专利名称：丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基}-酰 ...的制作方法
技术领域：
公开了包括化合物如生物学上有活性的化合物的组合物和制备这样的组合物的方法。
背景技术：
PCT申请公开号WO 2007/002325公开了丙烷磺酸氯-苯基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4- 二氟-苯基}-酰胺(参见，例如80页和82 页上的相应的式)。发明_既述本发明提供包括或涉及化合物I的组合物。本文所用的“化合物I”指丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯-苯基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]_2，4_ 二氟-苯基}-酰胺 (该化合物使用系统命名法称为“丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯苯基)-IH-吡咯并[2，3-b] 吡啶-3-羰基-2，4- 二氟-苯基]-酰胺} ”)、这种化合物的盐(包括药学上可接受的盐)、 这种化合物的偶联物、这种化合物的衍生物、这种化合物的形式(form)和这种化合物的前体药物。下面显示丙烷-1-磺酸{3-[5-(4_氯-苯基)-1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4- 二氟-苯基}-酰胺的结构。
权利要求
1.固态分散体，其包括分子地分散在由固态离子聚合物形成的聚合物基体内的化合物I。
2.根据权利要求1所述的固态分散体，其中所述离子聚合物选自醋酸羟丙基甲基纤维素琥拍酸酉旨(hydroxypropylmethyl cellulose acetate succinate)、轻丙基甲基纤维素、 羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和异丁烯酸共聚合物。
3.根据权利要求2所述的固态分散体，其中所述离子聚合物选自醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素和异丁烯酸共聚物。
4.根据前述权利要求任一项所述的固态分散体，其中所述聚合物是醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)。
5.根据权利要求1至3任一项所述的固态分散体，其中所述聚合物包括异丁烯酸共聚物。
6.根据权利要求1所述的固态分散体，其中所述聚合物包括EUDRAGIT’ L100-55。
7.根据前述权利要求任一项所述的固态分散体，其中所述固态分散体中化合物I按重量计的量与其中所述离子聚合物按重量计的量的比为约1 9至约1 1。
8.根据前述权利要求任一项所述的固态分散体，其中所述固态分散体中化合物I按重量计的量与其中所述离子聚合物按重量计的量的比为约2 8至约4 6。
9.根据前述权利要求任一项所述的固态分散体，其中所述固态分散体中化合物I按重量计的量与其中所述离子聚合物按重量计的量的比为约3 7。
10.根据前述权利要求任一项所述的固态分散体，其中化合物I主要是非晶形形式。
11.根据权利要求4所述的固态分散体，其中醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯 (HPMCAS)以按重量计不小于所述固态分散体的约20%的量存在。
12.根据权利要求11所述的固态分散体，其中醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯以按重量计所述固态分散体的约20%至约95%的量存在。
13.根据权利要求11所述的固态分散体，其中醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯以按重量计所述固态分散体的约20%至约70%的量存在。
14.组合物，其包括根据前述权利要求任一项所述的固态分散体和药学上可接受的载体。
15.制剂，其包括悬浮于水性媒介物中的根据权利要求1-13任一项所述的固态分散体或根据权利要求14所述的组合物。
16.根据权利要求15所述的制剂，进一步包括胶态二氧化硅。
17.根据权利要求16所述的制剂，其中所述胶态二氧化硅以按重量计所述组合物的至少0.5%的量存在。
18.根据权利要求15-17任一项所述的制剂，其中所述水性媒介物含有按重量计2%的羟丙纤维素。
19.制备根据权利要求1-13任一项所述的固态分散体的方法，所述方法包括微沉淀化合物I和离子聚合物。
20.根据权利要求19所述的方法，其中化合物I和所述离子聚合物同时沉淀出以在所述离子聚合物中形成化合物I的分子分散体。
21.根据权利要求19所述的方法，其中所述固态分散体通过喷雾干燥制备。
22.根据权利要求19所述的方法，其中所述固态分散体通过热熔挤压制备。
23.根据权利要求19所述的方法，其中所述方法包括溶剂控制的沉淀的方法步骤。
24.根据权利要求19-23任一项所述的方法，其中所述聚合物是醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯。
25.根据权利要求M所述的方法，其中将化合物I和醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯溶于有机溶剂。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亚砜和N-甲基吡咯烷酮。
27.根据权利要求25和沈任一项所述的方法，其中将所得到的溶液加入水中，借此化合物I和醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯同时沉淀出以形成含有化合物I的固态分子络合物，所述化合物I埋入由所述聚合物形成的基体。
28.根据权利要求25和沈任一项所述的方法，其中将所得到的溶液加入到含水盐酸 (HCl)中，借此化合物I和醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯同时沉淀出以形成含有化合物I 的固态分子络合物，所述化合物I埋入由所述聚合物形成的基体。
29.根据权利要求19- 任一项所述的方法，其中所得到的固态分子络合物用水洗涤以除去所述有机溶剂。
30.根据权利要求19所述的方法，其包括以下步骤(a)在相同的有机溶剂中溶解化合物I和HPMCAS以产生一个单一有机相；(b)将(a)下获得的所述有机相连续地加入到存在于混合室中的水相，所述混合室装备有高剪切混合装置和将所述混合室连接到闭环的两个另外的开口，其中所述水相循环并通过所述混合室；(c)当所述高剪切混合器正在运行和所述水相通过闭环中所述混合室时，从(b)下提到的所述水相沉淀出由非晶形形式的化合物I和HPMCAS组成的混合物，导致形成沉淀物的水性悬浮液；(d)当所述高剪切混合装置正在运行时和已将(a)下制备的所述有机溶液完全加入到所述水相之后连续地使水性悬浮液循环通过混合室直到获得确定的粒子大小和/或粒度分布；(e)从所述悬浮液分离所述固相；(f)用水洗涤分离的固相；和(g)去团块和干燥所述固相。
31.根据权利要求30所述的方法，其中-(a)中所述有机相是DMA中35 %的化合物I和HPMCAS的溶液，化合物I与HPMCAS的比是 30%至 70% (w/w)；禾口-在步骤(b)中的连续加入通过注射器喷嘴达到，所述喷嘴的取向为与所述高剪切混合器纵轴成40和50°之间的角并距所述高剪切混合器的所述转子的距离为约1至约 10mm，所述混合器正以约15至约25m/sec的桨尖速度运行。
32.化合物I的1型结晶多晶型物，其显示粉末χ-射线衍射图，所述衍射图具有大约 4. 7、9. 4、11.0、12. 5和15. 4度2 θ的特征峰位置。
33.根据权利要求32所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物显示粉末χ-射线衍射图，所述衍射图具有大约4. 7,9. 4、10. 0,11. 0,12. 5、14. 2、15. 4、18. 6和22. 2度2 θ的特征峰位置。
34.根据权利要求32所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物显示粉末χ-射线衍射图，所述衍射图具有大约 4. 7,9. 4,10. 0,11. 0,12. 5,14. 2,15. 4,16. 1,18. 6,19. 0,22. 2 和沈.8度2 9的特征峰位置。
35.根据权利要求32所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物显示与
图1的粉末χ-射线衍射图基本上相同的粉末χ-射线衍射图。
36.根据权利要求19- 任一项所述的方法，其中化合物I是根据权利要求32-35任一项所述的结晶多晶型物。
37.权利要求32所述的结晶多晶型物的纯化形式。
38.化合物I的2型结晶多晶型物，其显示粉末χ-射线衍射图，所述衍射图具有大约 8. 8,9. 2、13. 5、19. 1和24. 4度2 θ的特征峰位置。
39.根据权利要求38所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物显示粉末χ-射线衍射图，所述衍射图具有大约6. 7,8. 8,9. 2、13. 5、15. 0,17. 7、19. 1,19. 7、21. 4和4度的特征峰位置。
40.根据权利要求38所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物显示粉末χ-射线衍射图，所述衍射图具有大约 6. 7,8. 8,9. 2,13. 5,14. 1,14. 5,15. 0,16. 2,17. 0,17. 7,19. 1、 19. 7,21. 4,22. 2,24. 1,24. 4 和沘.1 度 2 θ 的特征峰位置。
41.根据权利要求38所述的结晶多晶型物，其中所述多晶型物显示与图2的粉末χ-射线衍射图基本上相同的粉末χ-射线衍射图。
42.根据权利要求19- 任一项所述的方法，其中化合物I是根据权利要求38-41任一项所述的结晶多晶型物。
43.权利要求38所述的结晶多晶型物的纯化形式。
44.组合物，其包括非晶形形式的化合物I。
45.化合物I的甲磺酸盐。
46.化合物I的甲苯磺酸盐。
47.化合物I的马来酸盐。
48.化合物I的草酸盐。
49.化合物I的二氯乙酸盐。
50.基本上如本文前述的化合物I的新型多晶型物、盐和组合物以及制备其的方法。
全文摘要
提供包括丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺的固态分散体、固态分子络合物、盐和结晶多晶型物。
文档编号A61K31/437GK102361870SQ201080012888
公开日2012年2月22日 申请日期2010年3月31日 优先权日2009年4月3日
发明者D·德赛, F·威尔斯切姆, G·C·维索, H·K·桑德胡, H-J·迈尔, J·普德威尔, N·H·沙, N·怀顿巴其, P·N·阿布拉汉姆, R·M·艾尔, R·迪度恩, S·劳普尔, Z·勾 申请人:普莱希科公司, 豪夫迈罗氏公司