包衣固体制剂的制作方法

专利名称：包衣固体制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及包衣固体制剂(coated solid pr印aration)。
背景技术：
丙戊酸作为抗癫痫药有用，对癫痫的治疗及预防癫痫的发作被广泛地给药。然而， 丙戊酸的吸湿性极高，即使仅仅放置于室温下也会潮解，因此不存在可以适用于单剂量包装(one-dose pack)的制剂。因此，期待开发出对湿度具有稳定性、在通常的保存条件下不发生潮解的制剂。作为改善丙戊酸的潮解性的方法，已知有在固体制剂中配合非吸湿性赋形剂的方法(专利文献1)、施以糖衣的方法(专利文献2~)、用高分子物质进行薄膜包衣的方法(专利文献幻、用水蒸气阻隔性高的包装材料进行包装的方法等。例如，在专利文献1中报道了将丙戊酸钠、卡波姆及非吸湿性的添加剂混合成均一的状态，将该混合物压缩成片剂的方法，该片剂即使在相对湿度75%下贮藏3个月的情况下，也具有不吸收5重量％以上的水分的特性。专利文献2中公开了对丙戊酸钠依次包上由可溶于水及有机溶剂的蔗糖构成的第一层、由可溶于水及有机溶剂的高分子和蔗糖构成的第二层、由蔗糖构成的第三层、及由高分子和蔗糖以外的物质构成的第四层的糖衣制成的片剂，该片剂具有对湿度的稳定性。专利文献3中公开了一种用以淀粉及糖为主的包衣材料形成第一包衣层，在其上用以高分子为主的包衣材料形成了第二包衣层的双层包衣片剂，该双层包衣片剂抑制作为有效成分而含有的潮解性药物的潮解。另外，作为用水蒸气阻隔性高的包装材料进行包装的方法，对各种药剂使用了如下方法在层叠了聚偏氯乙烯的PTP(挤压包装，press through pack)片材中放入固体制剂并进行密封，保护固体制剂免受湿度影响的方法。另一方面，最近从防止处方药的忘服、服用的用量之间的错误的观点出发，在各临床现场和药剂科普及了单剂量包装，将每次服用的复数种固体制剂从PTP片材等包装材料中取出而一起放入一个袋子提供给患者成为主流。现有技术文献专利文献
专利文献1 日本特表2004-521890号公报专利文献2 日本特开2006-256961号公报专利文献3 日本特开2006-83162号公报。

发明内容
发明要解决的技术问题
然而，在采用单剂量包装时，现状是由于各固体制剂在预先从PTP片中取出的取出状态下被放入自动分包机中而进行长时间保管，因此对于以对湿度的稳定性低、具有潮解性的丙戊酸为有效成分的制剂而言，难以面向单剂量包装应用。即，对于被开具以丙戊酸为有效成分的制剂处方的患者而言，期望在得不到通过改善服药依从性而提高治疗效果的单剂量包装这个优点这方面得以改善。另外，为了提高含有丙戊酸钠的制剂对湿度的稳定性，虽然有专利文献广3中公开的方法，但是任意方法的现状都为，由于不可避免经包衣的固体制剂的大型化，因而患者不易服用，难以实用化。尤其是在对专利文献2中公开的固体制剂包糖衣的方法中，具有不仅包糖衣的处理需要长时间，而且在高湿度下，防湿性不够，无法抑制潮解液化的问题。进而，对于专利文献3中公开的双层包衣片剂，由于需要多次进行包衣工序，有必要严格控制制造条件，从制造时间和制造成本这两方面来讲，难以应用在含有丙戊酸钠的制剂中。因此，本发明的目的在于提供即使是在无包装的状态下，也能保持所含的丙戊酸或其在药理学上可容许的盐对湿度的稳定性，且潮解性得到抑制的可以面向单剂量包装应用的包衣固体制剂。解决技术问题所用的手段
为了实现上述目的，本发明人等反复进行深入研究，结果发现通过对以丙戊酸或其药理学上可容许的盐为有效成分的固体制剂包覆以特定状态含有特定成分的包衣材料，从而获得包衣固体制剂没有大型化(不会对患者服用包衣固体制剂带来障碍)、对湿度的稳定性显著提高的包衣固体制剂。S卩，本发明提供一种包衣固体制剂，其中，含有丙戊酸或其药理学上可容许的盐作为有效成分，用含有聚乙烯醇和膨胀粘土的包衣层包衣，上述聚乙烯醇和上述膨胀粘土的质量比为8 2 3 7，上述膨胀粘土以层叠结构体的形式分散。上述的包衣层由于形成薄的皮膜层，因此不会对患者服用包衣固体制剂带来障碍，膨胀粘土由于通过以膨胀的状态作为层叠结构体分散而发挥充分的路径效应(path effect)，因此不仅提高包衣固体制剂对湿度的稳定性，而且可以有效地防止丙戊酸或其药理学上可容许的盐的潮解。上述膨胀粘土优选是膨润土或硅酸铝镁，上述包衣层的水蒸气渗透率更优选为 1.0X10^1. OXlO^4g mm/cm2 24hr atm。膨润土及硅酸铝镁具有非常大的长宽比，因此在固体制剂表面形成的包衣层中产生更大的路径效应，可以进一步提高包衣固体制剂对湿度的稳定性。发明的效果
根据本发明，可以提供即使是在无包装的状态下，也能保持所含的丙戊酸或其在药理学上可容许的盐对湿度的稳定性且潮解性得到抑制的、可以面向单剂量包装应用的包衣固体制剂。另外，本发明的包衣固体制剂的包衣层由于形成薄的皮膜层，因此不会对患者服用包衣固体制剂带来障碍，膨胀粘土由于通过以膨润的状态作为层叠结构体分散而发挥充分的路径效应，因此不仅提高包衣固体制剂对湿度的稳定性，而且可以有效地防止丙戊酸或其药理学上可容许的盐的潮解。进而，本发明的包衣固体制剂，不仅对湿度的稳定性优异， 而且崩解性也优异，不仅可以作为缓释制剂利用，还可以作为速释制剂加以利用。


图1是实施例1的皮膜的聚焦离子束透射型电子显微镜图像。
图2是比较例2的皮膜的聚焦离子束透射型电子显微镜图像。
具体实施例方式以下，对用于实施本发明的优选实施方式进行说明。但是，本发明不限于以下的实施方式，只要没有特别说明，“％”表示“质量对质量百分率(w/V%) ”。本发明的包衣固体制剂，其特征在于，含有丙戊酸或其药理学上可容许的盐作为有效成分，用含有聚乙烯醇和膨胀粘土的包衣层包衣，上述聚乙烯醇和上述膨胀粘土的质量比为8 2 3 7，上述膨胀粘土以层叠结构体的形式分散。所谓“固体制剂”，是制剂成固体的药品，可以列举例如片剂(包括舌下片、口腔内崩解剂)、胶囊剂(包括软胶囊、微胶囊)、颗粒剂、细粒剂、散剂、丸剂、糖锭(troche)、膜剂等。另外，所谓“包衣固体制剂”是指，对上述固体制剂表面利用包衣材料进行包衣，形成有为了防止因氧、水蒸气、光等而使药效成分分解等的包衣层的制剂。作为“丙戊酸或其药理学上可容许的盐”，可以例示丙戊酸、丙戊酸钠、丙戊酸半钠、二丙戊酸氢钠、双丙戊酸(divalproex)、丙戊酸镁、丙戊酸锌、丙戊酸钾、丙戊酸锂，作为丙戊酸钠的市售制剂，可以例示klenica片(兴和株式会社)、klenica R片(兴和株式会社)、klenica R颗粒(兴和株式会社)、Valerin片(大日本住友制药)、Hyserenin 片(Schering Plough公司)、Depakene片(协和发酵株式会社)、Depakene R片(协和发酵株式会社)、D印akene细粒(协和发酵株式会社)，作为双丙戊酸的市售制剂，可以例示 Depakote 片(Abbott 公司)。所谓“聚乙烯醇”是指，聚乙酸乙烯酯经皂化而得到的醇，包括乙酸基残留了百分之几十的部分皂化聚乙烯醇至乙酸基只残留了百分之几的完全皂化聚乙烯醇。聚乙烯醇的皂化度优选70 97摩尔％，平均聚合度优选200 3000，更优选6001400。另外，上述聚乙烯醇可以混合皂化度及平均聚合度不同的两种以上的聚乙烯醇来使用。在混合两种以上的聚乙烯醇的情况下，例如添加低聚合度等级的聚乙烯醇，接着混合高聚合度等级的聚乙烯醇即可。作为聚乙烯醇，可以例示各种Poval (可乐丽公司)及 Gohsenol (日本合成化学工业)。所谓“膨胀粘土”是指具有膨胀性的粘土，但更详细地来讲，是指在含有适量的水时显示粘性和可塑性的微粉物质中具有膨胀性的物质。就膨胀粘土而言，根据金属盐种类的组成平衡，优选带负电荷的膨胀粘土，可以例示具有3层结构的水合硅酸铝之类的蒙脱石。作为带负电荷是指膨胀粘土具有阳离子交换能力的状态，该带电量以阳离子交换容量 (CEC Cation Exchange Capacity)来标记。应予说明的是，阳离子交换容量的单位是毫当量/100克(通常记作meq/lOOg。)。通常以相对于一价离子的摩尔浓度的当量数来表示。作为上述包衣层所含的膨胀粘土，优选具有3层结构的水合硅酸铝，可以例示蒙脱石。 蒙脱石包括贝保石、绿脱石、皂石、水辉石、锌蒙脱石、膨润土、硅酸镁铝等，可以使用单独一种，或适当组合2种以上使用。蒙脱石中，优选膨润土及硅酸镁铝，更优选膨润土。应予说明的是，对于上述膨润粘土而言，只要在丙戊酸或其药理学上可容许的盐对湿度的稳定性不降低的范围内，则可以将它们组合适用。所谓“膨胀状态的膨胀粘土”是指，上述膨胀粘土中含有水分而处于膨胀状态的膨胀粘土。例如，作为膨胀状态的膨胀粘土优选的是，使膨胀粘土悬浮在水等分散介质中，用勻化器等搅拌而得到分散液，将该分散液分散至用滤纸可以完全过滤的程度的状态的膨胀粘土。作为所用的滤纸，更优选例如No. 5B定量滤纸(ADVANTEC公司)。上述膨胀粘土优选以层叠结构体的形式分散。所谓“层叠结构体”是指层状的构造物重叠复数个而形成的层叠的结构体，具体而言，是指膨胀粘土的带状物重叠1(Γ100层而得的层叠结构体。要想使上述膨胀粘土形成层叠结构体，则膨胀粘土以膨胀状态分散于包衣材料中，用本包衣材料包衣固体制剂表面即可。所谓“包衣层”，是通过对固体制剂包覆包衣材料而形成的皮膜层，是用于防止固体制剂中所含的药剂成分因氧、水蒸气、光等而分解等的层。该包衣层是包含上述聚乙烯醇和膨胀粘土的层，聚乙烯醇与膨胀粘土的质量比优选8:2 3:7，更优选4:6飞:4。如果膨胀粘土的质量相对于聚乙烯醇的质量不到四分之一，则膨胀粘土所带来的路径效应减小， 无法充分地得到丙戊酸或其药理学上可容许的盐对湿度的稳定性，如果膨胀粘土的质量超过聚乙烯醇质量的2. 3倍，则膨胀粘土的比率过高，因而包衣层的层结构变得不均一，无法得到足够的阻隔性。另外，上述包衣层中的膨胀粘土的比例优选相对于包衣层整体为5%以上。上述包衣层的水蒸气渗透率优选为1.0 X 10_5 1.0 X 10_4g mm/cm2 24hr atm，更优选为 ι. ο χ 10^6. 0 X l(T5g mm/cm2 24hr atm,特别优选为 1. 0 X 10^3. 5 X l(T5g 讓/ cm2 24hr atm。水蒸气渗透率的测定，例如按照该技术领域的标准规格JIS K8123(1994年)进行即可，但是如本申请的实施例中记载地，也可以适当地改变该方法的一部分后测定。用以形成上述包衣层的包衣材料，含有上述的聚乙烯醇和膨胀粘土，根据使用目的，可以分散于适当的溶剂中调制，并包覆含有作为药效成分的丙戊酸或其药理学可容许的盐的固体制剂。作为在调制包衣材料时使用的溶剂，可以例示水、有机溶剂、水-有机溶剂混合体系，特别优选水。作为有机溶剂，可以例示碳原子数广5以下的低级醇或它们的混合溶剂。上述的包衣层，通过包覆上述的包衣材料，优选相对于固体制剂包覆2 200%，在固体制剂为片剂的形态的情况下，包衣量优选为3 30%，更优选为3 20%，进一步优选为 3 10%。作为面向固体制剂的包衣材料的包衣方法，例如，若内层为片剂状，则可列举使用包衣锅、片剂用包衣机等的方法；若内层为颗粒状或粉末状，则可列举使用流化床包衣机、 回转流化床(rolling fluidized-bed)包衣机等的方法。在上述包衣层及包衣材料中还可以加入本领域技术人员通常使用的添加剂。作为这种添加剂，可以列举植物萃取色素等着色剤、氧化钛、碳酸钙、二氧化硅等掩蔽剂。在上述包衣固体制剂中，还可以在丙戊酸或其在药理学上可容许的盐对湿度的稳定性不降低的范围内，加入在药学上可容许的添加剂。例如，为了使膨胀粘土的分散性提高，可以添加表面活性剂。另外，为了赋予包衣固体制剂的崩解性，在上述的包衣层或包衣时使用的包衣材料中，还可以添加例如麦芽糖、麦芽糖醇、山梨糖醇、木糖醇、果糖、葡萄糖、乳糖醇、异麦芽糖、乳糖、赤藓糖醇、甘露醇、海藻糖或蔗糖等糖类及糖醇类；交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素等崩解剂，为了提高包衣固体制剂的强度，还可以在上述的包衣层或包衣时使用的包衣材料中添加柠檬酸三乙酯、聚乙二醇、甘油等增塑剂。然而，有必要对上述本领域技术人员通常使用的添加剂、上述药学上容许的添加剂、上述崩解剂、增塑剂等的添加量加以注意。如上所述，本发明中膨胀粘土的带状物形成重叠1(Γ100层的层叠结构体的包衣层是重要的，上述带状物是指膨胀粘土彼此连续且不间断地具有接触面。在过剩地添加上述添加剂等的情况下，或者不均一地添加的情况下，存在膨胀粘土彼此不接触的不连续部分，由于存在该不连续部分，因此有包衣层的防湿性能降低的可能性。由于上述添加剂的过剩添加而导致的不连续部分的存在的有无，可以通过使用聚焦离子束法，用透射电子显微镜观察包衣层的纵断面来确认。即，对包衣层的厚度方向观察到膨胀粘土的不连续部分的情况下，有包衣层的防湿性能降低的可能性。上述的包衣固体制剂，在上述包衣层的更外侧，可以具有包括胃溶性或肠溶性的高分子物质等的其他的功能性皮膜，在上述包衣层的内侧，也可以具有包括胃溶性或肠溶性的高分子物质等的其他的功能性皮膜。
实施例下面，列举实施例对本发明进行具体地说明，但本发明不限于以下的实施例。(水蒸气渗透率的测定方法)
水蒸气渗透率的测定是，将作为该技术领域的标准规格的JIS Κ8123(1994年)进行部分变更后进行了试验。首先，使光透过用以下记载的方法制备的皮膜，将没有针孔的均一厚度的部分切成圆形以使直径为3. 5cm，在任意5处测定皮膜的厚度。接下来，将3g的氯化钙(粒度85(Γ2000 μ m)放入铝杯(直径30mm)中，在铝杯上依次放置切成圆形的皮膜和用于固定皮膜的环，在环上放置砝码来固定环，使在该状态下熔融的石蜡流向铝杯的边缘。当石蜡固化后，拿掉砝码，计量铝杯整体的质量，作为开始时质量。然后，将铝杯放入40°C、75%RH的恒温槽中，每隔M小时取出测定质量，用下式计算出水蒸气渗透系数。其中，在以下记载的水蒸气渗透率的测定试验中，均为r=l. 5cm、t=24 小时、C=Iatm0水蒸气渗透率P (g mm/cm2 24hr atm) =W A/B t C W :24小时内增加的质量(g)
A 5处膜的厚度的平均值(mm) B 渗透面积π r2 (cm2) t 经过时间(小时) C 气压(atm)。(实施例1)
在177. 5质量份的水中，加入10.0质量份的聚乙烯醇(EG-05;日本合成化学)、312. 5 质量份的膨润土溶液，用勻化器(Polytron Model KR)搅拌，得到包衣材料。3.洲膨润土溶液使用如下的溶液在搅拌的968质量份的水中添加32质量份的膨润土(Kimipia-F; Kunimine Industries Co. Ltd.、阳离子交换能力115meq/100g)，用勻化器使其均一分散，用滤纸进行吸滤后的溶液。以下，分别将聚乙烯醇简记为PVA、将膨润土简记为BT。
将200g的丙戊酸钠缓释片(Selenica R200mg;兴和株式会社)放入包衣锅 (DRC-200; Powrex公司)，将实施例1中调制的包衣材料包覆到片剂上使厚度达到20 μ m。 对于得到的包衣固体制剂，观察在25°C、60%RH的条件下放置时片剂的经时外观变化。取用实施例1中得到的包衣材料的一部分，向聚丙烯平衡盘(balance tray)的背面进行喷雾，立即用干燥机的热风进行干燥。重复数次喷雾和干燥机干燥，然后在50°C的烘箱中将每个平衡盘静置一晚干燥后得到皮膜，测定水蒸气渗透率。(实施例2及3)如表1中示出的构成，将水、PVA及BT溶液混合，用实施例1的方法得到包衣固体制剂，观察片剂的经时外观变化。另外，用实施例1的方法得到皮膜，测定水蒸气渗透率。(实施例4及5)如表1中示出的构成，将水、PVA及BT溶液混合，用实施例1的方法得到皮膜，测定水蒸气渗透率。(比较例1)观察将丙戊酸钠缓释片(SelenicaR200mg;兴和株式会社)在25°C、 60%RH的条件下放置时片剂的经时的外观变化。(比较例2、)如表1中示出的构成，将水、PVA及BT溶液混合，用实施例1的方法得到包衣固体制剂，观察片剂的经时的外观变化。另外，用实施例1的方法得到皮膜，测定水蒸气渗透率。由实施例广3及比较例广4得到的片剂的潮解性的有无(经时的外观变化)及水蒸气渗透率以及由实施例4及5得到的皮膜的水蒸气渗透率示于表1。应予说明的是，表中的符号意思是，〇表示没有见到变化，X表示可见潮解的药物向片剂外部浸出。[表 1]
权利要求
1.一种包衣固体制剂，其中，含有丙戊酸或其药理学上可容许的盐作为有效成分， 用含有聚乙烯醇和膨胀粘土的包衣层包衣，所述聚乙烯醇和所述膨胀粘土的质量比是8 2 3 7， 所述膨胀粘土以层叠结构体的形式分散。
2.根据权利要求1所述的包衣固体制剂，其中，所述膨胀粘土是膨润土或硅酸铝镁。
3.根据权利要求1或2所述的包衣固体制剂，其中，所述包衣层的水蒸气渗透率是 1.0X10^1. OXlO^4g mm/cm2 24hr atm。
全文摘要
本发明的目的在于提供一种即使是在无包装的状态下，也能保持所含的丙戊酸或其在药理学上可容许的盐对湿度的稳定性，且潮解性得到抑制的可以面向单剂量包装应用的包衣固体制剂。本发明提供一种包衣固体制剂，其中，含有丙戊酸或其药理学上可容许的盐作为有效成分，用含有聚乙烯醇和膨胀粘土的包衣层包衣，聚乙烯醇和膨胀粘土的质量比是8:2~3:7，膨胀粘土以层叠结构体的形式分散。
文档编号A61K9/32GK102361635SQ20108001287
公开日2012年2月22日 申请日期2010年3月3日 优先权日2009年3月27日
发明者吉井良二, 堀内保秀, 林有纪 申请人:东丽株式会社