专利名称：一种治疗心肌梗死、血管循环障碍、血栓病的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体涉及ー种治疗心肌梗死、血栓病、血管循环障碍等病症，含有前列地尔的药物组合物。
背景技术：
前列腺素是ー类重要的内源性生理活性天然产物。前列腺素能引起平滑肌收缩，也能引起炎症及疼痛等防卫反应，是多种生理过程的重要介质。它可控制妊娠、高血压、溃疡、气喘病、疼痛等生理现象。内源性天然产物是人体固有的，它的毒性不会太大，因此，在医疗上有着广泛的用途。前列腺素中活性较强的是前列腺素E1 (PGE1，前列地尔)，前列地尔具有扩张血管、抑制血小板聚集、抑制血栓烷A2形成，保护血管内皮细胞等多种生理作用，它能特异性地作用于缺血局部，明显扩张病变后狭窄的血管，改善脑组织缺氧状況。文献报道证实，以脂质微球为药物载体的静脉注射用PGE1注射液与尼莫地平联用能有效预防蛛网膜下腔出血性脑血管痉挛的发生，PGEJi患者无脑血管痉挛发生，提示PGE1可用于防治蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛。推-基底动脉供血不足(VBI)是由推-基底动脉系统血液循环障碍引起的症候群之一。PGE1能増加红细胞环磷酸腺苷(cAMP)的含量，改善红细胞的变形能力而降低血液粘度，改善微循环，增加缺血区的血流量和供血供氧。前列地尔可明显改善椎ー基底动脉供血不足的各种症状，对预防缺血性脑血管病的发生具有一定的临床意义。急性脑梗塞、脑梗死的早期存在着缺血和神经细胞受损两个基本病理过程，PGEJi其有改善作用。安徽省立医院神经内科主任张杰对106例脑梗死的观察资料显示，应用PGE1能显著降低脑梗死病人的血液粘度，改善脑血液循环，促进神经功能恢复，提高治疗脑梗死的总显效率是显著的(P < O. 01)，对阻止脑缺血后的病理反应过程有一定的临床意义。综上所述，研究开发前列腺素药物具有重要临床意义。
发明内容
基于上述原因，申请人通过大量试验，针对前列腺素类化合物进行研究，发现前列地尔与前列腺素H2存在协同药理作用，其中药物组合物包括前列地尔重量百分含量大于等于90 %且小于100 %，前列腺素H2重量百分含量为大于O且小于等于10%，再通过急性毒理学试验验证，上述药物组合物具有很好的安全性，充分说明本发明药物组合物具有临床应用意义。本发明通过下述的技术方案实现的。ー种药物组合物，药物组合物包括前列地尔重量百分含量大于等于90%且小于100 %，前列腺素H2重量百分含量为大于O且小于等于10 %。上述优选的药物组合物为前列地尔重量百分含量大于等于95%且小于100%，前列腺素H2重量百分含量大于O且小于等于5%。上述优选的药物组合物为前列地尔重量百分含量大于等于98%且小于100%，前列腺素H2重量百分含量大于O且小于等于2%。上述所述的ー种药物组合物为原料制备成的制剂。上述所述的ー种药物组合物为原料制备成的制剂，其中制剂包括但不限于注射制齐 。
上述所述的注射制剂中包括但不限于注射液和冻干粉针剂。上述所述注射液的组成为前列地尔和前列腺素H2共O. 01重量份，大豆油200重量份，磷脂36重量份,甘油50重量份,油酸4. 8重量份。上述所述的药物组合物在制备治疗血管循环障碍药物中的应用。上述所述的药物组合物在制备治疗抗血栓药物中的应用。本发明所述的药物组合物包括在合成纯化过程中得到前列地尔原料药中前列地尔与杂质前列腺素H2存在的情況。上述药物组合物中活性成分主要是前列地尔，因此，也可以用于治疗慢性动脉闭塞症(血栓闭塞性脉管炎、闭塞性动脉硬化症)引起的四肢溃疡及微小血管循环障碍引起的四肢静息疼痛，改善心脑血管微循环障碍。脏器移植术后抗栓治疗，用以抑制移植血管内的血栓形成。小儿先天性心脏病动脉导管未闭，用以缓解低氧血症，保持导管血流以等待时机手术治疗。本发明所述的药理试验例和毒理试验例是在多次试验基础上，根据本发明的技术方案进行的结论性试验。I、药理试验例试验I对麻醉大鼠心肌缺血再灌注损伤的保护作用试验动物健康SD大鼠，体重240_260g。试验药物试验药物I组前列地尔。试验药物2组前列腺素H2。试验药物3组前列地尔O. 9mg,前列腺素H2O. Img。试验药物4组前列地尔O. 92mg,前列腺素H2O. 08mg。试验药物5组前列地尔O. 95mg,前列腺素H2O. 05mg。试验药物6组前列地尔O. 98mg,前列腺素H2O. 02mg。试验试剂20%乌拉坦按；碘酒；试剂盒；1% TTC0试验仪器呼吸机；心电图机；眼科镊；全自动生化分析仪；数码相机。试验方法将大鼠随机分组模型组、试验药物组。置于相同环境预饲养2天，自由饮食。预饲养结束后，进行试验，试验药物组尾静脉注射给药，给药量为I μ g/kg，连续给药3天，末次给药I小时后，20%乌拉坦按O. 6ml/100g腹腔注射，待麻醉满意后，仰卧固定于鼠板上，气管插管，接呼吸机，按10_12ml潮气量，70次/分的频率给予呼气，持续正压呼吸，吸呼比为I : I。根据呼吸频率及深度调整呼吸參数。随后接心电图机，测正常心电图。剪去胸前手术区毛，碘酒消毒，剪开皮肤、皮下组织、胸前肌肉及筋膜3-4cm，用18#血管钳沿第三肋间钝性分离肋间肌3cm长，打开胸腔及心包膜，记录心电图，撑开3、4肋骨，用左手四指托住大鼠右侧胸腔，助手用眼科镊将胸腺向上推，在左心耳与肺动脉圆锥之间找到结扎标志血管左冠状静脉，在左心耳下方2mm处用无创小圆针带6-0丝线穿线，进针深度为1-1. 5mm,宽2_3mm,穿线后记录心电图，经尾静脉给予相应药液,给药IOmin后记录心电图，并用ー带凹槽的小塑料管垫在结扎部位，两端线头在其上结扎。结扎后即刻记录心电图，以左室前壁呈紫绀或II导联S-T段弓背向上抬高大干O. Imv并持续O. 5h以上为结扎成功标志(S-T段无改变者淘汰)。结扎后IOmin再次记录心电图，结扎30min后剪开结扎线，实现再灌注，并记录再灌注即刻心电图，清除胸腔内积血后逐层缝合胸壁，撤呼吸机，动物恢复自主呼吸，气管切ロ不做处理。解剖取心脏，冰生理盐水洗去残血，剪去心房及右心室，立即放入冰箱中冷冻。将心脏在冰箱中冷冻IOmin后，沿长轴切成2mm的薄片5张，将切片浸入5% TTC的磷酸缓冲液中(pH值7. 4) 37°C孵育30min，以区分缺血未梗死区(浅红色)和梗死区(灰白色)，然后用10%的甲醛固定24h以增强染色颜色对比，通过计算机图像分析软件计算坏死区占左心室重量的百分比，即梗死范围。试验结果见表I。 表I对结扎/再通大鼠左冠状动脉前降支所致心肌缺血/再灌注损伤心肌梗死范围(％ )的影响(χ 士 s)
权利要求
1.ー种药物组合物，其特征在于药物组合物包括前列地尔重量百分含量大于等于90%且小于100%，前列腺素H2重量百分含量为大于0且小于等于10%。
2.根据权利要求I所述的ー种药物组合物，其中前列地尔重量百分含量大于等于95%且小于100%，前列腺素H2重量百分含量大于0且小于等于5 %。
3.根据权利要求I所述的ー种药物组合物，其中前列地尔重量百分含量大于等于98%且小于100%，前列腺素H2重量百分含量大于0且小于等于2 %。
4.根据权利要求1-3任一项所述的ー种药物组合物为原料制备成的制剂。
5.根据权利要求4所述的ー种药物组合物为原料制备成的制剂，其中制剂包括注射制齐U。
6.根据权利要求5所述的制剂，其中注射制剂中包括注射液和冻干粉针剂。
7.根据权利要求6任一项所述的制剂，其中注射液的组成为前列地尔和前列腺素H2共0.01重量份,大豆油200重量份,磷脂36重量份,甘油50重量份,油酸4. 8重量份。
8.根据权利要求1-3任一项所述的药物组合物在制备治疗血管循环障碍药物中的应用。
9.根据权利要求1-3任一项所述的药物组合物在制备治疗血栓类疾病药物中的应用。
10.根据权利要求1-3任一项所述的药物组合物在制备治疗心肌梗死药物中的应用。
全文摘要
本发明属于医药技术领域，具体涉及具体涉及一种治疗心肌梗死、血栓病、血管循环障碍等病症，含有前列地尔的药物组合物。本发明所述的药物组合物包括前列地尔重量百分含量大于等于90％且小于100％，前列腺素H2重量百分含量为大于0且小于等于10％；本发明药物组合物是通过药理学试验和毒理学试验确定的。
文档编号A61P7/02GK102657658SQ20121012070
公开日2012年9月12日 申请日期2012年4月24日 优先权日2012年4月24日
发明者冯仲异, 史朝辉, 徐扬, 陈容 申请人:海南碧凯药业有限公司