专利名称：蛋白酶抑制剂的冻干饼的制作方法
技术领域：
在此说明了蛋白酶体抑制剂的冻干饼，连同用于其制备的方法及用途。存在着多种已知对与治疗衰竭性疾病(例如癌症)高度有效的药物。不幸的是， 这些药物中的许多种对于商业运输以及存储条件是不稳定的，这些存储条件可以包括高于 2°C (环境室温)的温度和/或大于环境的相对湿度。在对保存该药物的完整性作出的努力中，有时采用非常规的运输以及存储条件。例如，将药物在冷冻的温度下在惰性气氛中运输并且存储，和/或为它配有在收到后仅仅几天内使用或将其丢弃的说明。时常地，因为药物在运输和存储过程中未保持足够完整而必须将其丢弃。这是所不希望的，因为这些敏感的药物普遍是以很大的成本来开发和制造的。冻干法或“冷冻干燥”是在药物的制造中使用的一种方法。在一种商业上可行的冻干法的开发过程中必须克服多个技术挑战，例如，鉴别适当的存放温度、产品温度、真空水平、冷冻、初级干燥参数、以及次级干燥参数。此外，这种药物经常对于典型地涉及使用水的冻干法是敏感的。而且，冻干法经常涉及加入药物赋形剂类，例如增量剂以及类似物。具体药物对于赋形剂的敏感性总体上是未知的并且必须全面地进行评估。鉴别一种合适的冻干法的另一个因素是对于所产生的冻干“饼”的特性的评估。该饼对于存储和运输条件必须在一个合理量的时间上是稳定的。此外，如果将该药物用于注射，则该冻干饼应该是与一个适当的静脉溶液(例如注射用氯化钠、无菌注射用水、甘露醇 I. V、以及类似物)迅速复溶的，以形成一种无颗粒的可注射的溶液。确实，必须将不能迅速形成具有很少至没有颗粒物质的一个透明溶液的冻干饼丢弃。这样，对于用来生产稳定的、迅速可复溶的冷冻蛋白酶抑制剂的冻干条件以及方
法存在着需要。
发明内容
本发明是针对冻干饼，包括(a)药物，其中该药物是化学式I、化学式II的化合物，或它们的药学上可接受的盐或酯
权利要求
1.冻干饼，包括(a)药物，其中该药物是化学式I、化学式II的化合物，或它们的药学上可接受的盐或酯
2.如权利要求1所述的冻干饼，其中化学式I的该化合物是
3.如权利要求2所述的冻干饼，其中该药物是化学式I、化学式II的化合物、或其药学上可接受的酯。
4.如权利要求2所述的冻干饼，其中该药物是化学式I的化合物。
5.如权利要求1所述的冻干饼，其中该药物是化合物1
6.如权利要求5所述的冻干饼，其中该药物是化合物1。
7.如权利要求1-6中任一项所述的冻干饼，包括增量剂。
8.如权利要求7所述的冻干饼，其中所述增量剂是单糖、低聚糖、糖醇、氨基酸、或它们的混合物。
9.如权利要求7所述的冻干饼，包括表面活性剂。
10.如权利要求7所述的冻干饼，其中该环糊精是甲基-β -环糊精、二甲基- β _环糊精、三甲基-β -环糊精、2-羟甲基-β -环糊精、羟乙基-β -环糊精、2-羟丙基-β -环糊精、3-羟丙基-β-环糊精、β-环糊精硫酸盐、β-环糊精磺酸盐、β-环糊精磺基丁基醚、 或它们的混合物。
11.如权利要求7所述的冻干饼，其中该冻干饼在约90秒或更少时间内复溶以提供一种无颗粒物质的透明溶液。
12.如权利要求7所述的冻干饼，进一步包括pH改性剂。
13.如权利要求12所述的冻干饼，其中该pH改性剂包括酸。
14.如权利要求13所述的冻干饼，其中该冻干饼的pH被调节到约4或更低的pH。
15.如权利要求11所述的冻干饼，其中该冻干饼在加速条件下存储6个月之后在药品纯度上显示出不超过约的降低。
16.如权利要求11所述的冻干饼，其中该冻干饼在加速条件下存储6个月之后在药品纯度上显示出不超过约0. 5%的降低。
17.用于制造冻干饼的方法，包括以下步骤(a)提供第一混合物，该第一混合物包括环糊精，增量剂，以及水；(b)将表面活性剂与该第一混合物的一部分进行混合以形成第二混合物；(c)将化学式I或化学式II的化合物，或其盐或酯，与该第二混合物结合以形成药物混
18.用于制造冻干饼的方法，包括(a)提供第一混合物，该第一混合物包括环糊精，增量剂，以及水；(b)提供药物混合物，该混合物包括化学式I或化学式II的化合物，或其盐或酯，以及合物；叔丁醇；
19.如权利要求18所述的方法，其中该药物混合物包括化合物10。
20.如权利要求17-19中任一项所述的方法，进一步包括将该冻干前溶液的pH调节到约4或更低的步骤。
21.如权利要求7所述的冻干饼在制造用于治疗多发性骨髓瘤的药物中的用途。
全文摘要
在此说明了蛋白酶体抑制剂的冻干饼，连同用于其生产的方法及用途。
文档编号A61K9/19GK102387790SQ201080015692
公开日2012年3月21日 申请日期2010年4月1日 优先权日2009年4月3日
发明者丹尼斯·布里克特, 尼科勒·弗拉缇, 皮尤什·R·帕特尔, 赫利尼·凯姆勃利尤科斯, 迈克尔·L·卡珀拉 申请人:法国赛福伦公司, 赛福伦公司