作为用于认知性障碍的治疗中的gabaa受体逆激动剂的异*唑-噻唑衍生物的制作方法

专利名称：作为用于认知性障碍的治疗中的gabaa受体逆激动剂的异*唑-噻唑衍生物的制作方法
技术领域：
具体而言，本发明涉及式I的异噁唑-噻唑衍生物，
权利要求
1. 一种式I化合物其中 R1选自 i)低级烷基， )被1-5个卤素取代的低级烷基，iii)芳基，iv)被1-4个取代基取代的芳基，所述取代基单独地选自氨基，氨基-低级烷基，氰基，氰基-低级烷基，商素，商代-低级烷基，羟基，羟基-低级烷基，低级烷氧基-低级烷基， 低级烷基，低级烷氧基，卤代-低级烷氧基，(低级烷基，低级烷基)N-，(低级烷基，H) N-, N(低级烷基，低级烷基)_低级烷基，N(低级烷基，H)-低级烷基，硝基，低级烷基-S(O)2-, 羧基，羧基-低级烷基，低级烷基-C00-低级烷基，COO-低级烷基，CO-N (低级烷基，H)-低级烷基，CO-N (低级烷基，低级烷基)-低级烷基，CO-NH2-低级烷基和低级烷基-C0-，ν)杂芳基，和vi)被1-4个取代基取代的杂芳基，所述取代基单独地选自氨基，氨基-低级烷基，氰基，氰基-低级烷基，商素，商代-低级烷基，羟基，羟基-低级烷基，低级烷氧基-低级烷基， 低级烷基，低级烷氧基，卤代-低级烷氧基，(低级烷基，低级烷基)Ν-，(低级烷基，H) N-, Ν(低级烷基，低级烷基)_低级烷基，N(低级烷基，H)-低级烷基，硝基，低级烷基-S(O)2-, 羧基，羧基-低级烷基，低级烷基-C00-低级烷基，低级烷基-C00-，CO-N (低级烷基，H)-低级烷基，CO-N (低级烷基，低级烷基)-低级烷基，CO-NH2-低级烷基和低级烷基-C0-，R2是H，低级烷基或被1-5个取代基取代的低级烷基，所述取代基单独地选自卤素和羟基；R3是H，低级烷基或被1-5个卤素取代的低级烷基；R4选自i)H， )低级烷基，iii)被1-5个取代基取代的低级烷基，所述取代基单独地选自乙酰胺基，乙酰基，乙酰基氨基，酰氨基，氨基，羧基，氰基，环烷基，^f素，^f代-低级烷氧基，杂环基，羟基，低级烷氧基，(低级烷基，低级烷基)Ν-，(低级烷基，H) Ν-，硝基和低级烷基-S(O)2-,iv)芳基， ν)杂芳基，vi)被1-4个取代基取代的杂芳基，所述取代基单独地选自氨基，氨基-低级烷基，氰基，氰基-低级烷基，商素，商代-低级烷基，羟基，羟基-低级烷基，低级烷氧基-低级烷基， 低级烷基，低级烷氧基，卤代-低级烷氧基，(低级烷基，低级烷基)N-，(低级烷基，H) N-,
2.根据权利要求1的化合物，其中L是-CH2-CH2-。
3.根据权利要求1的化合物，其中L是-CH2-0-。
4.根据权利要求1的化合物，其中L是-CH= CH-。
5.根据权利要求1的化合物，其中L是-CH2-NH-。
6.根据权利要求1-5中任何一项的化合物，其中R2是H或低级烷基。
7.根据权利要求1-6中任何一项的化合物，其中R2是低级烷基。
8.根据权利要求1-7中任何一项的化合物，其中R2是甲基。
9.根据权利要求1-8中任何一项的化合物，其中R3是H或低级烷基。
10.根据权利要求1-9中任何一项的化合物，其中R3是H或甲基。
11.根据权利要求1-10中任何一项的化合物，其中R4选自 i)H， )低级烷基，iii)被1-2个取代基取代的低级烷基，所述取代基单独地选自环烷基，卤素和羟基，iv)被1-2个低级烷基取代的杂芳基， ν)环烷基，vi)被1-2个羟基取代的环烷基，vii)杂环基，和viii)-NR6R7,其中R6和R7单独地选自低级烷基。
12.根据权利要求1-11中任何一项的化合物，其中R4选自 i)低级烷基，ii)被1-2个取代基取代的低级烷基，所述取代基单独地选自环烷基和羟基，iii)环烷基，和iv)杂环基。
13.根据权利要求1-12中任何一项的化合物，其中R4是异丙基，2-羟基-乙基，2-羟基-1-羟基甲基-乙基，2-羟基-1-甲基-乙基，2-羟基-乙基，环丙基-甲基，环丁基或 1，1_ 二氧代-四氢噻吩基。
14.根据权利要求1-13中任何一项的化合物，其中R5是H。
15.根据权利要求1-10中任何一项的化合物，其中R4和R5与它们连接的氮一起形成杂环基或被1-4个取代基取代的杂环基，所述取代基单独地选自商素和低级烷氧基。
16.根据权利要求1-15中任何一项的化合物，所述化合物选自(1,1- 二氧代硫代吗啉-4-基)-(2- {(E) -2- [3- (5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙烯基}-噻唑-5-基)-甲酮，(2-{(E)-2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙烯基}-噻唑-5-基)-吗啉-4-基-甲酮，(2-{(E)-2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙烯基}-噻唑-5-基)-硫代吗啉-4-基-甲酮，O-{2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙基}-4_甲基-噻唑-5-基)-硫代吗啉-4-基-甲酮，{2- [ (E) -2- (3- 丁基-5-甲基-异噁唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-基} - (3， 3- 二氟-氮杂环丁烷-1-基)-甲酮，{2- [ (E) -2- (3- 丁基-5-甲基-异噁唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-基} - (3-甲氧基-氮杂环丁烷-ι-基)-甲酮，{2- [ (E) -2- (3- 丁基-5-甲基-异噁唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-基}-吗啉-4-基-甲酮，{2- [ (E) -2- (3- 丁基-5-甲基-异噁唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-基} - (2-氧杂-6-氮杂-螺[3. 3]庚-6-基)-甲酮，{4-甲基-2- [2- (5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基)-乙基]-噻唑_5_基}-硫代吗啉-4-基-甲酮，2-(3- 丁基-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-噻唑-5-甲酸异丙基酰胺， 2-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-噻唑-5-甲酸(2-羟基-1-甲基-乙基)_酰胺，2-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-噻唑-5-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺，2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-噻唑-5-甲酸异丙基酰胺，2- (5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-噻唑-5-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺，2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-噻唑-5-甲酸(2-羟基-1-甲基-乙基)_酰胺，2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-噻唑-5-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺，2- (5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-噻唑-5-甲酸(2-羟基-1，1- 二甲基-乙基)_酰胺，2-[(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲基)-氨基]-噻唑-5-甲酸异丙基酰胺， 2-[(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲基)-氨基]-噻唑-5-甲酸(四氢-吡喃-4-基)_酰胺，2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸异丙基酰胺，2-[ (E) -2- (3- 丁基-5-甲基-异噁唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(四氢-呋喃-3-基)_酰胺，2- [ (E) -2- (3- 丁基-5-甲基-异噁唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(2-羟基-乙基)_酰胺，2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺，2- [ (E) -2- (3- 丁基-5-甲基-异噁唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(2-羟基-1-甲基-乙基)_酰胺，2- [ (E) -2- (3- 丁基-5-甲基-异噁唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(2-羟基-1-羟基甲基-乙基)-酰胺，2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸酰胺，2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸N'， N' - 二甲基-酰胼，2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸吗啉-4-基酰胺，2- [ (E) -2- (3- 丁基-5-甲基-异噁唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(1-羟基甲基-丙基)-酰胺，2-[(E)-2-(3-丁基-5--甲基-异噁唑-ζι-基)-乙烯基]ι-甲基-噻唑-5((R)-I-羟基甲基-丙基)_酰胺，2-[(E)-2-(3-丁基-5--甲基-异噁唑-ζι-基)-乙烯基]ι-甲基-噻唑-5((S)-I-羟基甲基-丙基)_酰胺，2-[(E)-2-(3-丁基-δ--甲基-异噁唑-ζI-基)-乙烯基]ι-甲基-噻唑-5((R) -2,2,2-三氟 - 甲基-乙基)-酰胺，2-[ (E) -2- (3- 丁基-5-甲基-异噁唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸((1S， 2S)-2-羟基-环戊基)-酰胺，2- [ (E) -2- (3- 丁基-5-甲基-异噁唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(1-甲基-1-吡唑-4-基)-酰胺，2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸环丙基酰胺，2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸((1SR，2SR) -2-羟基-环戊基)-酰胺，2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸环丁基酰胺，2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸环丙基甲基-酰胺，2- [ (E) -2- (3- 丁基-5-甲基-异噁唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺，2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(1， 1- 二氧代-四氢噻吩-3-基)-酰胺，[(E)-2-(3-丁基-5-甲基--异噁唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲丨酸(2,氟_乙基)-酰胺，[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异噁唑，4-基)-乙烯基]，4-甲基-噻唑-5-弓P酸乙基酰胺，2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸甲基酰胺，2- [ (E) -2- (3- 丁基-5-甲基-异卩恶唑-4-基)-乙烯基]-噻唑-5-甲酸异丙基酰胺， 2- [ (E) -2- (3- 丁基-5-甲基-异噁唑-4-基)-乙烯基]-噻唑-5-甲酸(2-羟基-乙基)_酰胺，2-[(E)-2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-乙烯基]-噻唑-5-甲酸(四氢-吡喃-4-基)_酰胺，2-[ (E) -2- (5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-乙烯基]-噻唑-5-甲酸((R)-四氢-呋喃-3-基)_酰胺，2-[ (E) -2- (5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-乙烯基]-噻唑-5-甲酸((S)-四氢-呋喃-3-基)_酰胺，2- [ (E) -2- (5-甲基-3-苯基-异卩恶唑-4-基)-乙烯基]-噻唑-5-甲酸异丙基酰胺， 2- [ (E) -2- (5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-乙烯基]-噻唑-5-甲酸(2-羟基-1-甲基-乙基)_酰胺，2-[(E)-2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-乙烯基]-噻唑-5-甲酸(2-羟基-乙基)_酰胺，2- [ (Z) -2- (3- 丁基-5-甲基-异噁唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(2-羟基-乙基)_酰胺，2-[2-(3_ 丁基-5-甲基-异噁唑-4-基)-乙基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸异丙基酰胺，2--[2-(3--丁基-5-甲基-异噁唑，4-基)-乙基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸羟基-2-甲基-丙基)-酰胺，2--[2-(3--丁基-5-甲基-异噁唑，4-基)-乙基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸羟基-1-甲基-乙基)-酰胺，2--[2-(3--丁基_-5-甲基-异卩恶唑-4-基)-乙基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸S (四氢_吡喃-4-基)_酰胺，2-[2- (3- 丁基-5-甲基-异噁唑-4-基)-乙基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(四氢-呋喃-3-基)_酰胺，2-[2-(3_ 丁基-5-甲基-异噁唑-4-基)-乙基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸O-羟基-1-羟基甲基-乙基)-酰胺，2--[2-(3--丁基--5-甲基-异噁唑-4-基)-乙基]H-甲基-噻唑-5- E殖(S-2-基-1-甲基-乙基)-酰胺，2--[2-(3--丁基_-5-甲基--异噁唑-4-基)-乙基]-4-甲基-噻唑-5-甲I睃((R)-2基-1-甲基-乙基)-酰胺，2-[2- (3- 丁基-5-甲基-异噁唑-4-基)-乙基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(2-羟基-丙基)_酰胺，2-[2-(3- 丁基-5-甲基-异噁唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸异丙基酰胺， 2- [2- (3- 丁基-5-甲基-异噁唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸(2-羟基-1-甲基-乙基)_酰胺，2-[2-(3- 丁基-5-甲基-异噁唑-4-基)_乙基]-噻唑-5-甲酸(四氢-吡喃-4-基)_酰胺，2-[2-(3- 丁基-5-甲基-异噁唑-4-基)_乙基]-噻唑-5-甲酸(四氢-呋喃-3-基)_酰胺，2-[2- (3- 丁基-5-甲基-异噁唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸((S) -2-羟基-1-甲基-乙基)_酰胺，2- [2- (3- 丁基-5-甲基-异噁唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸(2-羟基-丙基)-酰胺，4-甲基-2-[2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸异丙基酰胺，2-[2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸异丙基酰胺， 2-[2-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸异丙基酰胺， 2-[2-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸环丙基酰胺， 2-[2-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸(四氢-吡喃-4-基)_酰胺，2-[2-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸酰胺， 2-[2- (5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸环丙基甲基_酰胺，2-[2-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸(1，1_ 二氧代-四氢噻吩-3-基)_酰胺，2-[2-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸(2，2，2_三氟-乙基)_酰胺，2-[2-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸(2-羟基-乙基)_酰胺，CN 102414208 A权利要求书7/12 页2-{(E)-2-[3-(5-氟_吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基]_乙烯基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸异丙基酰胺，2-{(E)-2-[3-(5-氟_吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基]_乙烯基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺，2-{(E)-2-[3-(5-氟_吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基]_乙烯基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸环丙基酰胺，2-{(E)-2-[3-(5-氟_吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基]_乙烯基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸(2-羟基_1，1-二甲基-乙基)-酰胺，2-{(E)-2-[3-(5-氟_吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基]_乙烯基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸环丙基甲基-酰胺，2-{(E)-2-[3-(5-氟_吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基]_乙烯基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸酰胺，2-{(E)-2-[3-(5-氟_吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基]_乙烯基}-噻唑-5-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺，2-{(E)-2-[3-(5-氟_吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基]_乙烯基}-噻唑-5-甲酸异丙基酰胺，2-{(E)-2-[3-(5-氟_吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基]_乙烯基}-噻唑-5-甲酸环丙基酰胺，2-{(E)-2-[3-(5-氟_吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基]_乙烯基}-噻唑-5-甲酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)_酰胺， 2-{(E)-2-[3-(5-氟_吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基]_乙烯基}-噻唑-5-甲酸酰胺，2-{(E)-2-[3-(5-氟_吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基]_乙烯基}-噻唑-5-甲酸环丙基甲基-酰胺，2-{(E)-2-[3-(5-氟_吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基]_乙烯基}-噻唑-5-甲酸(2，2，2_三氟-乙基)-酰胺，2-{(E)-2-[3-(5-氟_吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基]_乙烯基}-噻唑-5-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺，2-{(E)-2-[3-(5-氟_吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基]_乙烯基}-噻唑-5-甲酸乙基酰胺，2-{(E)-2-[3-(5-氟_吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基]_乙烯基}-噻唑-5-甲酸甲基酰胺，2-{(E)-2-[3-(5-氟_吡啶-2-基)_异噁唑-4-基]_乙烯基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺，2-{(E)-2-[3-(5-氟_吡啶-2-基)_异噁唑-4-基]_乙烯基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸环丙基酰胺，2-{(E)-2-[3-(5-氟_吡啶-2-基)_异噁唑-4-基]_乙烯基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸环丙基甲基-酰胺，82- {2- [3- (5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙基} -4-甲基-噻唑-5-甲酸(四氢-吡喃-4-基)_酰胺，2- {2- [3- (5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙基} -4-甲基-噻唑-5-甲酸异丙基酰胺，2- {2- [3- (5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙基} -4-甲基-噻唑-5-甲酸环丙基酰胺，2- {2- [3- (5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙基} -4-甲基-噻唑-5-甲酸环丙基甲基-酰胺，2- {2- [3- (5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙基} -4-甲基-噻唑-5-甲酸0，2，2-三氟-乙基)-酰胺，2- {2- [3- (5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙基} -4-甲基-噻唑-5-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺，2- {2- [3- (5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙基} -4-甲基-噻唑-5-甲酸乙基酰胺，2- {2- [3- (5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙基} -4-甲基-噻唑-5-甲酸甲基酰胺，2-{2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙基}-噻唑-5-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺，2-{2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙基}-噻唑-5-甲酸异丙基酰胺，2-{2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙基}-噻唑-5-甲酸环丙基酰胺，2-{2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙基}-噻唑-5-甲酸环丙基甲基-酰胺，2-{2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙基}-噻唑-5-甲酸(2， 2,2-三氟-乙基)_酰胺，2- {2- [3- (5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙基}-噻唑-5-甲酸(2-羟基-乙基)_酰胺，2-{2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙基}-噻唑-5-甲酸乙基酰胺，2-{2-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙基}-噻唑-5-甲酸甲基酰胺，4-甲基-2-[(E)-2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-乙烯基]-噻唑-5-甲酸异丙基酰胺，4-甲基-2-[ (E) -2- (5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-乙烯基]-噻唑-5-甲酸(四氢-呋喃-3-基)_酰胺，4-甲基-2- [ (E) -2- (5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-乙烯基]-噻唑-5-甲酸(2-羟基-乙基)_酰胺，4-甲基-2-[2-(3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸(四氢-吡喃-4-基)_酰胺，4-甲基-2-[2-(3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸(2，2，2_三氟-乙基)_酰胺，4-甲基-2-[2- (5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸(四氢-呋喃-3 (R)-基)_酰胺，4-甲基-2-[2- (5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸(四氢-呋喃-3 (S)-基)-酰胺，4-甲基-2-[2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸(2-羟基-1-甲基-乙基)_酰胺，4-甲基-2-[2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸(2-羟基-2-甲基-丙基)_酰胺，4-甲基-2-[2- (5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸(四氢-吡喃-4-基)_酰胺，4-甲基-2-[2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸酰胺， 4-甲基-2-[2-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺，4-甲基-2-[2-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸异丙基酰胺，4-甲基-2-[2-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异卩恶唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸环丙基酰胺，4-甲基-2-[2-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异卩恶唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸环丙基甲基-酰胺，4-甲基-2-[2-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸(2， 2,2-三氟-乙基)_酰胺，4-甲基-2- [2- (5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸(2-羟基-乙基)_酰胺，4-甲基-2-[2-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异卩恶唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸乙基酰胺，4-甲基-2-[2-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异卩恶唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸甲基酰胺，4-甲基-2-[2-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸酰胺，和氮杂环丁烷-1-基-12- [ (E) -2- (3- 丁基-5-甲基-异卩恶唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-基}-甲酮， 或其药用盐或酯。
17.根据权利要求1-16中任何一项的化合物，所述化合物选自 2- [ (E) -2- (3- 丁基-5-甲基-异噁唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(2-羟基-乙基)_酰胺，2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸环丁基酰胺，2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸环丙基甲基-酰胺，2-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异噁唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(1， 1- 二氧代-四氢噻吩-3-基)-酰胺，2- [ (E) -2- (5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-乙烯基]-噻唑-5-甲酸(2-羟基-1-甲基-乙基)_酰胺，2-[2-(3_ 丁基-5-甲基-异噁唑-4-基)-乙基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸O-羟基-1-羟基甲基-乙基)-酰胺，4-甲基-2-[2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸异丙基酰胺，2-[2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸异丙基酰胺， 2- {(E) -2- [3- (5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙烯基} -4-甲基-噻唑-5-甲酸异丙基酰胺，2- {(E) -2- [3- (5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙烯基}-噻唑-5-甲酸异丙基酰胺，4-甲基-2-[2-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸异丙基酰胺，和4-甲基-2- [2- (5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基)-乙基]-噻唑-5-甲酸(2-羟基-乙基)_酰胺， 或其药用盐或酯。
18.根据权利要求1-17中任何一项的化合物，所述化合物是2-[ (E) -2- (3- 丁基-5-甲基-异噁唑-4-基)-乙烯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺，或其药用盐或酯。
19.一种式II的化合物其中R1，R2，R3和L如权利要求1中定义，R8选自i)H， )低级烷基，iii)被1-5个取代基取代的低级烷基，所述取代基单独地选自乙酰胺基，乙酰基，乙酰基氨基，酰氨基，氨基，羧基，氰基，环烷基，^f素，^f代-低级烷氧基，杂环基，羟基，低级烷氧基，(低级烷基，低级烷基)Ν-，(低级烷基，H) Ν-，硝基和低级烷基-S(O)2-,或其药用盐或酯。
20.一种用于制备如权利要求1-18中任何一项所定义的式I化合物的方法，所述方法包括使式R4R5NH(III)的化合物与如权利要求19中定义的式II化合物反应，其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7如权利要求1中定义，R8如权利要求19中定义，并且L 是-CH2-CH2-, -CH2-O-或-CH = CH-。
21.由权利要求20中定义的方法所制备的根据权利要求1-18中任何一项的化合物。
22.根据权利要求1-18中任何一项的化合物，其用作治疗活性物质。
23.根据权利要求1-18中任何一项的化合物，其用作用于治疗性和/或预防性治疗涉及GABAA α 5受体的疾病和障碍的治疗活性物质。
24.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1-18中任何一项的化合物作为活性成分，并且包含药用载体和/或药用辅助物质。
25.根据权利要求1-18中任何一项的化合物用于制备药物的应用，所述药物用于治疗性和/或预防性治疗涉及GABAA α 5受体的疾病和障碍。
26.根据权利要求1-18中任何一项的化合物用于制备药物的应用，所述药物用于治疗性和/或预防性治疗急性神经障碍，慢性神经障碍，认知性障碍，阿尔茨海默病，记忆缺失， 精神分裂症，与精神分裂症相关的积极的、消极的和/或认知性症状，双相性精神障碍，孤独症，唐氏综合征，I型神经纤维瘤病，睡眠障碍，昼夜节律紊乱，肌萎缩性侧索硬化(ALS)， 由AIDS引起的痴呆，精神病症，物质诱导的精神病症，焦虑症，泛化性焦虑症，惊恐性障碍， 妄想性障碍，强迫症，急性应激障碍，药瘾症，运动障碍，帕金森病，多动腿综合征，认知缺陷症，多梗塞性痴呆，情绪症，抑郁症，神经精神病症，精神病，注意力缺乏/多动症，神经病疼痛，卒中和注意性障碍，或用于制备认知性增强剂的应用。
27.根据权利要求1-18中任何一项的化合物用于治疗性和/或预防性治疗涉及 GABAA α 5受体的疾病和障碍的应用。
28.根据权利要求1-18中任何一项的化合物用于治疗性和/或预防性治疗以下疾病的应用急性神经障碍，慢性神经障碍，认知性障碍，阿尔茨海默病，记忆缺失，精神分裂症，与精神分裂症相关的积极的、消极的和/或认知性症状，双相性精神障碍，孤独症，唐氏综合征，I型神经纤维瘤病，睡眠障碍，昼夜节律紊乱，肌萎缩性侧索硬化(ALS)，由AIDS引起的痴呆，精神病症，物质诱导的精神病症，焦虑症，泛化性焦虑症，惊恐性障碍，妄想性障碍，强迫症，急性应激障碍，药瘾症，运动障碍，帕金森病，多动腿综合征，认知缺陷症，多梗塞性痴呆，情绪症，抑郁症，神经精神病症，精神病，注意力缺乏/多动症，神经病疼痛，卒中和注意性障碍，或用作认知性增强剂的应用。
29.一种用于治疗性和/或预防性治疗涉及GABAAa 5受体的疾病和障碍的方法，特别是用于治疗性和/或预防性治疗急性神经障碍，慢性神经障碍，认知性障碍，阿尔茨海默病，记忆缺失，精神分裂症，与精神分裂症相关的积极的、消极的和/或认知性症状，双相性精神障碍，孤独症，唐氏综合征，I型神经纤维瘤病，睡眠障碍，昼夜节律紊乱，肌萎缩性侧索硬化(ALS)，由AIDS引起的痴呆，精神病症，物质诱导的精神病症，焦虑症，泛化性焦虑症， 惊恐性障碍，妄想性障碍，强迫症，急性应激障碍，药瘾症，运动障碍，帕金森病，多动腿综合征，认知缺陷症，多梗塞性痴呆，情绪症，抑郁症，神经精神病症，精神病，注意力缺乏/多动症，神经病疼痛，卒中和注意性障碍，或用作认知性增强剂的方法，所述方法包括将根据权利要求1-18中任何一项的化合物向人类或动物给药。
30.如上所述的本发明。
全文摘要
本发明涉及对GABAAα5受体具有亲合性和选择性的式I的异唑-噻唑衍生物、它们的制备、含有它们的药物组合物和它们作为治疗活性物质的应用。本发明的活性化合物可用作认知性增强剂或用于治疗性和/或预防性治疗认知性障碍如阿尔茨海默病。
文档编号A61K31/4439GK102414208SQ201080019645
公开日2012年4月11日 申请日期2010年4月28日 优先权日2009年5月5日
发明者安德鲁·托马斯, 罗兰·雅各布-勒特, 马修·C·卢卡斯 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司