专利名称：骨代谢异常所引起的疾病的预防药或治疗药的制作方法
技术领域：
本发明涉及骨代谢异常所引起的疾病的治疗药或预防药，特别是涉及骨质疏松症的预防药或治疗药，具体而言，涉及含有式(I)所示的N-羟基苄脒衍生物或其盐、以及活性型维生素D或其前体药物作为有效成分的骨代谢异常所引起的疾病、特别是骨质疏松症的治疗药或预防药。
背景技术：
式(I)所示的N-羟基苄脒衍生物或其盐具有骨吸收抑制效果和骨形成促进效果， 被期待作为骨质疏松症的治疗药或预防药。式(I)所示的N-羟基苄脒衍生物或其盐公开在专利文献1、2、3或4中。式⑴所示的N-羟基苄脒衍生物之一、即式(II)所示的N-羟基-4-{5-W-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}_苄脒或其盐具有骨吸收抑制效果和骨形成促进效果，被期待作为骨质疏松症的治疗药或预防药。
权利要求
1.骨代谢异常所引起的疾病的治疗药或预防药，其中含有下述(a)和(b)作为有效成分
2.权利要求1所述的骨代谢异常所引起的疾病的治疗药或预防药，其中，1)当R1为Cl C6烷基时，R2表示C1 C6烷基；C2 C6链烯基；C3 C6环烷基；氨基；Cl 3 二烷基氨基；被卤素、C3 C6环烷基、C6 C12芳基、含有选自N、0和S的1 3个杂原子的5 12元环杂芳基或含有选自N、0和S的1 3个杂原子的C3 6杂环烷基取代的Cl 3烷基； 或被NR7R8取代的Cl 3烷基；2)当R1为C3 C6环烷基时，R2表示Cl C6烷基或被NR7R8取代的Cl 3烷基；3)当R1为C6 C12芳基或含有选自N、0和S的1 3个杂原子的5 12元环杂芳基时，R2表示被卤素、C3 C6环烷基、C6 C12芳基、含有选自N、0和S的1 3个杂原子的5 12元环杂芳基或含有选自N、0和S的1 3个杂原子的C3 6杂环烷基取代的 Cl C3烷基；4)当 R1 为 NR5R6 时，R2表示C1 C6烷基；C3 6环烷基；被卤素、C3 C6环烷基、C6 C12芳基、含有选自N、0和S的1 3个杂原子的5 12元环杂芳基或含有选自N、0和S的1 3个杂原子的C3 6杂环烷基取代的Cl C3烷基；或N-甲基氨基甲酰基。
3.权利要求1或2所述的骨代谢异常所引起的疾病的治疗药或预防药，其中，1)当R5为氢时，R6表示氢、或Cl C6烷基；2)当R5为Cl C6烷基时，R6表示C1 C6烷基；被选自羟基、C6 C12芳基、含有选自N、0和S的1 3个杂原子的5 12元环杂芳基以及含有选自N、0和S的1 3个杂原子的C3 6杂环烷基的基团取代的Cl 3烷基。
4.权利要求1 3中任一项所述的骨代谢异常所引起的疾病的治疗药或预防药，其中，1)当R7为氢时，R8表示C1 C4烷基；或者被Cl 3烷氧基或C3 6杂环烷基取代的Cl 3烷基；2)当R7为Cl C6烷基时，R8表示Cl C4烷基；3)当R7为C3 C6环烷基时，R8表示4-吡啶甲酰基。
5.权利要求1 4中任一项所述的骨代谢异常所引起的疾病的治疗药或预防药，其中， R1表示氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环己基、苯基、3-吡啶基或NR5R6。
6.权利要求1 5中任一项所述的骨代谢异常所引起的疾病的治疗药或预防药，其中， R2表示氢；甲基；乙基；丙基；异丙基；丁基；乙烯基；环戊基；氨基；二甲基氨基；被氯、戊基、苯基、1-咪唑基、4-硫代吗啉基、4-吗啉基、或NR7R8取代的甲基或乙基；或者被N-甲基氨基甲酰基取代的甲基或乙基。
7.权利要求1 6中任一项所述的骨代谢异常所引起的疾病的治疗药或预防药，其中， R3为氢。
8.权利要求1 7中任一项所述的骨代谢异常所引起的疾病的治疗药或预防药，其中， R4为氢或氟。
9.权利要求1 8中任一项所述的骨代谢异常所引起的疾病的治疗药或预防药，其中， R5为氢、甲基、乙基、丙基或异丙基。
10.权利要求1 9中任一项所述的骨代谢异常所引起的疾病的治疗药或预防药，其中，R6表示氢；甲基；乙基；丙基；异丙基；或者被羟基、苯基、3-吡啶基或4-吗啉基取代的甲基或乙基。
11.权利要求1 10中任一项所述的骨代谢异常所引起的疾病的治疗药或预防药，其中，R7为氢、甲基、乙基或环丙基。
12.权利要求1 11中任一项所述的骨代谢异常所引起的疾病的治疗药或预防药，其中，R8为氢、甲基、乙基、异丙基、3-异丙氧基丙基或4-吡啶甲酰基。
13.权利要求1 12中任一项所述的骨代谢异常所引起的疾病的治疗药或预防药，其中，
14.权利要求1 13中任一项所述的骨代谢异常所引起的疾病的治疗药或预防药，其中，
15.权利要求1所述的骨代谢异常所引起的疾病的治疗药或预防药，其中，式(I)所示的N-羟基苄脒衍生物为以下的任一种化合物1)N-羟基-4-{5-W-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}苄脒2)N-羟基-4- {5- [4- (5-苄基-2-(吡啶-3-基)-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}苄脒3)N-羟基-4-{5-W-(5-(2-氯乙基)-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}苄脒4)N-羟基-4- {5- [4- (5-环戊基甲基-2-乙基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}苄脒5)N-羟基-4-{5-W-(5-乙烯基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}苄脒6)N-羟基-4- {5- [4- (5-环戊基甲基-2-甲基氨基_1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}苄脒7)N-羟基-4-{544-(2-(2-羟基乙基)甲基氨基-5-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}苄脒8)N-羟基-4- {5- [4- (2-苄基甲基氨基-5-甲基-I，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}苄脒9)N-羟基-4-{5-W-(5-甲基-2-(甲基(吡啶-3-基甲基)氨基)_1，3-噻唑-4-基) 苯氧基]戊氧基}苄脒10)N-羟基-4-{5-W-(2-苄基甲基氨基-5-乙基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}苄脒11)N-羟基-4- {5- [4- (2- 二丙基氨基-5-乙基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}苄脒12)N-羟基-4-{5-W-(5-异丙基-2-(甲基(吡啶-3-基-甲基)氨基)_1，3_噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}苄脒13)N-羟基-4-{5-W-(5-丁基-2-(甲基0-(4-吗啉代)乙基)氨基)_1，3_噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}苄脒14)N-羟基-4- {5- [4- (5-环戊基甲基-2- 二丙基氨基_1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}苄脒15)N-羟基-4-{544-(5-环戊基-2-(甲基吗啉代)乙基)氨基)_1，3_噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}苄脒16)N-羟基-4-{5-W-(5-异丙基-2-二丙基氨基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}苄脒17)N-羟基-4-{544-(5-异丙基-2-二甲基氨基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}苄脒18)N-羟基-4-{5-W-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊酰基氨基}苄脒19)N-羟基-4-{5-W-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊基甲基氨基}苄脒20)N-羟基-2-氟-4-{5-W-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}苄脒21)N-羟基-4-{4-W-(2-环己基-5-乙基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]丁氧基}苄脒22)N-羟基-4-{3-W-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基甲基]苄基氧基}苄脒23)N-羟基-4-{5-W-(5- -(咪唑-1-基)乙基)-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}苄脒24)N-羟基-4- {5- [4- (5- (2-(异丙基氨基)乙基)_2_甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}苄脒25)N-羟基-4-{544-(542-(3-(异丙氧基)丙基氨基)乙基)_2_甲基_1，3_噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}苄脒26)N-羟基-4- {5- [4- (5- (2- 二乙基氨基乙基)-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基] 戊氧基}苄脒27)N-羟基-4- {5- [4- (2-异丙基-5- (2-(硫代吗啉_4_基)乙基)-I，3-噻唑-4-基) 苯氧基]戊氧基}苄脒28)N-羟基-4-{5-W-(2-环己基-5-(2-( 二甲基氨基)乙基)_1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}苄脒29)N-羟基-4- {5- [4- (2- 二甲基氨基_5_ (2-(吗啉~4~基)乙基)-1,3-噻唑~4~基) 苯氧基]戊氧基}苄脒30)N-羟基-4-{5-W-(5-0-(环丙基(吡啶-4-羰基)氨基)乙基)-2-异丙基-1， 3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}苄脒31)N-羟基-4-{5-[4-(2-氨基-5-(N-甲基氨基甲酰基)-1,3-噻唑-4-基)苯氧基] 戊氧基}苄脒32)N-羟基-4-{544-(5-(咪唑-1-基甲基)-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}苄脒33)N-羟基-4-{5-W-(2-乙基甲基氨基-5-(吗啉-4-基甲基)-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}苄脒34)N-羟基-4-{5-{4-(2-(甲基吗啉-4-基)乙基)氨基)_5_(硫代吗啉-4-基)-1，3_噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}苄脒35)N-羟基-4- {5- [4- (5- 二甲基氨基-2-甲基_1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基} 苄脒。
16.权利要求1所述的骨代谢异常所引起的疾病的治疗药或预防药，其中，式(I)所示的N-羟基苄脒衍生物为N-羟基-4-{5-W-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}苄脒。
17.权利要求1 16中任一项所述的骨代谢异常所引起的疾病的治疗药或预防药，其中，骨代谢异常所引起的疾病为骨吸收异常所引起的疾病。
18.权利要求1 16中任一项所述的骨代谢异常所引起的疾病的治疗药或预防药，其中，骨代谢异常所引起的疾病为骨形成异常所引起的疾病。
19.权利要求1 16中任一项所述的骨代谢异常所引起的疾病的治疗药或预防药，其中，骨代谢异常所引起的疾病为骨质疏松症。
20.权利要求1 19中任一项所述的骨代谢异常所引起的疾病的治疗药或预防药，其中，(b)为1 α，25- 二羟基维生素D3、1 α，24R- 二羟基维生素D3或1 α -羟基维生素D3。
21.权利要求1 19中任一项所述的骨代谢异常所引起的疾病的治疗药或预防药，其中，(b)为1 α，25- 二羟基维生素D3或1 α -羟基维生素D3。
22.权利要求1 21中任一项所述的骨代谢异常所引起的疾病的治疗药或预防药，其中，(a)和(b)构成合剂。
23.权利要求1 21中任一项所述的骨代谢异常所引起的疾病的治疗药或预防药，其中，(a)和(b)为各自独立的单剂。
24.权利要求1 21中任一项所述的骨代谢异常所引起的疾病的治疗药或预防药，该治疗药或预防药为包含(a)和(b)的试剂盒。
全文摘要
本发明的目的在于提供比以往更有效的骨代谢异常所引起的疾病、特别是骨质疏松症的治疗药或预防药。通过将式(I)所示的N-羟基苄脒衍生物或其盐与活性型维生素D或其前体药物联合使用，得到了较单独给药优异的骨代谢异常所引起的疾病、特别是骨质疏松症的治疗效果或预防效果。
文档编号A61P35/00GK102387804SQ201080015839
公开日2012年3月21日 申请日期2010年1月29日 优先权日2009年1月30日
发明者中山保典, 李振洙, 落合锐士, 郑德均, 黄渊河 申请人:同和药品株式会社, 帝人制药株式会社