三氯蔗糖 0. 02g纯化水188. 27g共制成1000片。具体的制备方法如下所述将石杉碱甲、甘氨酸、海藻酸钠、枸橼酸、三氯蔗糖混合均勻，向其中加入处方量的纯化水，混合使成为均一溶液；以下制备方法同实施例1。实施例9
石杉碱甲50mg
甘氨酸4. OOg
右旋糖酐4. OOg
普鲁兰9. OOg
酒石酸0. 02g
草莓香精0. IOg纯化水182. 83g共制成1000片。具体的制备方法如下所述将石杉碱甲、甘氨酸、右旋糖酐、普鲁兰、酒石酸、草莓香精混合均勻，向其中加入处方量的纯化水，混合使成为均一溶液；以下制备方法同实施例1。实施例10
石杉碱甲25mg
甘氨酸10. OOg
甘露醇10. OOg
普鲁兰20. OOg
酒石酸0. 04g
蔗糖2. OOg
甜橙香精2. OOg
纯化水155. 935g共制成1000片。具体的制备方法如下所述将石杉碱甲、甘氨酸、甘露醇、普鲁兰、酒石酸、蔗糖、甜橙香精混合均勻，向其中加入处方量的纯化水，混合使成为均一溶液；以下制备方法同实施例1。实施例11石杉碱甲 50mg甘氨酸9. OOg
普鲁兰6. OOg海藻酸钠 3. OOg安赛蜜1. OOg纯化水180. 95g共制成1000片。具体的制备方法如下所述将石杉碱甲、甘氨酸、普鲁兰、海藻酸钠、安赛蜜混合均勻，向其中加入处方量的纯化水，混合使成为均一溶液；以下制备方法同实施例1。实施例12
石杉碱甲50mg
甘氨酸3. 50g
甘露醇3. 50g
普鲁兰7. OOg
枸橼酸0. 07g
安赛蜜0. 08g
纯化水185. 80g共制成1000片。具体的制备方法如下所述将石杉碱甲、甘氨酸、甘露醇、普鲁兰、枸橼酸、安赛蜜混合均勻，向其中加入处方量的纯化水，混合使成为均一溶液；以下制备方法同实施例1。实施例13石杉碱甲 25mg甘露醇2. OOg普鲁兰2. 50g海藻酸钠 0. 50g纯化水194. 975g共制成1000片。具体的制备方法如下所述将石杉碱甲、甘露醇、普鲁兰、海藻酸钠混合均勻，向其中加入处方量的纯化水，混合使成为均一溶液；以下制备方法同实施例1。实施例14
石杉碱甲50mg
甘露醇7. OOg
普鲁兰4. 20g
海藻酸钠3. OOg
枸橼酸0. 06g
安赛蜜0. IOg纯化水185. 59g共制成1000片。具体的制备方法如下所述将石杉碱甲、甘露醇、普鲁兰、海藻酸钠、枸橼酸、安赛蜜混合均勻，向其中加入处方量的纯化水，混合使成为均一溶液；以下制备方法同实施例 1。
实施例15石杉碱甲 200mg甘氨酸20. OOg普鲁兰16. OOg海藻酸钠 4. OOg枸橼酸0. IOg阿司帕坦 2. OOg菠萝香精 2. OOg纯化水155. 70g共制成1000片。具体的制备方法如下所述将石杉碱甲、甘氨酸、普鲁兰、海藻酸钠、枸橼酸、阿司帕坦、菠萝香精混合均勻，向其中加入处方量的纯化水，混合使成为均一溶液；以下制备方法同实施例1。实施例16石杉碱甲 25mg甘露醇7. 60g普鲁兰8. OOg枸橼酸0. 04g阿司帕坦 0. 06g纯化水184. 275g共制成1000片。具体的制备方法如下所述将石杉碱甲、甘露醇、普鲁兰、枸橼酸、阿司帕坦混合均勻，向其中加入处方量的纯化水，混合使成为均一溶液；以下制备方法同实施例1。实施例17石杉碱甲 25mg甘氨酸20. OOg海藻酸钠 3. OOg纯化水176. 975g共制成1000片。具体的制备方法如下所述将石杉碱甲、甘氨酸、海藻酸钠混合均勻，向其中加入处方量的纯化水，混合使成为均一溶液；以下制备方法同实施例1。实施例18石杉碱甲 200mg甘氨酸l.OOg甘露醇1. OOg普鲁兰3. OOg纯化水194. 80g共制成1000片。具体的制备方法如下所述将石杉碱甲、甘氨酸、甘露醇、普鲁兰混合均勻，向其中加入处方量的纯化水，混合使成为均一溶液；以下制备方法同实施例1。实施例19石杉碱甲 200mg甘露醇2. OOg海藻酸钠 20. OOg枸橼酸0. IOg安赛蜜2. OOg草莓香精 2. OOg纯化水173. 70g共制成1000片。具体的制备方法如下所述将石杉碱甲、甘露醇、海藻酸钠、枸橼酸、安赛蜜、草莓香精混合均勻，向其中加入处方量的纯化水，混合使成为均一溶液；以下制备方法同实施例
Io实施例20石杉碱甲 IOOmg甘露醇6. 40g普鲁兰6. 80g枸橼酸0. 08g三氯蔗糖 0. 20g纯化水186. 42g共制成1000片。具体的制备方法如下所述将石杉碱甲、甘露醇、普鲁兰、枸橼酸、三氯蔗糖混合均勻，向其中加入处方量的纯化水，混合使成为均一溶液；以下制备方法同实施例1。实施例21石杉碱甲 200mg甘氨酸3. OOg甘露醇3. OOg普鲁兰4. OOg海藻酸钠 2.40g枸橼酸0. IOg甜蜜素0. 60g纯化水187. OOg共制成1000片。具体的制备方法如下所述将石杉碱甲、甘氨酸、甘露醇、普鲁兰、海藻酸钠、枸橼酸、甜蜜素混合均勻，向其中加入处方量的纯化水，混合使成为均一溶液；以下制备方法同实施例1。实施例22石杉碱甲 25mg甘氨酸2. OOg
普鲁兰14. OOg海藻酸钠 6. OOg纯化水177. 975g共制成1000片。具体的制备方法如下所述将石杉碱甲、甘氨酸、普鲁兰、海藻酸钠混合均勻，向其中加入处方量的纯化水，混合使成为均一溶液；以下制备方法同实施例1。实施例23盐酸多奈哌齐 5. OOg甘露醇6. OOg普鲁兰7. OOg三氯蔗糖1. OOg薄荷香精1. OOg纯化水180. OOg共制成1000片。具体的制备方法如下所述将盐酸多奈哌齐、甘露醇、普鲁兰、三氯蔗糖、薄荷香精混合均勻，向其中加入处方量的纯化水，混合使成为均一溶液；以下制备方法同实施例1。实施例M盐酸多奈哌齐 10. OOg甘氨酸7. OOg海藻酸钠8. OOg安赛蜜2. OOg草莓香精1. OOg纯化水172. OOg共制成1000片。具体的制备方法如下所述将盐酸多奈哌齐、甘氨酸、海藻酸钠、安赛蜜、草莓香精混合均勻，向其中加入处方量的纯化水，混合使成为均一溶液；以下制备方法同实施例1。实施例25盐酸多奈哌齐 5. OOg甘氨酸3. 60g甘露醇3. OOg普鲁兰5. OOg海藻酸钠2. 60g阿司帕坦1. 60g菠萝香精2. OOg纯化水177. 20g共制成1000片。具体的制备方法如下所述将盐酸多奈哌齐、甘氨酸、甘露醇、普鲁兰、海藻酸钠、 阿司帕坦、菠萝香精混合均勻，向其中加入处方量的纯化水，混合使成为均一溶液；以下制备方法同实施例1。
实施例26盐酸美金刚 10. OOg甘露醇7. OOg普鲁兰5. OOg海藻酸钠 3. OOg纯化水175. OOg共制成1000片。具体的制备方法如下所述将盐酸美金刚、甘露醇、普鲁兰、海藻酸钠混合均勻，向其中加入处方量的纯化水，混合使成为均一溶液；以下制备方法同实施例1。实施例27盐酸美金刚 5. OOg甘氨酸6. 40g普鲁兰7. 60g三氯蔗糖0. 02g纯化水180. 98g共制成1000片。具体的制备方法如下所述将盐酸美金刚、甘氨酸、普鲁兰、三氯蔗糖混合均勻，向其中加入处方量的纯化水，混合使成为均一溶液；以下制备方法同实施例1。实施例28盐酸美金刚 10. OOg甘氨酸3. OOg甘露醇3. OOg海藻酸钠6. 80g甜橙香精 0. IOg纯化水177. IOg共制成1000片。具体的制备方法如下所述将盐酸美金刚、甘氨酸、甘露醇、海藻酸钠、甜橙香精混合均勻，向其中加入处方量的纯化水，混合使成为均一溶液；以下制备方法同实施例1。实施例29氢溴酸加兰他敏 5. 13g甘氨酸6. 20g普鲁兰4. 40g海藻酸钠2. 40g枸橼酸0. IOg阿司帕坦l.OOg薄荷香精1. OOg纯化水179. 77g共制成1000片。具体的制备方法如下所述将氢溴酸加兰他敏、甘氨酸、普鲁兰、海藻酸钠、枸橼
19酸、阿司帕坦、薄荷香精混合均勻，向其中加入处方量的纯化水，混合使成为均一溶液；以下制备方法同实施例1。实施例30氢溴酸加兰他敏 10. ^g甘露醇7. 20g普鲁兰8. OOg枸橼酸0. 20g三氯蔗糖2. OOg草莓香精1. OOg纯化水171. !Mg共制成1000片。具体的制备方法如下所述将氢溴酸加兰他敏、甘露醇、普鲁兰、枸橼酸、三氯蔗糖、草莓香精混合均勻，向其中加入处方量的纯化水，混合使成为均一溶液；以下制备方法同实施例1。实施例3I氢溴酸加兰他敏 5.l3g甘氨酸2. OOg甘露醇4. OOg海藻酸钠7. OOg枸橼酸0. IOg安赛蜜1.40g菠萝香精1.60g纯化水178. 77g共制成1000片。具体的制备方法如下所述将氢溴酸加兰他敏、甘氨酸、甘露醇、海藻酸钠、枸橼酸、安赛蜜、菠萝香精混合均勻，向其中加入处方量的纯化水，混合使成为均一溶液；以下制备方法同实施例1。实施例32重酒石酸卡巴拉汀 1.50g甘露醇5. 60g普鲁兰6. 40g三氯蔗糖0. IOg薄荷香精0. IOg纯化水186. 30g共制成1000片。具体的制备方法如下所述将重酒石酸卡巴拉汀、甘露醇、普鲁兰、三氯蔗糖、薄荷香精混合均勻，向其中加入处方量的纯化水，混合使成为均一溶液；以下制备方法同实施例
Io实施例33
重酒石酸卡巴拉汀 3. OOg甘氨酸6. OOg普鲁兰7. OOg三氯蔗糖0. 20g菠萝香精0. 15g纯化水183. 65g共制成1000片。具体的制备方法如下所述将重酒石酸卡巴拉汀、甘氨酸、普鲁兰、三氯蔗糖、菠萝香精混合均勻，向其中加入处方量的纯化水，混合使成为均一溶液；以下制备方法同实施例
Io实施例34重酒石酸卡巴拉汀 4.50g甘氨酸4. OOg甘露醇2. 40g普鲁兰4. OOg海藻酸钠3. OOg阿司帕坦0. 30g草莓香精0. 20g纯化水181. 60g共制成1000片。具体的制备方法如下所述将重酒石酸卡巴拉汀、甘氨酸、甘露醇、普鲁兰、海藻酸钠、阿司帕坦、草莓香精混合均勻，向其中加入处方量的纯化水，混合使成为均一溶液；以下制备方法同实施例1。实施例35重酒石酸卡巴拉汀 6. OOg甘露醇7. OOg海藻酸钠 . OOg安赛蜜0. 40g薄荷香精0. 30g纯化水179. 30g共制成1000片。具体的制备方法如下所述将重酒石酸卡巴拉汀、甘露醇、海藻酸钠、安赛蜜、薄荷香精混合均勻，向其中加入处方量的纯化水，混合使成为均一溶液；以下制备方法同实施例
Io为了更好的理解本发明，下面用制备的抗痴呆药物口腔崩解片的崩解时限、口感实验说明本发明的优点；通过志愿者口腔粘膜渗透试验以及临床试验，来说明本发明制备的抗痴呆药物口腔崩解片存在口腔粘膜吸收的效果，起效迅速，并且其与普通片和采用压制法制备的抗痴呆药物口腔崩解片相比，副作用明显降低、在疗效上也有所提高。1、崩解时限
取石杉碱甲片(Rl组)、压制法制备的石杉碱甲口腔崩解片(R2组)以及实施例 1-22所制备的石杉碱甲口腔崩解片(T组)(T1-T22分别表示实施例1-实施例22制备的口腔崩解片)，按照下述方法测定取每个样品1片，分别置加有2ml水(37°C 士 1°C)的试管中，用秒表开始计时，直到药片完全崩解并能通过2号筛，必要时可加适量水快速冲洗筛网。按此方法每个样品各检查6片。按照上述方法所测定的各样品的崩解时限结果见表1。表1各样品崩解时限测定结果
权利要求
1.一种抗痴呆药物口腔崩解片，由以下重量百分比的组分组成 主药0.03-55%骨架支持剂 4-92% 粘合剂5-96%其余为矫味剂，其中各组分重量百分比之和为100%。
2.一种抗痴呆药物口腔崩解片，由以下重量百分比的组分组成 主药0.06-43.67%骨架支持剂 7.60-86.86%粘合剂10.99-90.81%其余为矫味剂，其中各组分重量百分比之和为100%。
3.一种抗痴呆药物口腔崩解片，由以下重量百分比的组分组成 主药0.16-43.67%骨架支持剂 25.00-49.30% 粘合剂27.91-51.15%其余为矫味剂，其中各组分重量百分比之和为100%。
4.如权利要求1-3中任意一项权利要求所述的抗痴呆药物口腔崩解片，其特征在于所述的骨架支持剂选用以下原料中的一种或几种甘氨酸、丝氨酸、精氨酸、甘露醇、山梨醇、 麦芽糖醇、木糖醇、乳糖醇、赤藓糖醇、异麦芽糖醇、右旋糖酐、木糖、棉籽糖、麦芽糖、葡萄糖、半乳糖、海藻糖、糊精、羟丙基环糊精、磷酸钠、氯化钠、硅酸铝。
5.如权利要求1-3中任意一项权利要求所述的抗痴呆药物口腔崩解片，其特征在于所述的粘合剂选用以下原料中的一种或几种普鲁兰、海藻酸盐、纤维素及其衍生物、透明质酸、改性淀粉、聚乙烯醇、壳聚糖。
6.一种抗痴呆药物口腔崩解片，由以下重量百分比的组分组成 主药0.03-55%甘氨酸或甘露醇或其混合物 4-92 % 普鲁兰或海藻酸钠或其混合物5-96% 其余为矫味剂，其中各组分重量百分比之和为100%。
7.一种抗痴呆药物口腔崩解片，由以下重量百分比的组分组成 主药0.06-43.67%甘氨酸或甘露醇或其混合物 7. 60-86. 86 % 普鲁兰或海藻酸钠或其混合物10. 99-90. 81% 其余为矫味剂，其中各组分重量百分比之和为100%。
8.一种抗痴呆药物口腔崩解片，由以下重量百分比的组分组成 主药0.16-43.67%甘氨酸或甘露醇或其混合物 25. 00-49. 30 % 普鲁兰或海藻酸钠或其混合物27. 91-51. 15% 其余为矫味剂，其中各组分重量百分比之和为100%。
9.一种抗痴呆药物口腔崩解片，其由下述重量百分比的组分制成 主药0.00625-6.46%甘氨酸或甘露醇或其混合物 0. 53-10. 59 % 普鲁兰或海藻酸钠或其混合物0. 68-10. 57 % 矫味剂0-2.05%纯化水70.33-98.78%其中各组分重量百分比之和为100%。
10.ー种抗痴呆药物口腔崩解片，其由下述重量百分比的组分制成 主药0.0125-5.13%甘氨酸或甘露醇或其混合物 1-10. 00% 普鲁兰或海藻酸钠或其混合物1.5-10.00% 矫味剂0-2.05%纯化水77.85-97.49%其中各组分重量百分比之和为100%。
11.ー种抗痴呆药物口腔崩解片，其由下述重量百分比的组分制成 主药0.0125-5.13%甘氨酸或甘露醇或其混合物 2. 80-3. 80 % 普鲁兰或海藻酸钠或其混合物3. 00-4. 00 % 矫味剂0-1.80%纯化水85.67-94.14%其中各组分重量百分比之和为100%。
12.如权利要求1-3，6-11中任意一项权利要求所述的抗痴呆药物口腔崩解片，其特征 在于所述的矫味剂选用以下原料中的ー种或几种甜蜜素、安赛蜜、三氯蔗糖、阿司帕坦、蔗 糖、糖精钠、蛋白糖、葡萄糖、甜菊素、甜菊苷、甘草甜素、索马甜、枸櫞酸、酒石酸、苹果酸、乳 酸、薄荷香精、甜橙香精、菠萝香精、草莓香精、柠檬香精、水蜜桃香精、香草香精、樱桃香精、 葡萄香精、巧克カ香精。
13.ー种抗痴呆药物口腔崩解片，其由下述重量份的组分制成 主药1. 25-1292份甘氨酸或甘露醇或其混合物 106-2118份 普鲁兰或海藻酸钠或其混合物136-2114份 矫味剂0-410份纯化水14066-19756份。
14.ー种抗痴呆药物口腔崩解片，其由下述重量份的组分制成 主药2. 5-1026份甘氨酸或甘露醇或其混合物 200-2000份 普鲁兰或海藻酸钠或其混合物300-2000份 矫味剂0-410份纯化水15570-19498份。
15.ー种抗痴呆药物口腔崩解片，其由下述重量份的组分制成 主药2. 5-1026份甘氨酸或甘露醇或其混合物 560-760份普鲁兰或海藻酸钠或其混合物600-800份矫味剂0-360份纯化水171；34-18827 份。
16.一种石杉碱甲口腔崩解片，由以下重量百分比的组分组成 石杉碱甲0.；35%甘氨酸或甘露醇或其混合物 48. 58 % 普鲁兰或海藻酸钠或其混合物49.97% 其余为矫味剂，其中各组分重量百分比之和为100%。
17.一种石杉碱甲口腔崩解片，其由下述重量份的组分制成 石杉碱甲 5份甘露醇 700份普鲁兰 720份矫味剂 16份纯化水 18559份。
18.—种石杉碱甲口腔崩解片，其由以下组分制成 石杉碱甲 0. 05g甘露醇 7. OOg 普鲁兰 7. 20g 枸橼酸 0.06g 安赛蜜 0. IOg 纯化水 185. 59g 共制成1000片。
19.如权利要求1-15中任意一项权利要求所述的抗痴呆药物，包括石杉碱甲、多奈哌齐、美金刚、加兰他敏、卡巴拉汀等以及其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物、衍生物或光学异构体。
20.如权利要求1-3中任意一项权利要求所述的抗痴呆药物口腔崩解片的制备方法， 其特征在于该方法包括如下步骤(a)基质液的配制将主药、骨架支持剂、粘合剂及其它辅料溶解于纯化水中，形成基质液；(b)脱气对上述(a)步骤制备得到的基质液进行脱气；(c)注模将步骤(b)经过脱气处理的基质液注入模具中；(d)预冻将步骤(c)中注有基质液的模具进行预冻；(e)冷冻干燥将(d)得到的制剂冷冻干燥，除去溶剂，即得。
21.如权利要求6_8、16中任意一项权利要求所述的抗痴呆药物口腔崩解片的制备方法，其特征在于采用以下步骤制得(a)基质液的配制将主药、甘氨酸或甘露醇或其混合物、普鲁兰或海藻酸钠或其混合物以及矫味剂混合，向其中加入适量纯化水使充分溶解，形成均一溶液；(b)脱气将(a)步骤的溶液进行脱气；(c)注模将(b)步骤脱气后的溶液注入模具中；(d)预冻将(c)步骤中的注有溶液的模具在温度为-40°C -170°C的条件下预冻1 60min ；(e)然后将模具转入冻干机中，在0.Olmbar IOmbar压力、-30°C至30°C的条件下冷冻干燥1 10h，即得到本发明的抗痴呆药物口腔崩解片，上述方法中(d)步骤之后(e)步骤之前还可加入冰晶孵化的步骤，即将预冻后的注有溶液的模具，放入_5°C _60°C的低温环境中，时间为0. 5 15h。
22.如权利要求9-11、13-15、17、18中任意一项权利要求所述的抗痴呆药物口腔崩解片的制备方法，其特征在于采用以下步骤制得将主药、甘氨酸或甘露醇或其混合物、普鲁兰或海藻酸钠或其混合物以及矫味剂溶解于纯化水中，混合使成为均一溶液；将溶液进行脱气后，精确注入模具中； 在-40°C -170°C的条件下预冻1 60min后，转入冻干机中，在0. Olmbar IOmbar压力、-30°C至30°C的条件下冷冻干燥1 10h，即得到本发明的抗痴呆药物口腔崩解片；上述方法中预冻步骤之后转入冻干机之前还可加入冰晶孵化的步骤，即将预冻后的注有溶液的模具，放入_5°C _60°C的低温环境中，时间为0. 5 15h。
全文摘要
一种抗痴呆药物口腔崩解片及其制备方法，本发明涉及一种抗痴呆药物口腔崩解片及采用冷冻干燥法制备抗痴呆药物口腔崩解片的处方和工艺。本发明抗痴呆药物口腔崩解片由主药和药用辅料制备而成，服用时无需用水，入口后可迅速崩解，适合老人、儿童等吞咽困难患者的用药；同时适合在旅游途中，不易获得水源的条件下的用药；具有服用方便、吸收快、首过效应小、对消化道粘膜刺激性小等优点，市场应用前景广阔；并且本发明的抗痴呆药物口腔崩解片能够明显降低抗痴呆药物的副作用。另外，本发明还涉及一种抗痴呆药物口腔崩解片的制备方法。
文档编号A61K31/445GK102525970SQ20101062416
公开日2012年7月4日 申请日期2010年12月31日 优先权日2010年12月31日
发明者周立运, 王丛威, 王丽滨, 王洪飞, 赵淑欣 申请人:量子高科(北京)研究院有限公司