一种或多种药剂的持续释放递送的制作方法

专利名称：一种或多种药剂的持续释放递送的制作方法
技术领域：
本专利文件概括地涉及眼用装置，具体地涉及眼植入物。更具体地，但是不作为限制，本专利文件涉及泪管植入物(lacrimal implant)递送系统(例如，包含药心的泪小管栓(pimctal plug))、制备这样的植入物递送系统的方法、和至少部分地使用这样的植入物递送系统来治疗疾病或障碍(包括眼疾病或障碍)的方法。
背景技术：
在药物递送领域(例如，眼药递送)，患者和医师面临多种挑战。具体地，治疗的重复性质(多次注射、每天滴入多次滴眼剂的方案)、有关的成本和患者顺应性缺乏可能显著影响可利用的治疗的效力，导致视力降低，且经常导致失明。在用药(例如，滴入滴眼剂)时，患者顺应性可能是不稳定的，且在某些情况下，患者可能不遵循指定的治疗方案。顺应性缺乏可以包括没有滴入滴剂、无效的技术(滴入量小于需要量)、过量使用滴剂(导致系统性副作用)和使用非处方指定的滴剂或没有遵循需要多类滴剂的治疗方案。许多药物可能要求患者滴入它们多达每天4次。例如，青光眼是特征在于视神经损伤导致的渐进性视野损失的病症集合。在美国， 它是失明的主要原因之一，影响1-2%的60岁和以上的个体。尽管存在许多与青光眼的发展有关的危险因素(例如，年龄、种族、近视、家族史和损伤)，升高的眼内压(也称作眼高血压)是成功地管控并与青光眼性视神经病变的减轻相关联的一个危险因素。公共卫生数字 (figure)估计，250万美国人表现出眼高血压。为了治疗青光眼和眼高血压，可以将药物施加到眼上。传统的药物递送方法是通过将局部滴剂施加到眼的表面。局部滴眼剂虽然是有效的，但是效率较低。例如，当滴眼剂滴入眼中时，滴眼剂经常过度填充结膜囊(即，眼球与有关的眼睑之间的袋)，导致滴眼剂的大部分由于眼睑缘的溢流而失去并且溢出到脸颊上。另外，保留在眼表面上的滴眼剂的大部分可以被冲走到泪小管中并且通过泪小管，由此在滴眼剂可以治疗眼之前稀释了药的浓度。此外，在某些情况下，在大约两个小时内，局部施加的药具有最高的眼效果，此后应当再次施加药以维持治疗益处。对于化合物眼治疗的难度，受试者经常不根据处方使用他们的滴眼剂。以前已经报道了 25%和更大的滴剂使用者的不顺应率。所述差的顺应性可以是由于例如健忘或由滴眼剂所导致的和由受试者所经历的最初刺痛或烧灼感。一个人将滴眼剂滴入自己的眼中是困难的，这部分地是因为保护眼的正常反射。因此，一个或多个液滴可能错过眼。老年受试者会由于关节炎、不稳定性和减弱的视力而具有额外的滴入液滴的问题。对儿科人群和精神病人群也具有困难。眼的药物递送的一个有前途的方案是放入植入物，所述植入物将药物释放进眼内或眼附近的组织中。本发明的示例性方面和实施方案发明人已经识别了不同的有前途的技术来向眼递送一种或多种药物(也称作“治疗剂”或“药剂”)，包括，例如，一种或多种抗青光眼剂(anti-glaucoma agents)。这些技术包括下述方法使用泪管植入物递送系统，在延长的时段内，从泪点持续释放递送药物(包括例如一种或多种抗青光眼剂)到眼表面上，并从而递送到眼组织。在不同的实施方案中， 所述药物是抗青光眼治疗剂，诸如前列腺素(例如，拉坦前列素)。所述药物(例如拉坦前列素或其它前列腺素)可以在一个或多个治疗水平释放。所述药物包括药用物质、化合物或其混合物，它们适合且在医学上指示用于治疗患者的病症(malcondition)。用于本发明的药剂的类型或类别的具体实例包括青光眼药物、毒蕈碱剂、β阻滞剂、α激动剂、碳酸酐酶抑制剂或前列腺素或类前列腺素似物；抗炎药；抗感染剂；干眼药物；或它们的任意组合。更具体地，青光眼药物的一个实例是前列腺素或类前列腺素似物。毒蕈碱剂的一个实例是毛果芸香碱。β阻滞剂的一个实例是倍他洛尔。α激动剂的一个实例是溴莫尼定。碳酸酐酶抑制剂的实例是多佐胺或布林佐胺。抗炎药的实例包括留类、软留类(soft steroid), 或非留类抗炎药(NSAID)诸如布洛芬。镇痛药的一个实例包括水杨酸和对乙酰氨基酚。抗生素(抗细菌剂)可以是内酰胺抗生素、大环抗生素诸如红霉素、氟喹诺酮等。抗病毒化合物可以是逆转录酶抑制剂或病毒蛋白酶抑制剂。抗真菌剂可以是三唑抗真菌化合物。 干眼药物可以是环孢菌素、奥洛他定、缓和剂(delmulcent)或玻璃酸钠。在一个方面，本发明提供了向具有有关泪液的眼递送抗青光眼剂(诸如拉坦前列素或其它前列腺素)的方法，该方法包括，将包含抗青光眼剂的局部制剂(topical formulation)放入眼的泪点。在一个实施方案中，所述局部制剂是药心的形式，其任选地安置在泪管植入物本体中，后者构造成至少部分地插入眼的泪点或泪管(canaliculus)。所述药心可以包含基质和在基质内的拉坦前列素或其它抗青光眼剂包含物(inclusion)。一部分药心暴露于泪液，以便释放拉坦前列素或其它抗青光眼剂到泪液中。拉坦前列素或其它抗青光眼剂可以溶解或分散在基质中，且经由暴露的药心部分在持续的时间段内在一个或多个治疗水平释放拉坦前列素。在另一个方面，本发明提供了向具有有关泪液的眼递送抗青光眼剂(例如，拉坦前列素)的方法，该方法包括，将基本上由抗青光眼剂和聚合物组成的局部制剂放入眼的泪点中。在一个实施方案中，所述局部制剂浸渗(impregnate)在预制成的泪管植入物内，或制成由抗青光眼剂(例如，拉坦前列素)和聚合物的混合物组成的泪管植入物的形式。所述拉坦前列素或其它抗青光眼剂可以经由暴露的药心部分或浸渗的本体 (impregnated body)在一个或多个治疗水平释放约90天。拉坦前列素或其它抗青光眼剂可以包含油。拉坦前列素或其它抗青光眼剂可以包裹在基质中，且所述基质可以包含不可生物吸收的聚合物。在不同的实施方案中，本发明提供了包含抗青光眼剂和聚合物基质(polymeric core)的药心，该药心用于安置进或构造成药物插入物(drug insert)或植入物本体，所述药物插入物或植入物本体适合安置在受试者眼内或附近，其中所述抗青光眼剂以约42微克、约44微克、约65微克或约81微克的量均勻地均质地分散在基质中，或所述抗青光眼剂至少部分地以约42微克、约44微克、约65微克或约81微克的量在基质内形成固体或液体包含物；其中在药物插入物或植入物本体的一个体积部分(volumetric portion)中的抗青光眼剂的量类似于在药物插入物或植入物本体的任何其它相同体积部分中的抗青光眼剂的量。例如，在药物插入物或植入物本体的一个体积部分中的抗青光眼剂的量可以与在药物插入物或植入物本体的任何其它相同体积部分中的抗青光眼剂的量相差不超过约 30%。例如，在药物插入物或植入物本体的一个体积部分中的抗青光眼剂的量可以与在药物插入物或植入物本体的任何其它相同体积部分中的抗青光眼剂的量相差不超过约20%。 例如，在药物插入物或植入物本体的一个体积部分中的抗青光眼剂的量可以与在药物插入物或植入物本体的任何其它相同体积部分中的抗青光眼剂的量相差不超过约10%。例如， 在药物插入物或植入物本体的一个体积部分中的抗青光眼剂的量可以与在药物插入物或植入物本体的任何其它相同体积部分中的抗青光眼剂的量相差不超过约5%。例如，在药物插入物或植入物本体的一个体积部分中的抗青光眼剂的量与在药物插入物或植入物本体的任何其它相同体积部分中的抗青光眼剂的量相同。在不同的实施方案中，药物插入物或植入物本体可以适合向眼、周围组织、系统性地(或它们的任意组合)释放药剂，和/或用于提供药剂向眼、周围组织、系统性地(或它们的任意组合)持续释放。本发明也提供了通过将泪管植入物递送系统插入受试者的至少一个泪点来降低眼内压的方法，其中植入物本体至少部分地被抗青光眼剂(例如，拉坦前列素)浸渗，或包含至少含有抗青光眼剂的持续释放药心，且其中所述植入物连续释放抗青光眼剂至少约90 天。在一个实施方案中，所述方法通过将包含抗青光眼剂的植入物本体至少部分地插入受试者的泪点，以实现药剂向受试者的持续释放，导致有关的眼的眼内压降低至少6mm Hg，从而治疗升高的青光眼相关的眼内压。在有些实施方案中，在植入物本体插入后至少约7天、至少约28天、至少约52天、 至少约88天或至少约90天的连续时间段期间，泪管植入物递送系统释放抗青光眼剂(例如，拉坦前列素)。在有些实施方案中，所述泪管植入物递送系统释放约25纳克(ng)/天至约250ng/天的拉坦前列素。对于其它抗青光眼剂，可以采用等效治疗量，这基于与拉坦前列素的这些量的治疗等效。同样地，对于其它药剂，可以采用药物的替代性的有效治疗量。 通过引用“Physician's Desk Reference”，可以确定治疗等效。在有些实施方案中，包含抗青光眼剂的泪管植入物递送系统的局部制剂在所述连续时间段内(例如，在一年时段内) 施用给受试者的一只眼或两只眼小于10次、小于5次或小于3次。在替代实施方案中，所述连续时间段可以超过1年或小于1年，例如，当泪管植入物递送系统的局部制剂包含替代药物时。在某些实施方案中，本发明提供了通过将泪管植入物递送系统插入受试者的至少一个泪点中来降低眼内压的方法，所述受试者具有约32mmHg、约31mmHg、约30mmHg、约 29mmHg、约 28mmHg、约 27mmHg、约 26mmHg、约 25mmHg、约 24mmHg、约 23mmHg、约 22mmHg、约 2 ImmHg、约 2OmmHg、约 19mmHg、约 18mmHg、约 17mmHg、约 16mmHg、约 15mmHg、约 14mmHg、约 13mmHg、约12mmHg、约IlmmHg或约IOmmHg的眼内压(IOP)。在一个实施方案中，本发明提供了治疗眼高血压的方法。在一个实施方案中，本发明提供了治疗原发性开角型青光眼的方法。在其它实施方案中，本发明提供了治疗闭角型青光眼的方法。在其它实施方案中，本发明提供了治疗低眼压性青光眼的方法。在其它实施方案中，本发明提供了治疗继发性青光眼的方法。在某些实施方案中，眼内压的降低维持多达约7天、多达约14天、多达约21天、多达约28天、多达约52天、多达约88天或多达约105天的连续时间段。在一个实施方案中， 眼内压的降低维持至少约90天的连续时间段。另一个实施方案提供了约90天的疗程。本文所述的本发明也提供了通过将持续释放泪管植入物递送系统插入受试者的至少一个泪点中来降低眼内压的方法，其中有关的眼的眼内压被降低至少约25%。在有些实施方案中，本发明提供了通过施用由抗青光眼剂(例如，拉坦前列素) 组成的局部制剂来治疗具有眼高血压的受试者的方法，所述局部制剂从药心或其它泪管植入物递送系统洗脱，所述泪管植入物递送系统构造成至少部分地插入受试者的至少一个泪点，其中所述制剂能降低眼内压至少90天。在一个实施方案中，所述药心构造成插入泪管植入物。在其它实施方案中，所述泪管植入物是泪小管栓。在一个实施方案中，本发明的方法导致，在插入泪管植入物递送系统后1天内，眼内压降低至少10%，或在插入泪管植入物递送系统后7天内，眼内压降低至少20%。在有些实施方案中，眼内压的降低维持至少75天。在其它实施方案中，眼内压的降低维持至少 90天。在其它实施方案中，眼内压的降低维持至少120天。在其它实施方案中，在插入泪管植入物递送系统后约90天或更短，存在眼内压的约20%降低、约25%降低、约30%降低、约 35 %降低、约40 %降低、约45 %降低或约50 %或更大的降低。本文所述的本发明也提供了通过给眼施用有效量的从泪管植入物递送系统施用的拉坦前列素或其它抗青光眼剂而降低或治疗受试者眼的眼内压的方法。本文所述的本发明也提供了通过给眼施用有效量的拉坦前列素或其它抗青光眼剂和有效量的渗透促进剂 (也称作吸收促进剂)而降低或治疗受试者眼的眼内压的方法，其中至少拉坦前列素或其它抗青光眼剂从泪管植入物递送系统施用。在有些实施方案中，将泪管植入物递送系统插入受试者的至少一个泪点中。在有些实施方案中，所述泪管植入物递送系统包含植入物本体和抗青光眼(例如，拉坦前列素)插入物。在某些实施方案中，所述抗青光眼剂从泪管植入物递送系统施用至少约90天。在有些实施方案中，所述泪管植入物递送系统包含至少约 42微克拉坦前列素，诸如约42微克至约44微克拉坦前列素。在有些实施方案中，所述泪管植入物递送系统包含约44微克拉坦前列素。在其它实施方案中，所述泪管植入物递送系统(诸如包含2个泪管植入物的系统)包含至少约65微克拉坦前列素。在其它实施方案中，所述泪管植入物递送系统包含约81微克拉坦前列素。在其它实施方案中，所述泪管植入物递送系统(诸如包含2个泪管植入物的系统)包含至少约88微克拉坦前列素。对于其它抗青光眼剂，可以采用等效治疗量，这基于与拉坦前列素的这些量的治疗等效。通过引用 “Physician，s Desk Reference”，可以确定治疗等效。在某些实施方案中，所述眼内压与青光眼或眼高血压有关。在一个实施方案中，所述泪管植入物递送系统在单个插入操作中插入受试者的至少一个泪点中。在有些实施方案中，渗透促进剂(例如，苯扎氯铵)作为滴眼剂辅助组合物(eye drop adjunctive composition)施用至少一次。在有些实施方案中，所述渗透促进剂从泪管植入物递送系统、诸如从插入在植入物本体内的药心施用。在有些实施方案中，在施用之前的眼内压大于或等于约22mmHg。渗透促进剂可以增加抗青光眼剂(例如，拉坦前列素)向眼中的渗透，因而可以减少在给定的时间段内有效地治疗受试者所需的抗青光眼剂的量。本文所述的本发明也提供了通过向眼施用有效量的拉坦前列素或其它抗青光眼剂和有效量的人工泪液来降低或治疗受试者眼的眼内压(包括青光眼相关的眼内压)的方法，其中至少拉坦前列素或其它抗青光眼剂从泪管植入物递送系统施用。在有些实施方案中，所述泪管植入物递送系统包含植入物本体和抗青光眼(例如，拉坦前列素)插入物和人工泪液，它们中的后者经由局部滴剂或其它递送形式(诸如软膏剂、悬浮液等)递送至眼表面。在有些实施方案中，人工泪液的应用被用作增加受试者的基础泪液水平的方式，其可以辅助分散从泪管植入物递送系统分配的抗青光眼剂物，并因此用作所述药物的媒介物。在有些实施方案中，用于本发明的人工泪液包括渗透促进剂。在其它实施方案中，用于本发明的人工泪液不包括渗透促进剂。用于本发明的人工泪液的实例，包括，但不限于包括滴眼剂、软膏剂、喷雾剂、凝胶等在内的制剂，包括诸如Hypotears 、Refresh 泪液、Visine 泪液、Bion 泪液等商业制剂。在有些实施方案中，所述泪管植入物递送系统包含含有第一和第二部分的植入物本体，所述植入物本体从第一部分的近端向第二部分的远端延伸；所述第一部分的近端限定纵向近端轴，且所述第二部分的远端限定纵向远端轴；所述植入物本体构造成，当植入泪小管中时，在近端轴和远端轴之间存在转变角度的交叉点(angled intersection)，用于使至少一部分植入物本体偏压在位于泪小管弯曲部(canalicular curvature)处或更远端的至少一部分泪小管上；且其中所述植入物本体的第二部分包括这样的纵向长度，其具有小于植入物本体的第一部分的纵向长度的4倍的量度(magnitude)。在其它实施方案中，所述泪管植入物递送系统包含这样的植入物本体，其从可放置在泪小管的垂直段(section)内的近端部分向可放置在泪小管的水平段内的远端部分非线性地延伸，并具有在它们之间的中间部分；所述中间部分在第一个方向部分地向近端部分延伸，并在第二个方向部分地向远端部分延伸，使得当植入泪小管中时，植入物本体定向地侧向偏压在位于泪小管弯曲部处或更远端的至少一部分泪小管上；且其中所述植入物本体抑制流体进出泪小管。本文也预见到通过将泪管植入物递送系统插入受试者的至少一个泪点中来治疗受试者的升高的青光眼相关的眼内压的方法，其中所述泪管植入物递送系统包含植入物本体和药物插入物，所述药物插入物包含抗青光眼剂(例如，拉坦前列素)和渗透促进剂(例如，苯扎氯铵)。在有些实施方案中，所述泪管植入物递送系统会提供拉坦前列素或其它抗青光眼剂和苯扎氯铵或其它渗透促进剂向受试者的持续释放。在不同的实施方案中，所述泪管植入物递送系统连续释放拉坦前列素或其它抗青光眼剂和苯扎氯铵或其它渗透促进剂至少约90天，且在有些实施方案中，所述泪管植入物递送系统在该时间段内仅插入一次。在有些实施方案中，在施用之前的眼内压大于或等于22mmHg。在有些实施方案中， 所述泪管植入物递送系统包含约42至约44微克拉坦前列素。在某些实施方案中，所述泪管植入物递送系统包含约44微克拉坦前列素。在其它实施方案中，所述泪管植入物递送系统包含约65微克拉坦前列素至约88微克拉坦前列素。在有些实施方案中，所述泪管植入物递送系统包含约65微克拉坦前列素。在某些实施方案中，所述泪管植入物递送系统包含约81微克拉坦前列素。对于其它抗青光眼剂，可以采用等效治疗量，这基于与拉坦前列素的这些量的治疗等效。通过引用“Physician’ s Desk Reference”，可以确定治疗等效。泪管植入物递送系统可以双侧地插入两只眼的下泪点中、双侧地插入两只眼的上泪点中、或
其组合。也预见到局部制剂，其包含抗青光眼剂(例如，拉坦前列素)、苯扎氯铵或其它渗透促进剂和药学上可接受的媒介物，其中所述制剂能够在单次施用中降低眼内压至少约90 天，且其中所述局部制剂由持续释放基质提供。在有些实施方案中，所述持续释放基质包含约42或约44微克拉坦前列素。在有些实施方案中，所述持续释放基质包含约44微克拉坦前列素。在其它实施方案中，所述持续释放基质包含约65微克至约88微克拉坦前列素。在某些实施方案中，所述持续释放基质包含约81微克拉坦前列素。所述拉坦前列素可以向眼连续释放至少90天。在有些实施方案中，在施用之前的眼内压大于或等于22mmHg。在有些实施方案中，所述持续释放基质被插入泪管植入物递送系统中。本文也预见到通过将泪管植入物递送系统插入受试者的至少一个泪点中来治疗升高的眼内压的方法，其中所述泪管植入物递送系统包含约65微克至约88微克拉坦前列素。在有些实施方案中，所述泪管植入物递送系统保持插入在受试者的至少一个泪点中至少约90天。在有些实施方案中，所述泪管植入物递送系统包含植入物本体和拉坦前列素插入物。在有些实施方案中，所述升高的眼内压与青光眼或眼高血压有关。在有些实施方案中，所述泪管植入物递送系统在在单个或两个插入操作中插入受试者的至少一个泪点中。 在有些实施方案中，在插入泪管植入物之前的眼内压大于或等于22mmHg。泪管植入物递送系统可以双侧地插入眼的下泪点中、双侧地插入眼的上泪点中、 或其组合。不含有任何抗青光眼剂的其它泪管植入物可以任选地插入其它泪点中。其它实施方案包括，将有效量的渗透促进剂(例如，苯扎氯铵)施用给受试者。苯扎氯铵或其它渗透促进剂可以作为滴眼剂辅助组合物来施用。苯扎氯铵或其它渗透促进剂也可以从泪管植入物递送系统施用。在有些实施方案中，所述苯扎氯铵或其它渗透促进剂都作为滴眼剂辅助组合物并从泪管植入物递送系统施用。其它实施方案包括，与包含植入物本体和抗青光眼剂物(例如，拉坦前列素)的泪管植入物递送系统的应用组合地，给受试者施用有效量的人工泪液。所述人工泪液可以作为滴眼剂组合物施用。在有些实施方案中，人工泪液的应用被用作增加受试者的基础泪液水平的方式，其可以辅助分散从泪管植入物递送系统分配的抗青光眼剂物。在有些实施方案中，所述人工泪液作为一种或多种滴剂每天施用一次或多次。在其它实施方案中，可以在受试者的一只或多只眼中每天施用一种或多种人工泪液2次或更多次、或3次或更多次、或 4次或更多次。在有些实施方案中，所述人工泪液包括滴眼剂，且通过每天在早晨和晚上将两滴滴入一只或多只眼中，施用滴眼剂。在其它实施方案中，如在商业人工泪液产品的各个标记上所指示的，施用人工泪液，所述产品诸如Hypotears 、Refresh 泪液、Visine 泪液、Bion 泪液、Advanced Eye ReliefTM、ClarymistTM、Oasis 泪液、SootheTM、Similasan 、 Genteal 凝胶、Refresh 液体凝胶、Systane 润滑滴眼剂、Systane 游离液体凝胶、 Lacri-Lube 、Refresh pM 、Tears Naturale 、Tears Again 、Dwelle 、Lacrisert 等。本文也预见到通过将至少一个抗青光眼剂泪管植入物递送系统插入眼的至少一个泪点来治疗受试者眼的升高的眼内压的方法，其中例如在至少一个泪管植入物递送系统中含有的拉坦前列素的总量包含约65微克至约88微克拉坦前列素。在某些实施方案中，所述泪管植入物递送系统包含约42微克、约44微克、约65微克或约81微克拉坦前列素。 在有些实施方案中，所述拉坦前列素存在于单个拉坦前列素泪管植入物递送系统中。在有些实施方案中，所述单个拉坦前列素泪管植入物递送系统被插入眼的下泪点中。在有些实施方案中，所述方法包括，将不含有抗青光眼剂的泪管植入物插入眼的上泪点中。拉坦前列素可以存在于2个拉坦前列素泪管植入物递送系统中，其中一个被插入眼的上泪点中，且其中另一个被插入眼的下泪点中。例如，被插入眼的上泪点中的拉坦前列素泪管植入物递送系统包含约21微克拉坦前列素，且被插入眼的下泪点中的拉坦前列素泪管植入物递送系统包含约44微克拉坦前列素。对于其它抗青光眼剂，应当采用等效治疗量，这基于与拉坦前列素的这些量的治疗等效。通过引用“Physician’s Desk Reference", 可以确定治疗等效。在有些实施方案中，所述方法另外包括，给受试者施用有效量的渗透促进剂(例如，苯扎氯铵)。苯扎氯铵或其它渗透促进剂可以作为滴眼剂辅助组合物来施用。苯扎氯铵或其它渗透促进剂也可以从泪管植入物递送系统施用。在有些实施方案中，所述苯扎氯铵或其它渗透促进剂都作为滴眼剂辅助组合物并从泪管植入物递送系统施用。在有些实施方案中，所述泪管植入物递送系统包含含有第一和第二部分的植入物本体，所述植入物本体从第一部分的近端向第二部分的远端延伸；所述第一部分的近端限定纵向近端轴，且所述第二部分的远端限定纵向远端轴；所述植入物本体构造成，当植入泪小管中时，在近端轴和远端轴之间存在转变角度的交叉点，用于使至少一部分植入物本体偏压在位于泪小管弯曲部处或更远端的至少一部分泪小管上；且其中所述植入物本体的第二部分包括这样的纵向长度，其具有小于植入物本体的第一部分的纵向长度的4倍的量度。本文所述的本发明的方法也提供了植入物，其至少部分地被抗青光眼剂浸渗，或具有持续释放药心，后者包含不可生物降解的聚合物。在有些实施方案中，所述持续释放药心包含有机硅(silicone)。在有些实施方案中，所述持续释放药心包含渗透促进剂(例如， 苯扎氯铵)。植入物可以插入上泪点或下泪点，或植入物可以插入上泪点和下泪点二者。植入物可以插入一个眼的一个泪点，或植入物可以插入两只眼的每个泪点。在有些实施方案中， 具有不同量的抗青光眼剂的植入物被插入不同的泪点中。例如，在一个实施方案中，将44 微克拉坦前列素植入物插入两只眼的下泪点中，而将21微克拉坦前列素植入物插入两只眼的上泪点中。在另一个实施例中，将提供一种抗青光眼剂的植入物插入两只眼的下泪点中，而将提供另一种抗青光眼剂的植入物插入两只眼的上泪点中。在其它实施方案中，将提供抗青光眼剂的植入物在双侧插入上或下泪点，并将不含有抗青光眼剂的植入物在双侧插入其它泪点，以塞住或封闭其它泪点。植入物可以含有至少0. 5微克、3微克、至少10微克、至少20微克、至少30微克、 至少40微克、至少50微克、至少60微克、至少70微克或至少80微克拉坦前列素。在有些实施方案中，所述植入物含有约40微克至约50微克拉坦前列素。所述植入物可以含有约 40微克、约41微克、约42微克、约43微克、约44微克、约45微克、约46微克、约47微克、 约48微克、约49微克或约50微克拉坦前列素。在一个实施方案中，所述植入物含有约3. 5 微克、约14微克、约21微克、约42微克、约44微克、约65微克或约81微克拉坦前列素。对于其它抗青光眼剂，可以采用等效治疗量，这基于与拉坦前列素的这些量的治疗等效。通过引用“Physician’ s Desk Reference”，可以确定治疗等效。在有些实施方案中，提供了基本上由抗青光眼剂(例如，拉坦前列素)和药学上可接受的媒介物组成的局部制剂，其中所述制剂从固体药心或其它植入物本体洗脱，所述植入物本体构造成至少部分地插入受试者的至少一个泪点，其中所述制剂能降低眼内压至少 90天。在有些实施方案中，所述局部制剂包含渗透促进剂(例如，苯扎氯铵)。本发明另外提供了减小或降低由于治疗眼病的抗青光眼剂的局部给药导致的不良作用的发生的方法，所述抗青光眼剂例如前列腺素，包括但不限于拉坦前列素、曲伏前列素和比马前列素以及作为另一个实例的噻吗洛尔，所述方法包括，从植入物向眼递送所述抗青光眼剂，所述植入物包括但不限于本文公开的植入物。在一个实施方案中，这样的植入物可以部分地或完全地被所述抗青光眼剂浸渗。在另一个实施方案中，这样的植入物可以包含持续释放药心，所述药心含有所述抗青光眼剂和任选的渗透促进剂。在另一个实施方案中，这样的植入物可以包含持续释放药心，所述药心含有所述抗青光眼剂和任选的渗透促进剂，且所述植入物可以与一种或多种人工泪液联合使用。在另一个实施方案中，所述不良作用包括、但不限于，眼纯度(eye purities)、眼烧伤、眼充血和点状角膜炎。本文也预见到用于治疗眼病的试剂盒，其包括本文所述的泪管植入物(例如，泪小管栓)和使用说明书。在有些实施方案中，所述泪管植入物为单次使用单个地包装。 在有些实施方案中，所述试剂盒具有包含所述泪管植入物递送系统的第一容器、包含 Xalatan 的第二容器、和使用说明书。在其它实施方案中，所述试剂盒具有包含所述泪管植入物递送系统的第一容器、包含人工泪液的第二容器。所述人工泪液可以含有苯扎氯铵(AT-BAK)或其它渗透促进剂和使用说明书。在有些实施方案中，所述试剂盒具有包含所述泪管植入物递送系统(其包含抗青光眼剂物和渗透促进剂)的第一容器、包含人工泪液的第二容器和使用说明书。在有些实施方案中，所述人工泪液不含有渗透促进剂。在有些实施方案中，使用所述试剂盒，可以治疗青光眼、眼高血压、手术前和手术后眼病症、干眼、 眼感染、手术后炎症或疼痛、变态反应或内耳障碍，诸如头晕或偏头痛。本文也预见到用于药心的组合物，所述药心适合用于安置在活体内的植入物中， 用于提供治疗剂向所述植入物附近的组织的控释。在不同的实施方案中，所述植入物是眼植入物，其用于安置在患者的泪点内，以向眼递送治疗剂，诸如类前列腺素。所述药心包含一种或多种赋形剂，在有些实施方案中，所述赋形剂调节药剂向身体组织的释放速率，或增加药剂在邻近组织中的停留时间，或提供增强的组织渗透，诸如在眼中的角膜渗透。在其它实施方案中，所述一种或多种赋形剂也可以允许在药心组合物中达到更高的药物负载，同时保持药剂在形成药心的聚合物基质中的包含物的基本上均质分布的理想性质。在不同的实施方案中，本发明提供了构造成用于安置在体腔、组织、管或流体内或附近的植入物，所述植入物包含药心，所述药心包含(a)包含聚合物的基质；(b)溶解或分散在基质内的治疗剂；和(C)溶解或分散在基质内的赋形剂，所述赋形剂构造成下述任一个目的(1)与在没有赋形剂存在下的相当(comparable)释放速率相比，调节治疗剂向体腔、组织、管或流体中的释放速率；或( 与在没有赋形剂存在下基本上均勻地溶解或分散的治疗剂的相当负载相比，增加基本上均勻地溶解或分散在基质内的治疗剂的负载；或 (3)与在没有赋形剂存在下来自相当植入物的保留或渗透或二者相比，增加药剂在活体中的释放部位处或附近的保留，或增加药剂对邻近身体组织的渗透，或二者兼有；或它们的任意组合。在不同的实施方案中，在基质的一个体积部分中的治疗剂的量类似于在基质的任何其它相同体积部分中的治疗剂的量。在其它实施方案中，所述植入物本体适合在其中接受用于安置在体腔、组织、管或流体内的药心。在不同的实施方案中，所述治疗剂基本上均勻地且均质地溶解在基质中，或所述药剂至少部分地形成固体或液体包含物，所述包含物具有小于约50微米的平均直径，所述包含物在亚毫米等级基本上均勻地分散在基质中。在不同的实施方案中，所述赋形剂可以是磷脂、多元醇、聚乙二醇或它们的任意组
I=I O在不同的实施方案中，本发明提供了制备眼植入物的方法，其中所述基质聚合物是交联的有机硅，所述治疗剂是拉坦前列素，且所述赋形剂包括磷脂、多元醇或聚乙二醇或它们的任意组合，所述方法包括在搅拌下，组合有机硅部分A、拉坦前列素和赋形剂，然后在搅拌下，加入有机硅部分B和交联剂，然后在压力下(例如，在低温 (subambienttemperature))，将混合物挤入管中，所述管包含不可渗透的材料，然后在所述管中固化混合物，再将固化的、填充的管切成段，每个段是用于植入物的药心。


本专利文献文件含有至少一幅彩色绘制的图。在请求并支付必要的费用后，含有彩图的该专利或专利申请公开文本形式的本专利文件的复制件将由美国专利和商标局提供。在附图中，贯穿若干附图，相同的附图标记可以用于说明类似的组分。附图总体上以实施例的方式而不是限制的方式说明本文中讨论的多种实施方案。图1说明了包含44微克抗青光眼剂的泪管植入物和包含21微克抗青光眼剂的泪管植入物在加速溶解条件下在约50小时时间段内的释放特征(profile)曲线的一个实施例。图2A说明了构造成至少部分地保留在泪点和泪管解剖学内的泪管植入物的等轴视图的一个实施例。图2B说明了沿着与泪管植入物纵轴平行的线、例如沿着图2A的线2B-2B作出的泪管植入物的横断面视图的一个实施例。图2C说明了沿着与植入物纵轴平行的线作出的另一个泪管植入物的横断面视图的一个实施例。图3A说明了构造成至少部分地保留在泪点和泪管解剖学内的泪管植入物的等轴视图的一个实施例。图;3B说明了沿着与植入物纵轴平行的线、例如沿着图3A的线!3B-3B作出的泪管植入物的横断面视图的一个实施例，和接受植入物的解剖组织结构的膨胀。图4A说明了构造成至少部分地保留在泪点和泪管解剖学内的泪管植入物的等轴视图的一个实施例。图4B说明了沿着与植入物纵轴平行的线、例如沿着图4A的线4B-4B作出的泪管植入物的横断面视图的一个实施例。图5说明了构造成至少部分地保留在泪点和泪管解剖学内的泪管植入物的横断面视图的一个实施例。图6说明了通过冷挤压制备的药剂填充的前体鞘(precursor sheath)的每个 0. 95mm横断面的抗青光眼剂含量的一个实施例图。图7说明了生产包含约44微克抗青光眼剂的药心的一个实施例方法。图8A-8C说明了包含44微克抗青光眼剂的泪管植入物在体外溶解条件下在约63 天时间段内的释放特征曲线的实施例。图9说明了掺合了赋形剂甘油、PEG400、EPG、DMPC和DMPE的本发明眼植入物的释放特征。图10说明了与不含有赋形剂的植入物的释放速率相比，掺合了赋形剂DMPC和EPG 的本发明眼植入物的释放特征。图11说明了掺合了赋形剂DPPE和长链PC(PSPC、DPPC、DSPC)(它们二者都表现出降低的洗脱速率)的本发明眼植入物的释放特征，和掺合了短链PC(DMPC)和PG(EPG、P0PG、 DMPG)(它们表现出增加的洗脱速率)的本发明眼植入物的释放特征。图12说明了掺合了赋形剂DOTAP、DODAP和C16带正电荷的脂质的本发明眼植入物的释放特征。图13说明了含有本发明组合物的填充的且固化的聚酰亚胺鞘的断面，所述组合物含有在有机硅基质中的治疗剂拉坦前列素(在有赋形剂DMPC或EPG存在下)。所述基质在目检上(macroscopically)是同质的，不具有分离的拉坦前列素大包含物。图14说明了用对照组合物填充的鞘的断面，除了缺少赋形剂以外，所述对照组合物与图13的组合物相同。挤压表现出在聚酰亚胺鞘内的聚合物基质和拉坦前列素之间的清楚分离。也表现出可以观察到的变化。上面的一个显示出更小的拉坦前列素包含物。下面一个显示出拉坦前列素的大的清楚的断面。详细描述定义本文使用的术语“一”，如在专利文件中常见地，用于包括一个或多于一个，这与任何其它情况或“至少一个”或“一个或多个”的用法无关。本文使用的术语“或”用于指非排它的，或者，使得“A或B”包括“A是、但B不是”、 “B是、但A不是”和“A和B”，除非另外指出。本文使用的术语“约”用于指大约、接近、几乎是或在等于所述量附近的量。本文使用的术语“不良事件”是指在临床试验或临床实践中接受治疗性处理(包括药物和/或医疗装置)的受试者经历的任何不希望的临床事件。不良事件包括受试者的状况或实验室结果的变化，其对受试者的健康或幸福感具有或可能具有有害作用。例如，不良事件包括、但不限于在放入之前鉴别出的装置故障、装置错位、在放入之后的装置故障、持续的炎症、眼内炎、角膜并发症(角膜水肿、浑浊化或移植物代偿失调)、慢性疼痛、虹膜色素变化、结膜充血、睫毛生长(增加的长度、厚度、色素沉着和睫毛数)、眼睑皮肤变黑、眼内炎症(虹膜炎 /葡萄膜炎)、黄斑水肿包括囊样黄斑水肿、视力模糊、烧伤和螫刺、异物感、瘙痒、点状上皮角膜病变(punctate epithelial keratopathy)、干眼、多泪、眼痛、眼睑结痂、眼睑不舒适 /疼痛、眼睑水肿、眼睑红斑、畏光、VA下降、结膜炎、复视、从眼排出(discharge from the eye)、视网膜动脉栓塞、视网膜脱离、糖尿病视网膜病变引起的玻璃体积血、上呼吸道感染/感冒/流感、胸痛/心绞痛、肌肉/关节/背痛和疹/变应性皮肤反应、眼瘙痒、流泪增加、 眼充血和点状角膜炎。本文使用的短语“基本上由......组成”将组合物限定为所述材料或步骤和那些
额外的、未限定的组分，所述组分不会实质上影响组合物的基本的和新颖的特性。本文使用的术语“连续的，，或“连续地，，是指未中断或未间断。例如，连续地施用的活性剂是随着时间不间断地施用。本文使用的术语“眼”是指与眼有关的任何和所有解剖组织和结构。眼是球体结构，其包括具有3层的壁外部的巩膜、中间的脉络膜层和内部的视网膜。巩膜包括坚硬的纤维包衣，其保护内层。除了前面的透射区以外，大部分是白色的，所述透射区是角膜，它允许光线进入眼。脉络膜层位于巩膜的内侧，含有许多血管，且在眼的前部被调节成色素沉着的虹膜。双凸透镜位于瞳孔后面且与之紧邻。房(chamber)在透镜后面，充满了玻璃状液， 即胶状物质。前房和后房分别位于角膜和虹膜之间，且充满了房水。在眼的后面，是感知光的视网膜。角膜是一种透光的组织，其将图像传送到眼的后面。它包括血管组织，通过浸泡在泪液和房水中，以及从连接角膜和巩膜之间的接头的血管，为前述血管组织供给营养物和氧。角膜包括一条使药物渗透进眼的通道。与眼有关的其它解剖组织结构包括泪液排泄系统，后者包括分泌系统、分配系统和排泄系统。分泌系统包含分泌体，其由于泪蒸发和反射而受到眨眼和温度变化的刺激，具有输出副交感神经的分泌体会响应于身体或情绪刺激而供给和分泌泪液。分配系统包括眼睑和在睁开的眼的眼睑边缘周围的泪弯月面(tear meniscus)，它们通过眨眼将泪液分布在眼表面，从而减少干燥区域的形成。本文使用的术语“植入物”或“泪管植入物”是指可以构造成含有药心或药物基质或被其浸渗的结构，例如在本专利文件中和在W007/115，261 (它通过引用整体并入本文) 中公开的那些。当所述结构被沿着受试者的泪液途径植入或插入目标位置时，泪管植入物能在持续释放时间段内释放一定量的治疗活性剂(诸如拉坦前列素或其它抗青光眼剂)到泪液中。术语“植入物”、“栓”和“泪管植入物”在本文中用于指类似的结构。同样地，术语 “植入物本体”和“栓本体”在本文中用于指类似的结构。本文所述的泪管植入物可以插入受试者的泪点并进入相关泪管。泪管植入物也可以是药心或药物基质本身，其构造成插入泪点中，无需安置在载体(例如泪小管栓闭塞器)中，例如具有聚合组分和抗青光眼剂组分 (例如，拉坦前列素)，没有包裹聚合组分和药剂组分的额外结构。在有些实施方案中，所述泪管植入物另外包含一种或多种渗透促进剂，例如，苯扎氯铵。本文使用的“效力消失”(LoE)定义为，在从第O天开始连续地佩带(wear)拉坦前列素泪点栓递送系统(L-PPDS)的同时，任一个眼或双眼的IOP增加至基线(清除后)Ι0Ρ。 跟随受试者至少4周，然后受试者可以由于LoE而结束研究，且在2次连续的随访中证实 LoE0本文使用的“药学上可接受的媒介物”是本领域普通技术人员已知的可用于配制药物组合物的任何生理媒介物。合适的媒介物包括聚合物基质，无菌的蒸馏水或纯化水， 等渗溶液例如等渗氯化钠或硼酸溶液、磷酸盐缓冲盐水(PBS)，丙二醇和丁二醇。其它合适的媒介物性组分包括硝酸苯汞、硫酸钠、亚硫酸钠、磷酸钠和磷酸一钠。其它合适的媒介物性成分的其它实例包括醇、脂肪和油、聚合物、表面活性剂、脂肪酸、硅油、湿润剂、增湿剂、 粘度改进剂、乳化剂和稳定剂。组合物也可以含有辅料，即抗微生物剂例如三氯叔丁醇，对
20羟苯甲酸类或有机汞化合物；PH调节剂例如氢氧化钠、盐酸或硫酸；和增粘剂例如甲基纤维素。最终的组合物应当是无菌的，基本上不含有外来物，且具有实现最佳药物稳定性的 pH。本文使用的术语“泪点”是指在泪湖侧端的眼睑的边缘上看到的泪小管末端处的孔口。泪点(泪点的复数)的功能是吸收由泪腺产生的泪液。按照排泄流动次序，泪液排泄系统的排泄部分包括泪点、泪小管、泪囊和泪管。从泪管，泪液和其它可流动的物质排进鼻系统的通道。泪小管包括上(上部的)泪小管和下(下部的)泪小管，它们分别终止于上泪点和下泪点。上泪点和下泪点在眼睑边缘内侧末端处在结膜囊附近的睫和泪管部分的接头处轻微隆起。上泪点和下泪点通常是圆的或轻微卵圆形的开口，其周围是结缔组织环。 每个泪点连通(lead into)它们各自泪小管的垂直部分，然后在泪小管弯曲处转为更水平， 以在泪囊的入口处彼此连接。泪小管通常是管状，且内部衬有被弹性组织包围的复层扁平上皮，这允许它们被扩张。术语“受试者”是指动物例如哺乳动物，包括，但不限于，灵长类动物(例如人)、 牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠等。在许多实施方案中，所述受试者是人。“抗青光眼剂”可以包括药物，并且可以是任意下述物质或它们的等效物、衍生物或类似物，包括肾上腺素能激动剂、肾上腺素能拮抗剂(β -阻滞剂)、碳酸酐酶抑制剂 (CAIs，全身及局部)、拟副交感神经药、前列腺素和降压脂质及它们组合。用于本发明的其它药剂或药物包括抗微生物剂(例如，抗生素、抗病毒药、抗寄生虫药(antiparacytic)、抗真菌药等)、皮质留类或其它抗炎剂(例如，NSAID)、减充血剂(例如，血管收缩剂)、预防或减轻过敏反应的药剂(例如，抗组胺剂、细胞因子抑制剂、白三烯抑制剂、IgE抑制剂、免疫调节剂)、肥大细胞稳定剂、睫状肌麻痹剂等。可以用药剂治疗的病症的实例包括、但不限于，青光眼、术前和术后治疗、眼高血压、干眼和变态反应。本文使用的“渗透促进剂”是指暂时增加受试者的眼渗透性特征(例如，眼角膜的渗透性)的药剂或其它物质。眼渗透促进剂的某些特征可以包括下述的一种或多种立即的且单向的效应；可预期的效应持续时间；去除后，眼组织恢复它们的正常屏障性质；几乎没有或根本没有系统性的或毒性的效应；几乎没有或根本没有对眼膜表面的刺激或损害；或与广范围的抗青光眼剂和药物赋形剂的物理相容性。示例性的眼渗透促进剂包括、 但不限于钙螯合剂(例如，EDTA)、表面活性剂(例如，非离子型表面活性剂，包括聚氧乙烯-9-月桂基醚、吐温80或司盘60 ；或胆酸和盐，包括脱氧胆酸钠、牛磺胆酸钠或牛磺脱氧胆酸钠)、防腐剂(例如，苯扎氯铵或西吡氯铵)、糖苷类(例如，洋地黄皂苷或皂草苷)、脂肪酸(例如，癸酸、油酸或短脂肪酸)、氮酮、脱乙酰壳多糖、罗望子种子多糖、聚卡波非或其衍生物(例如，聚卡波非或聚卡波非-半胱氨酸缀合物)、松胞菌素或环糊精。用于本发明的其它渗透促进剂包括、但不限于在下述参考文献(它们的所有内容通过引用并入本文) ^ifiyiWJP :Touitou, Elka, Barry, Brian W. Enhancement in Drug Delivery. Taylor & Francis Group ；2007 :527_5480术语“局部的”是指身体组织或器官的任意表面。局部制剂是施用于身体表面(例如眼)以治疗该表面或器官的制剂。局部制剂包括液体滴剂(诸如滴眼剂)、乳膏剂、洗剂、 喷雾剂、乳剂和凝胶。本文使用的局部制剂也包括可以释放药剂(例如抗青光眼剂)到泪液中导致向眼局部给药的制剂。
本文使用的术语疾病的“治疗”或“处理”包括(1)预防疾病，即，使疾病的临床症状不在可能暴露于疾病或易感该疾病但是尚未经历或表现出该疾病的症状的受试者中发展；(2)抑制疾病，即，阻滞或减轻疾病的发展或它的临床症状；或(3)缓解疾病，即，使疾病或它的临床症状消退。如本文使用的，在治疗剂上下文中的“有效量”或治疗剂的“治疗有效量”是指这样的药剂的量其完全或部分地减轻与障碍或病症有关的症状，或停止或减慢那些症状的进一步进展或恶化，或阻止或提供对障碍或病症的预防。具体地，“有效量”是指，在必要的剂量和时间段，有效地实现希望的治疗结果的量。治疗有效量也是这样的量，其中治疗上有益的作用优于本发明化合物的任意毒性或有害作用。当在功能物质的上下文中使用术语“有效量”时(诸如分散剂的有效量)，是指使用的功能物质的量可有效地实现希望的结果。“基质”是包括在其中分散治疗剂的聚合物的物质，所述物质的组合，与本发明的赋形剂一起，构成植入物的药心，所述药心用作药剂的蓄池，药剂在一定时间段内从它释放进植入物周围。本文使用的术语“聚合物”是指含有一个或多个重复单元的大分子，正如本领域熟知的。“共聚物”是指这样的聚合物，其中包含至少两类重复单元。共聚物可以是嵌段共聚物，其中含有多个同一类重复单元的区段与含有多个第二类重复单元的区段结合。“聚合物”或“聚合材料”可以是有机硅、聚氨酯、聚酰胺、聚酯、多糖、聚酰亚胺等或它们的任意共聚物。当聚合材料要接触身体组织或体液时，所述聚合材料是生物相容的。在本文的含义内，在植入物基质内的治疗剂的“负载”是指药剂相对于植入物内的基质的浓度，不包括任何鞘(如果存在的话)的重量。本文使用的术语“赋形剂”是指除了治疗剂以外安置在基质内的物质，其本身不会发挥治疗剂的生物效应。例如，如果治疗剂是对植入物周围的身体组织具有生理效应的类前列腺素，具有生理效应的第二类前列腺素不是在本文的含义内的赋形剂。赋形剂可以包括调节(例如增加)从植入物向身体组织中释放的速率的药剂。赋形剂可以包括改变(例如增加)治疗剂在靶组织中的停留时间(time of residency)的物质，所述靶组织围绕着植入物在活体中的位置。赋形剂也可以包括这样的物质，其可以改变治疗剂向周围组织中摄取的性质，诸如与在没有赋形剂(渗透促进剂)存在下的渗透相比，在有赋形剂存在下， 增加药剂对角膜的渗透。赋形剂也可以包括这样的物质，其可以改变植入物本身的物理性质，例如通过改变(例如增加)在植入物中可以存在的治疗剂的量，同时与没有赋形剂存在下以希望的基本上分散的方式在基质中可以存在的药剂的量相比，保持在基质内的药剂包含物的分散的理想同质性。在本文的含义内的赋形剂的一些实例包括，但不限于脂质(诸如磷脂)、多元醇(诸如甘油)和不同分子量的聚乙二醇和苯扎氯铵。术语“其中在基质的一个体积部分中的治疗剂的量类似于在基质的任何其它相同体积部分中的治疗剂的量”是指药剂在基质中的分布的均勻度，无论所述药剂均质地溶解， 还是它形成单独的包含体，在基质聚合物中呈固体或液体，或二者兼有。在不同的实施方案中，所述治疗剂被包含在基质中，使得在药心的一个体积部分中的治疗剂的量类似于在药心的任何其它相同体积部分中的治疗剂的量。例如，在药心的一个体积部分中的治疗剂的量可以与在药心的任何其它相同体积部分中的治疗剂的量相差不超过约30%。例如，在药心的一个体积部分中的治疗剂的量可以与在药心的任何其它相同体积部分中的治疗剂的量相差不超过约20%。例如，在药心的一个体积部分中的治疗剂的量可以与在药心的任何其它相同体积部分中的治疗剂的量相差不超过约10%。例如，在药心的一个体积部分中的治疗剂的量可以与在药心的任何其它相同体积部分中的治疗剂的量相差不超过约5%。另外，在药心的一个体积部分中的治疗剂的浓度可以与药心的任何其它相同体积部分相同， 在某些实施方案中，包括这样的实施方案，其中所述药剂作为均勻的、均质的分散系存在， 且在实施方案中，其中所述药剂作为固体或液体包含物存在于基质中。在有些实施方案中，当药剂和基质的化学本性(chemical identities)以及药剂在基质中的浓度允许实现溶解时，药剂可以溶解在基质中。例如，如本领域已知的，某些亲脂的留类衍生物可以以高浓度溶解在有机硅中。在该情况下，称作药剂“溶解”在聚合物中， 或称作均勻地、均质地分散在基质中，或“在分子水平分散”在聚合物中，正如化合物可以溶解在溶剂中，形成药剂在基质的聚合材料中的“固体溶液”。在其它实施方案中，所述药剂不完全溶解在基质中，而是作为药剂在聚合物基质内的域或“包含物”存在。包含物在室温附近或在人体温附近可以是液体或固体。基质前体已经固化形成基质以后，包含物非均勻地分布在现在固体的或接近固体的基质中，从而至少在某种程度上防止彼此重新结合(诸如通过液滴堆积)。该形式称作药剂在基质中的 “异质”分布。当存在药剂的包含物时，据信，特定比例的药剂也可以溶解在基质中。但是， 溶解不是本发明的实施和功能所必需的。此外，可以在肉眼可见的水平控制药剂与基质的异质分布，如结合下面给出的术语“浓度”和“类似的”的定义所讨论的。作为本文使用的术语，治疗剂的“浓度”是指药剂在基质-药剂核心的肉眼可见的体积内的浓度，其受到控制，以在所述核心的不同样品之间具有一定程度的再现性。与在核心的任何其它相同肉眼可见的体积中的浓度相比，药剂在核心的肉眼可见的体积中的浓度可以变化，但是仅在限度内。该术语不涉及在分子水平(这时可能存在浓缩形式的药剂的不连续的和/或不规则的域或包含物)的浓度，而是指药剂在大于至少约0. Imm3的核心体积(例如，一边为约100微米(μ m)的核心立方体样品，或具有约Imm2的横断面积的0. Imm 厚的核心片层)中的体内浓度(bulk concentration)。如在治疗剂的“类似的，，浓度内，术语“类似的，，是指，在确定的边界内，量(例如药剂的浓度，例如以微克(μ g)/mm3为单位)在不同测量之间仅在特定程度内变化。变化的程度受到控制或调节，以提供核心材料的均勻度，使得大多数核心或插入物在医学上是合适的，因为它们可以提供给组织的药剂的剂量在不同样品之间是在特定限度内。例如，在2 个相同体积的核心材料之间或在2个由填充的前体鞘制成的插入物之间的“类似的”浓度可以相差不超过约30 %，或可以相差不超过约20 %，或可以相差不超过约10 %，或可以相差不超过约5%。术语“类似的”也包括本文定义的固体溶液和均勻的均质的分散。在不同的实施方案中，所述核心含有分散在基质中的治疗剂，后者是固体或液体包含体的形式，在本文中称作“包含物”。包含物可以具有不同的尺寸，且多种包含物的不同尺寸分布是可能的，如在本文中所定义的。当叙称包含物的直径不超过约100 μ m时，是指在本发明的药物插入物内观察到的最大包含物具有不超过约IOOym的最大尺度。当列举包含物的特定尺寸分布时，是指所有包含物中的大部分具有所述的尺度。当叙称在包含物群体内的包含物的平均尺寸或“平均直径”时，诸如“约50 μ m的平均直径”，是指所有包含物的最大尺度的数字平均值。“小于约50 μ m的平均直径”是指，该平均值近似小于所述值。当叙称在包含物群体内的包含物直径的分布“标准差”时，是指包含物直径的分布是正态的或接近正态的，且所述标准差是值的排列的量度，正如本领域众所周知的。相对于平均直径的小标准差表示包含物直径的紧密分布，这是本发明的不同实施方案的一个特征。包含物尺寸分布的相对均勻性和在插入物内的每单位体积的核心中分散的药剂的量的相对均勻性，是根据本发明的不同实施方案的特征。包含物直径的尺寸分布可以是单分散的，且可以是紧密地单分散的。“单分散的” 在本文中是指，多个包含物的直径的尺寸分布相对紧密地聚集在包含物平均直径附近，即使分布不是正态分布。例如，分布可以具有相当尖锐的大于平均直径的包含物尺寸上限，但是可以在小于平均直径的包含物分布中减弱(trail off)。尽管如此，尺寸分布可以是紧密聚集的，或单分散的。“有机硅”是指包含元素硅、氧、碳和氢的聚合物，如本领域众所周知的。碳和氢一起形成有机基团，其可以取代聚合物的硅-氧主链，且其可以散布在硅-氧主链的域中，或二者兼有。所述有机基团可以是烷基(诸如甲基)、芳基(诸如苯基)或它们的任意组合。“交联剂”是这样的试剂，其在构成基质的聚合物的形成中，增加单个聚合物链之间的交联程度。例如，有机硅聚合物的交联剂可以是原硅酸四烷基酯，诸如原硅酸四乙酯 (tetraethylorthosilicate)0“聚氨酯，，是指含有通过氨基甲酸酯(即，氨基甲酸酯键-N-C (0) -0-，其中N和0 原子连接到有机原子团(organic radical)上)共价结合的重复单元的多种聚合物或共聚物。有机原子团可以是脂族、芳族或混合的；可以含有其它官能团。除了在分子链的末端的原子团以外，每个原子团(radical)通过2个(或多个)氨基甲酸酯基团连接到其它原子团上。聚氨酯聚合物仅含有氨基甲酸酯-型连接重复单元的基团。聚氨酯共聚物，例如聚氨酯-有机硅共聚物或聚氨酯-碳酸酯共聚物，含有氨基甲酸酯和其它类型的连接重复单元的基团，即，分别是有机硅和碳酸酯型基团。“释放特征”或“释放速率特征”是指释放速率，即随着时间而变化的从本发明的植入物移动进身体组织或体液(例如眼或泪液)中的药剂的量。释放特征反过来可以决定在栓释放药剂的时间段内药剂在眼和周围组织中的浓度。本发明的赋形剂可以改变该释放特征，诸如与在没有赋形剂存在下观察到的来自相当植入物的释放速率相比，在有赋形剂存在下可以增加药剂的释放速率，或在其它情况下，降低该释放速率。升高的眼内压眼高血压(OH)和原发性开角型青光眼(POAG)是由房水在前房中的积累所造成， 所述积累主要是由于眼不能适当地排泄房水或房水过量产生。位于虹膜根部的睫状体连续地产生房水。房水流入前房，然后经由角膜和虹膜之间的角排出，穿过小梁网并进入巩膜中的通道。在正常的眼中，产生的房水的量等于排出的量。但是，在该机能受损的眼中，眼内压(IOP)升高。升高的IOP代表青光眼性视野损失的重要危险因素。几项研究的结果表明， 旨在降低眼内压的早期干预会减慢导致视力下降和失明的视神经损伤和视野损失的发展。拉坦前列素用于本文所述方法中的一种抗青光眼剂是拉坦前列素。拉坦前列素是前列腺素 F2a类似物。它的化学名称是异丙基_(Z)-7[(1R，2R，3R，5S)3，5-二羟基-2-[(3R)-3-羟基-5-苯基戊基]环戊基]-5-庚烯酸酯。它的分子式是C26H4tlO5,它的化学结构是
权利要求
1.降低有此需要的受试者的眼的眼内压的方法，该方法包括 给所述眼施用有效量的抗青光眼剂和有效量的渗透促进剂， 其中至少所述抗青光眼剂从泪管植入物递送系统施用。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述抗青光眼剂包括拉坦前列素。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述抗青光眼剂从泪管植入物递送系统施用至少约 90天。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述泪管植入物递送系统包含至少约44微克拉坦前列素。
5.如权利要求4所述的方法，其中在插入泪管植入物递送系统后4周内，眼内压从基线降低至少5mmHg。
6.如权利要求4所述的方法，其中在插入泪管植入物递送系统后4周内，眼内压从基线降低约3. 5mmHg。
7.如权利要求1所述的方法，其中所述泪管植入物递送系统包含植入物本体和含有抗青光眼剂的药心插入物。
8.如权利要求1所述的方法，其中所述泪管植入物递送系统包含构造成用于插入受试者的上泪点中的第一泪管植入物和构造成用于插入受试者的下泪点中的第二泪管植入物。
9.如权利要求8所述的方法，其中所述泪管植入物递送系统包含约65微克至约88微克拉坦前列素。
10.如权利要求9所述的方法，其中所述泪管植入物递送系统包含约81微克拉坦前列素
11.如权利要求1所述的方法，其中所述渗透促进剂作为滴眼剂辅助组合物施用至少一次。
12.如权利要求1所述的方法，其中所述渗透促进剂从泪管植入物递送系统施用。
13.如权利要求1所述的方法，其中所述渗透促进剂包括苯扎氯铵。
14.如权利要求1所述的方法，该方法包括在双侧将泪管植入物递送系统插入两只眼的下泪点。
15.治疗升高的眼内压的方法，该方法包括将泪管植入物递送系统插入有此需要的受试者的至少一个泪点， 其中所述泪管植入物递送系统包含至少约44微克拉坦前列素。
16.如权利要求15所述的方法，其中所述泪管植入物递送系统保持插入在受试者的至少一个泪点中至少约90天。
17.如权利要求15所述的方法，其中所述泪管植入物递送系统包含植入物本体和拉坦前列素插入物。
18.如权利要求15所述的方法，该方法包括，在双侧将泪管植入物递送系统插入两只眼的下泪点。
19.如权利要求15所述的方法，该方法另外包括，将有效量的渗透促进剂或人工泪液施用给受试者。
20.如权利要求19所述的方法，其中所述渗透促进剂包括苯扎氯铵。
21.如权利要求19所述的方法，其中所述渗透促进剂包括下述的至少一种钙螯合剂、表面活性剂、防腐剂、糖苷、脂肪酸、氮酮、脱乙酰壳多糖罗望子种子多糖、聚卡波非、松胞菌素或环糊精。
22.如权利要求19所述的方法，其中所述渗透促进剂从泪管植入物递送系统施用。
23.如权利要求19所述的方法，其中所述渗透促进剂作为滴眼剂辅助组合物来施用。
24.如权利要求15所述的方法，其中在插入泪管植入物递送系统后4周内，眼内压从基线降低至少5mmHg。
25.如权利要求15所述的方法，其中在插入泪管植入物递送系统后4周内，眼内压从基线降低约3. 5mmHg。
26.如权利要求15所述的方法，其中所述泪管植入物递送系统包含81微克拉坦前列
27.治疗有此需要的受试者的升高的青光眼相关的眼内压的方法，该方法包括将第一泪管植入物递送系统插入受试者上泪点，并将第二泪管植入物递送系统插入受试者的下泪点；和给单只眼施用来自第一泪管植入物递送系统和第二泪管植入物递送系统的有效量的抗青光眼剂。
28.如权利要求27所述的方法，该方法另外包括，给眼施用来自第一泪管植入物递送系统或第二泪管植入物递送系统中至少一个的有效量的渗透促进剂。
29.如权利要求观所述的方法，其中所述渗透促进剂包括苯扎氯铵。
30.如权利要求27所述的方法，该方法另外包括，给眼施用有效量的作为滴眼剂辅助组合物的渗透促进剂至少一次。
31.如权利要求27所述的方法，其中所述第一和第二泪管植入物递送系统总共包含至少约65微克拉坦前列素。
32.如权利要求27所述的方法，其中所述第一和第二泪管植入物递送系统总共包含至少约88微克拉坦前列素。
33.如权利要求27所述的方法，其中所述抗青光眼剂从第一或第二泪管植入物递送系统中至少一个施用约90天或更久。
34.如权利要求27所述的方法，其中第一或第二泪管植入物递送系统中至少一个包含约44微克或更多拉坦前列素。
35.如权利要求27所述的方法，其中从第一泪管植入物施用给眼的抗青光眼剂的量不同于从第二泪管植入物施用给眼的抗青光眼剂的量。
36.基本上由下述物质组成的局部制剂一定量的拉坦前列素；一定量的苯扎氯铵；和药学上可接受的媒介物，其中所述局部制剂能够在单次施用中降低眼内压至少约90天，且其中所述局部制剂由持续释放基质提供。
37.如权利要求36所述的局部制剂，其中所述持续释放基质包含至少约44微克拉坦前列素。
38.如权利要求36所述的局部制剂，其中所述持续释放基质包含至少约81微克拉坦前列素。
39.如权利要求36所述的局部制剂，其中所述拉坦前列素向眼连续释放至少约90天。
40.如权利要求36所述的局部制剂，其中所述拉坦前列素、苯扎氯铵和药学上可接受的媒介物被插入在泪管植入物本体中。
41.泪管植入物递送系统，其包含抗青光眼剂和渗透促进剂，它们用于安置进或构造成药物插入物或植入物本体，其中所述药物插入物或植入物本体构造成用于安置在受试者的体腔、管、组织或流体内或附近。
42.如权利要求41所述的泪管植入物递送系统，其中所述渗透促进剂包括苯扎氯铵。
43.如权利要求41所述的泪管植入物递送系统，其中所述抗青光眼剂包括拉坦前列ο
44.如权利要求43所述的泪管植入物递送系统，其包含至少约44微克拉坦前列素。
45.如权利要求43所述的泪管植入物递送系统，其包含至少约65微克拉坦前列素。
46.如权利要求43所述的泪管植入物递送系统，其包含至少约81微克拉坦前列素。
47.如权利要求43所述的泪管植入物递送系统，其包含至少约88微克拉坦前列素。
48.如权利要求41所述的泪管植入物递送系统，其中所述植入物本体包含构造成用于插入受试者上泪点中的第一泪管植入物和构造成用于插入受试者下泪点中的第二泪管植入物。
49.如权利要求41所述的泪管植入物递送系统，其中所述植入物本体包含第一和第二部分，并从第一部分的近端向第二部分的远端延伸；所述第一部分的近端限定纵向近端轴， 且所述第二部分的远端限定纵向远端轴；所述植入物本体构造成，当植入泪小管中时，在近端轴和远端轴之间存在转变角度的交叉点，用于使至少一部分植入物本体偏压在位于泪小管弯曲部处或更远端的至少一部分泪小管上；且其中所述植入物本体的第二部分包括这样的纵向长度，其具有小于植入物本体的第一部分的纵向长度的4倍的量度。
50.如权利要求41所述的泪管植入物递送系统，其中所述植入物本体从可放置在泪小管的垂直段内的近端部分向可放置在泪小管的水平段内的远端部分非线性地延伸，并具有在它们之间的中间部分；所述中间部分在第一个方向部分地向近端部分延伸，并在第二个方向部分地向远端部分延伸，使得当植入泪小管中时，植入物本体定向地侧向偏压在位于泪小管弯曲部处或更远端的至少一部分泪小管上；且其中所述植入物本体抑制流体进出泪小管。
51.试剂盒，其包含如权利要求41所述的泪管植入物递送系统；和使用说明书。
52.泪管植入物递送系统，其包含抗青光眼剂，其用于安置进或构造成药物插入物或植入物本体，所述抗青光眼剂至少包括拉坦前列素，其中所述药物插入物或植入物本体包含至少约44微克拉坦前列素，且构造成用于安置在受试者的体腔、管、组织或流体内或附近。
53.如权利要求52所述的泪管植入物递送系统，其中所述药物插入物或植入物适合安置在受试者的眼内或附近。
54.如权利要求52所述的泪管植入物递送系统，其中所述抗青光眼剂至少部分地在药物插入物或植入物本体的聚合物基质内形成固体或液体包含物。
55.如权利要求52所述的泪管植入物递送系统，其中所述药物插入物或植入物本体包含至少约81微克拉坦前列素。
56.如权利要求52所述的泪管植入物递送系统，其另外包含与药物插入物或植入物本体组合的释放速率调节材料，所述释放速率调节材料包括惰性填充材料、盐、表面活性剂、 分散剂、寡聚物或它们的组合。
57.生产泪管植入物递送系统的方法，该方法包括组合拉坦前列素以及约200份有机硅和交联剂与每一份催化剂的混合物； 将拉坦前列素和混合物装载进挤压系统中；在约5psi至约40psi的压力，将拉坦前列素和混合物挤压进前体鞘中； 在前体鞘内固化拉坦前列素和混合物；和将固化的、填充的前体鞘分成多个药物插入物，每个药物插入物适合安置在各个植入物本体内，并包含至少约44微克拉坦前列素。
58.如权利要求所述57所述的方法，该方法另外包括，将第二交联剂加入有机硅、交联剂和催化剂混合物中，以促进固体药心的形成。
59.如权利要求58所述的方法，其中所述第二交联剂包括原硅酸四丙酯。
60.如权利要求所述57所述的方法，该方法另外包括，至少部分地使用运行在约-20°C 至约5°C之间的冷却系统，在挤压之前，从拉坦前列素和混合物去除多余的空气。
61.如权利要求所述57所述的方法，其中所述催化剂包括基于锡的催化剂。
62.如权利要求所述57所述的方法，其中每个药物插入物包含至少约81微克拉坦前列素。
63.降低有此需要的受试者的眼的眼内压的方法，该方法包括 给所述眼施用有效量的抗青光眼剂和有效量的人工泪液， 其中至少所述抗青光眼剂从泪管植入物递送系统施用。
64.如权利要求63所述的方法，其中所述抗青光眼剂包括拉坦前列素。
65.如权利要求63所述的方法，其中所述抗青光眼剂从泪管植入物递送系统施用至少约90天。
66.如权利要求63所述的方法，其中所述泪管植入物递送系统包含至少约44微克拉坦前列素。
67.如权利要求63所述的方法，其中所述人工泪液作为滴眼剂辅助组合物施用至少一次。
68.如权利要求63所述的方法，其中所述人工泪液从泪管植入物递送系统施用。
69.药心，其包含抗青光眼剂和聚合物基质，它们用于安置进或构造成药物插入物或植入物本体，所述抗青光眼剂包括至少拉坦前列素，其中所述药物插入物或植入物本体包含至少约44微克拉坦前列素，且构造成用于安置在受试者的体腔、管、组织或流体内或附近，且其中在药物插入物或植入物本体的第一体积部分中的抗青光眼剂的量类似于在药物插入物或植入物本体的不同于第一体积部分的任意其它第二、但是等体积的部分中的抗青光眼剂的量。
70.如权利要求69所述的药心，其中所述药物插入物或植入物本体适合安置在受试者的眼内或附近。
71.如权利要求69所述的药心，其中a)所述抗青光眼剂均勻地且均质地分散在聚合物基质中，或b)所述抗青光眼剂至少部分地在聚合物基质内形成固体或液体包含物。
72.如权利要求69所述的药心，其中在药物插入物或植入物本体的第一体积部分中的抗青光眼剂的量与在药物插入物或植入物本体的任意其它第二、但是等体积的部分中的抗青光眼剂的量相差不超过约30%。
73.如权利要求69所述的药心，其中在药物插入物或植入物本体的第一体积部分中的抗青光眼剂的量与在药物插入物或植入物本体的任意其它第二、但是等体积的部分中的抗青光眼剂的量相差不超过约20%。
74.如权利要求69所述的药心，其中在药物插入物或植入物本体的第一体积部分中的抗青光眼剂的量与在药物插入物或植入物本体的任意其它第二、但是等体积的部分中的抗青光眼剂的量相差不超过约10%。
75.如权利要求69所述的药心，其中在药物插入物或植入物本体的第一体积部分中的抗青光眼剂的量与在药物插入物或植入物本体的任意其它第二、但是等体积的部分中的抗青光眼剂的量相差不超过约5%。
76.如权利要求69所述的药心，其中所述抗青光眼剂均勻地且均质地分布在聚合物基质中。
77.如权利要求69所述的药心，其中所述抗青光眼剂至少部分地在聚合物基质内形成固体或液体包含物。
78.如权利要求77所述的药心，其中所述固体或液体包含物具有小于约20μ m的平均直径。
79.如权利要求77所述的药心，其中所述固体或液体包含物具有小于约10μ m的平均直径。
80.如权利要求69所述的药心，其中所述聚合物基质包含不可生物降解的有机硅或聚氨酯或它们的组合。
81.如权利要求69所述的药心，其中所述药物插入物或植入物本体包含至少约81微克拉坦前列素。
82.植入物，其构造成用于安置在体腔、组织、管或流体内或附近，所述植入物包含 药心，所述药心包含(a)包括聚合物在内的基质；(b)溶解或分散在基质内的治疗剂，和(c)溶解或分散在基质内赋形剂，所述赋形剂构造成用于下述任一种用途(1)与在没有赋形剂存在下的相当释放速率相比，调节治疗剂向体腔、组织、管或流体中的释放速率；(2)与在没有赋形剂存在下基本上均勻地溶解或分散的治疗剂的相当负载相比，增加基本上均勻地溶解或分散在基质内的治疗剂的负载；(3)与在没有赋形剂存在下来自相当植入物的保留或渗透或二者相比，增加药剂在活体内的释放部位处或附近的保留，或增加药剂对邻近身体组织的渗透，或二者兼有；或它们的任意组合；其中在基质的一个体积部分中的治疗剂的量类似于在基质的任何其它相同体积部分中的治疗剂的量；和，任选的植入物本体，其适合在其中容纳药心，所述药心用于安置在体腔、组织、管或流体内。
83.如权利要求82所述的植入物，其中所述植入物是眼植入物，其适合用于安置在人眼泪点内，用于从它释放治疗剂。
84.如权利要求82或83所述的植入物，其中所述治疗剂基本上均勻地且均质地溶解在基质中，或所述药剂至少部分地形成固体或液体包含物，所述包含物具有小于约50微米的平均直径，所述包含物在亚毫米等级基本上均勻地分散在基质中。
85.如权利要求82-84中任一项所述的植入物，其中所述基质包含任选地交联的有机硅或聚氨酯聚合物。
86.如权利要求82-84中任一项所述的植入物，其包含部分地围绕药心的鞘，至少一部分鞘体位于药心表面和植入物本体管腔壁的中间。
87.如权利要求82-85中任一项所述的植入物，其包含药心，所述药心包含治疗剂、赋形剂和基质，所述药心任选地包含鞘，其被容纳在植入物本体管腔中。
88.如权利要求87所述的植入物，包括眼植入物，其中任选地包含鞘的药心被安置在植入物本体内，其适合安置在人眼的泪点内。
89.如权利要求82-88中任一项所述的植入物，其中所述药心包含赋形剂，所述赋形剂包括磷脂、多元醇、聚乙二醇或它们的任意组合。
90.如权利要求88所述的植入物，其中包含在药心中的治疗剂是适合治疗青光眼的类前列腺素，例如拉坦前列素。
91.如权利要求88所述的植入物，其中所述释放速率是治疗剂从安置在患者泪点中的植入物向泪液中的释放速率，且所述释放速率与在没有赋形剂存在下的释放速率相比增加。
92.如权利要求91所述的植入物，其中所述释放速率在眼植入物安置在泪点内以后约 1至约10天的时间段内增加。
93.如权利要求82所述的植入物，其中与在没有赋形剂存在下用在相当基质中的相当均质分散可实现的程度相比，在有赋形剂存在下治疗剂以更高的负载或浓度存在于药心基质中。
94.如权利要求93所述的植入物，其中药心中的治疗剂包含物存在于基质中，且与在没有赋形剂存在下在具有相当药剂负载的相当药心中的基质内的包含物的尺寸和分散相比，所述包含物具有更均勻的尺寸，且更均勻地分散在基质中。
95.如权利要求88所述的植入物，其中所述赋形剂适用于增强治疗剂的角膜渗透。
96.如权利要求88所述的植入物，其中所述赋形剂适用于增强治疗剂在眼表面上或在眼组织内的保留。
97.如权利要求82所述的植入物，其中在基质的一个体积部分中的治疗剂的量与在基质的任何其它相同体积部分中的治疗剂的量相差不超过约30%、或不超过约20%、或不超过约10%、或不超过约5%。
98.如权利要求82-97中任一项所述的植入物，其中所述药心，不包括鞘，如果存在的话，包含约0. 1重量％至约50重量％的药剂。
99.如权利要求82-98中任一项所述的植入物，其中所述基质包括任选地交联的不可生物降解的有机硅或聚氨酯或其组合。
100.如权利要求99所述的植入物，其中所述鞘体包含包括聚酰亚胺、PMMA或PET中的至少一种的聚合物，其中所述聚合物被挤出或铸型；或包括不锈钢或钛在内的金属。
101.如权利要求82-100中任一项所述的植入物，其另外包含第二赋形剂、惰性填充材料、盐、表面活性剂、分散剂、第二聚合物、寡聚物或它们的组合。
102.如权利要求88所述的眼植入物，其中所述赋形剂包括磷脂。
103.如权利要求102所述的眼植入物，其中所述磷脂包括带负电荷的磷脂。
104.如权利要求103所述的眼植入物，其中所述磷脂包括卵磷脂酰甘油。
105.如权利要求102所述的眼植入物，其中所述磷脂包括两性离子型磷脂，其含有16 个或更少的碳原子的脂肪酰基部分。
106.如权利要求105所述的眼植入物，其中所述磷脂包括二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱 (DMPC)。
107.如权利要求103-106中任一项所述的眼植入物，其中与来自不含赋形剂的相当植入物的药剂释放速率相比，治疗剂向眼或泪液中的释放速率增加。
108.如权利要求88所述的眼植入物，其中所述赋形剂包括多元醇。
109.如权利要求108所述的眼植入物，其中所述多元醇包括甘油。
110.如权利要求88所述的眼植入物，其中所述赋形剂包括聚乙二醇。
111.如权利要求110所述的眼植入物，其中所述聚乙二醇包含PEG-400。
112.制备如权利要求88所述的眼植入物的方法，其中所述基质聚合物是交联的有机硅，所述治疗剂是拉坦前列素，且所述赋形剂包括磷脂、多元醇或聚乙二醇或它们的任意组合，所述方法包括在搅拌下，组合有机硅部分A、拉坦前列素和赋形剂，然后在搅拌下，加入有机硅部分B和交联剂，然后在压力下、在低温，将混合物挤入管中，所述管包含不可渗透的材料，然后在所述管中固化混合物，然后将固化的、填充的管切成段，每个段是用于植入物的药心。
113.如权利要求112所述的方法，其中所述交联剂是原硅酸四乙酯。
114.如权利要求112所述的方法，其中所述磷脂是磷脂酰甘油，或是二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱。
115.如权利要求112所述的方法，其中所述多元醇是甘油。
116.如权利要求112所述的方法，其中所述聚乙二醇是PEG400。
117.如权利要求112所述的方法，其中所述释放速率是治疗剂从安置在患者泪点中的植入物向泪液中的释放速率，且所述释放速率与在没有赋形剂存在下的释放速率相比增加。
118.如权利要求117所述的方法，其中所述释放速率在眼植入物安置在泪点内以后约 1至约10天的时间段内增加。
119.如权利要求112所述的方法，其中与在没有赋形剂存在下用在相当基质中的相当均质分散可实现的程度相比，在有赋形剂存在下治疗剂以更高的负载或浓度存在于药心基质中。
120.如权利要求119所述的方法，其中药心中的治疗剂包含物存在于基质中，且与在没有赋形剂存在下在具有相当药剂负载的相当药心中的基质内的包含物的尺寸和分散相比，所述包含物具有更均勻的尺寸，且更均勻地分散在基质中。
121.如权利要求112所述的方法，其中所述赋形剂适用于增强治疗剂的角膜渗透。
122.如权利要求112所述的方法，其中所述赋形剂适用于增强治疗剂在眼表面上或在眼组织内的保留。
123.如权利要求112所述的方法，其中在基质的一个体积部分中的治疗剂的量与在基质的任何其它相同体积部分中的治疗剂的量相差不超过约30%、或不超过约20%、或不超过约10%、或不超过约5%。
全文摘要
本文所述的泪管植入物递送系统和方法提供了用于治疗疾病的治疗剂的控释，包括用拉坦前列素或其它抗青光眼剂治疗青光眼、眼高血压或升高的眼内压。还提供了与渗透促进剂(诸如苯扎氯铵)和/或人工泪液联合使用拉坦前列素或其它抗青光眼剂来治疗疾病，包括青光眼、眼高血压或升高的眼内压。还提供了含有药心的植入物，所述药心可安置在邻近患者眼的泪点中，用于治疗青光眼的诸如拉坦前列素等治疗剂的控释，所述药心含有聚合物(诸如交联的有机硅)、治疗剂和赋形剂，其中所述赋形剂可以增加药剂从药心释放的速率，或可以在不丧失希望的药剂在药心中的同质性的情况下增加药心中的药物负载，或可以提高药剂在眼中或在泪液中的保留，或可以增加药剂向眼中的角膜渗透。
文档编号A61K9/00GK102341144SQ201080009993
公开日2012年2月1日 申请日期2010年1月22日 优先权日2009年1月23日
发明者D·J·卫斯曼, D·尤塔克赫德, S·萨姆, Z·巴特纳 申请人:Qlt股份有限公司