专利名称：用于治疗眼部病症的眼内缓释药物递送系统和方法
用于治疗眼部病症的眼内缓释药物递送系统和方法交叉引用本申请要求2009年3月25日提交的美国非临时专利申请第12/411，250号的权益，所述非临时专利申请的全部公开内容以该特定引用的方式并入本文。本发明涉及用于治疗眼部病症的眼内系统和方法。具体来说，本发明涉及缓释药物递送系统(即并入药物的微球体和/或植入物)向眼睛前房(即前房内施用)和/或前玻璃体腔的局部施用以治疗眼房高眼内压(即高眼压病)，其可为青光眼症状或具青光眼风险。本发明的药物递送系统可为一个含有药物的植入物(即单一、整体型缓释药物递送系统)或多个含有药物的植入物或多个含有药物的微球体(与“微粒”同义)。药物递送系统在治疗上可用于治疗眼部疾病或病症，诸如高眼内压和/或青光眼。青光眼是一种以眼房眼内压(IOP)增加为特征的眼部疾病。未得到治疗的青光眼可导致失明。青光眼可为原发性或继发性青光眼。成年人中的原发性青光眼(先天性青光眼)可为开角型或急性或慢性闭角型。继发性青光眼由之前存在的眼部疾病引起，诸如葡萄膜炎、眼内肿瘤或扩散型白内障。已使用各种高血压剂来降低IOP和治疗青光眼。例如，某些前列腺素及其类似物和衍生物，诸如PGF2 α衍生物(有时称为前列腺素F2 α类似物)拉坦前列素(latanoprost，以商标名Xalatan 出售)已用于治疗高眼压症和青光眼。眼内前列腺素和前列胺(prostamide)植入物与微球体由例如美国专利申请第11/368，845号、第 11/303，462号、第10/837，260号和第12/259，153号公开。特别关注的是第12/259，153号中第36页至47页的实施例1至5。还关注的是美国专利申请第11/952，938号。另外，还关注的是美国专利5，972，326和5，965，152。青光眼的常规治疗为每日施用含有抗高血压药的滴眼剂以降低Ι0Ρ。定期每日使用滴眼剂的患者的依从率常较低。参见，例如Nordstrom等人AJO 2005 ;140 :598。另外， 眼部感染可由不正确的滴眼管使用造成。因此，需要用于高眼压症的长期(即缓释)治疗方法，其宜例如在拜访医生时施用。因而，提供用于眼内治疗用的缓释眼内药物递送系统(包含植入物和/或微球体)来治疗高IOP和/或青光眼将是有利的。舰本发明满足此需求且提供缓释眼内药物递送系统、用于制造该药物递送系统的方法和使用该药物递送系统治疗眼部病症的方法。缓释眼内药物递送系统采用植入物或微球体形式，其有利地提供来延长释放一种或多种抗高血压治疗剂(例如前列腺素或前列胺， 诸如拉坦前列素)。定义本文使用以下定义。“约”是指合格数值、参数或特征的士 10%。“微球体”和“微粒”同义，用以指代小直径或尺寸(见下文)装置或元件，该装置或元件被构造来、大小被设计来或另外被构造来进行前房内施用。微球体或微粒包括粒子、微球体或纳米球体、小片段、微粒、纳米粒子、细粉末及其类似物，其包含囊封或并入治疗剂的生物相容性基质。微球体通常与眼睛的生理条件生物相容且不会造成明显的不良副作用。 如本文所公开来制造和使用的微球体可在前房内施用并安全地使用，而不会破坏眼睛的视力。微球体具有小于1毫米的最大尺寸，诸如直径或长度。例如，微粒可具有小于约500 μ m 的最大尺寸。微球体还可具有不大于约200 μ m的最大尺寸，且优选地具有大于30 μ m至约 50 μ m或至约75微米的最大尺寸。“植入物”为药物递送装置，其比微球体大很多，且因此施用多个(即数百或数千个)微球体来治疗眼部病症(诸如青光眼)，出于同一目的通常仅施用1至最多6个植入物。“眼部”或“眼部位”是指眼球的任何区域，包括眼前段和后段，且其通常包括但不限于眼球中所见的任何功能(例如用于视力)或结构组织，或部分或完全排列于眼球内部或外部的组织或细胞层。眼部中的眼球区域的特定实例包括前(含水)房、后房、玻璃体腔、 脉络膜、脉络膜上腔、结膜、结膜下腔、巩膜外隙、角膜内隙、角膜外隙、巩膜、睫状体扁平部、 手术造成的无血管区、黄斑及视网膜。“眼部病症”是指影响或涉及眼睛或眼睛的一个部分或眼部的疾病、不适或病症。 概括地讲，眼睛包括眼球和构成眼球的组织与流体、眼周肌肉(诸如斜肌和直肌)以及眼球内或临近眼球的视神经部分。眼前病症为影响或涉及眼前(即眼睛前部)部或部位的疾病、不适或病症，该部或部位为诸如眼周肌肉、眼睑或位于晶状体囊或睫状肌后壁之前的眼球组织或流体。因此， 眼前病症主要影响或涉及结膜、角膜、前房、虹膜、后房(视网膜之后但在晶状体囊后壁之前)、晶状体或晶状体囊以及使眼前部或部位血管化或受神经支配的血管和神经。因此，眼前病症可包括以下疾病、不适或病症，例如诸如，无晶状体、假晶状体、散光、睑痉挛、白内障、结膜疾病、结膜炎、角膜疾病、角膜溃疡、干眼综合征、眼睑疾病、泪器疾病、泪管堵塞、近视、老花眼、瞳孔病症、折射障碍及斜视。青光眼还可被视为眼前病症，这是因为青光眼治疗的临床目标可为降低眼睛前房的房水的高血压(即降低眼内压)。眼后病症为主要影响或涉及眼后部或部位的疾病、不适或病症，所述部或部位为诸如脉络膜或巩膜(在穿过晶状体囊后壁的平面后部的位置处)、玻璃体、玻璃体腔、视网膜、视神经(即视神经盘)以及使眼后部或部位血管化或受神经支配的血管和神经。因此，眼后病症可包括以下疾病、不适或病症，例如诸如，急性黄斑性视神经网膜病；白塞氏病(Behcet' s disease)；脉络膜新血管形成；糖尿病性葡萄膜炎；组织胞浆菌病；感染，诸如真菌或病毒引起的感染；黄斑变性，诸如急性黄斑变性、非渗出性老年性黄斑变性及渗出性老年性黄斑变性；水肿，诸如黄斑水肿、黄斑囊样水肿及糖尿病性黄斑水肿；多灶性脉络膜炎；累及眼后部位或位置的眼外伤；眼肿瘤；视网膜病症，诸如视网膜中央静脉闭塞、糖尿病性视网膜病(包括增生性糖尿病性视网膜病)、增生性玻璃体视网膜病(PVR)、视网膜动脉闭塞性疾病、视网膜脱离、葡萄膜炎视网膜病；交感性眼炎；小柳原田 (Vogt Koyanagi-Harada, VKH)综合征；葡萄膜扩散；起因于或受眼部激光治疗影响的眼后病症；起因于或受光动力学疗法、激光凝固法影响的眼后病症、辐射性视网膜病变、视网膜前膜病症、视网膜分支静脉闭塞、缺血性前部视神经病变、非视网膜病糖尿病性视网膜功能紊乱、色素性视网膜炎及青光眼。青光眼可被视为眼后病症，这是因为治疗目标将为预防或减少因视网膜细胞或视神经细胞破坏或损失而致的视力下降的发生(即神经保护)。
“生物可降解聚合物”是指聚合物或体内降解的聚合物，且其中所述聚合物随时间的侵蚀将与治疗剂的释放同时发生或在其之后发生。术语“生物可降解”与“生物可侵蚀” 为等效的且在本文可互换使用。生物可降解聚合物可为均聚物、共聚物或包含两种以上不同聚合单元的聚合物。聚合物可为凝胶或水凝胶型聚合物、PLA或PLGA聚合物或其混合物或衍生物。“治疗有效量”是指治疗眼部病症或减少或预防眼睛损伤或损害而对眼或眼部没有造成显著的消极或不良副作用所需的药剂的水平或数量。鉴于上文，治疗剂(诸如拉坦前列素)的治疗有效量为有效减轻眼部病症的至少一种症状的量。在本发明范围内的植入物和微球体可在眼内(即前房内)施用含有植入物和微球体的抗高血压剂之后，持续相对较长的时间，例如持续至少约一周或例如持续约两个月至约六个月之间释放抗高血压剂。所述延长释放时间有利于获得成功的疗效。优选地，缓释眼内药物递送系统在前房内(也就是施用于眼部眼房[亦称作前房])施用或施用于眼部后房的前部(亦称作玻璃体腔)。本发明的一个实施方案为一种药物组合物，其供眼内使用以治疗眼部病症。所述组合物可包含多个微球体，其由生物可侵蚀聚合物及抗高血压药(诸如拉坦前列素、比马前列素(bimatoprost)和曲伏前列素(travoprost)及其盐、酯和衍生物)制成，所述两种物质均由微球体所包含。微球体可包含约1重量％至约99重量％的聚合物且所述聚合物可为PLGA和/或PLA。另外，微球体可具有在约5微米至约1毫米范围内的平均最大尺寸，例如微球体可具有在约15微米与约55微米之间的平均直径，且治疗剂可包含约0. 1重量％ 至约90重量％的微球体，诸如在约8与15重量％之间的拉坦前列素。在本发明的另一实施方案中，所述组合物可包括高粘度透明质酸且所治疗的眼部病症可为青光眼。本发明的一详细实施方案为供眼内使用以治疗青光眼的药物组合物，其包含多个由PLGA和/或PLA制成的微球体、由微球体所包含的拉坦前列素及高粘度透明质酸。本发明的另一实施方案为一种供眼内使用以治疗青光眼的药物组合物，所述组合物包含由PLGA聚合物、PLA聚合物和PEG共溶剂制成的缓释植入物；及由植入物所包含的拉坦前列素，其中所述植入物包含约30重量％的拉坦前列素且所述植入物可持续至少20、30、 40、50、60、70天或多达180天的时间释放拉坦前列素。本发明的另一实施方案为一种治疗青光眼的方法，所述方法包含向患有青光眼的患者眼内施用药物组合物，由此治疗青光眼，所述药物组合物包含上文阐明的植入物或多个由PLGA和/或PLA制成的微球体；由微球体或植入物所包含的拉坦前列素或抗高血压 EP2激动剂；及高粘度透明质酸。优选地，HA被用于多个微球体制剂，而非用于施用的单个植入物。微球体可在施用步骤之后持续至少约一周释放抗高血压剂。眼内施用步骤可通过注射到眼球筋膜囊下隙(sub-tenon space)中，诸如注射到前眼球筋膜囊下隙中来进行且所述药物组合物通过使基线眼内压降低达20^^30^^40%或达50%或更多来治疗青光眼。本发明包括一种通过向患有高眼内压患者前房内施用多个平均直径在30与60 微米之间的缓释生物可降解微球体来治疗高眼内压方法，所述微球体包含约10至约30重量％抗高血压剂及约70至约90重量％生物可降解聚合物，其中所述微球体持续约10天与约120天之间的一段时间释放治疗有效量的抗高血压剂。生物可降解聚合物可包含聚乳酸聚乙醇酸共聚物(PLGA)和/或聚乳酸聚合物(PLA)。抗高血压剂可为拉坦前列素、比马前列素和曲伏前列素及其盐、酯和前药。或者，抗高血压剂可为化合物A至0(其为EP2受体激动剂)(显示如下)以及其盐、酯和前药中的一种多种
权利要求
1.一种用于治疗高眼内压方法，所述方法包括向患有高眼内压(IOP)的患者前房内或前玻璃体施用包含抗高血压剂和生物可降解聚合物的缓释植入物，其中所述植入物包含约 10至约50重量％的所述抗高血压剂及约50至约90重量％的所述生物可降解聚合物，且其中所述植入物持续约10天与约120天之间的一段时间释放治疗有效量的所述抗高血压剂。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述植入物可使IOP降低基线IOP的约20%至约 70%。
3.一种用于治疗高眼内压方法，所述方法包括向患有高眼内压患者靠着小梁网前房内施用包含拉坦前列素(latanoprost)或比马前列素(bimatoprost)及生物可降解聚合物的缓释杆状植入物，其中所述植入物包含约10至约50重量％的所述拉坦前列素或比马前列素及约50至约90重量％的所述生物可降解聚合物，其中所述植入物持续约10天与约120 天之间的一段时间释放治疗有效量的所述拉坦前列素或比马前列素。
4.一种用于治疗高眼内压方法，所述方法包括向患有高眼内压患者前房内或前玻璃体施用多个平均直径在30与60微米之间的缓释生物可降解微球体的步骤，所述微球体包含约10至约30重量％的抗高血压剂及约70至约90重量％的生物可降解聚合物，其中所述微球体持续约10天与约120天之间的一段时间释放治疗有效量的所述抗高血压剂。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述生物可降解聚合物包含聚乳酸聚乙醇酸共聚物(PLGA)和/或聚乳酸聚合物(PLA)。
6.根据权利要求4所述的方法，其中所述抗高血压剂选自由拉坦前列素、比马前列素和曲伏前列素(travoprost)及其盐、酯和前药组成的组。
7.根据权利要求4所述的方法，其中所述抗高血压剂选自由化合物A至0及其盐、酯和前药组成的组
8.根据权利要求4所述的方法，其中所述药物递送系统包含高粘度透明质酸。
9.一种用于治疗高眼内压方法，所述方法包括向患有高眼内压患者前房内施用多个平均直径在30与60微米之间的缓释生物可降解微球体的步骤，所述微球体包含约10至约30 重量％的拉坦前列素及约70至约90重量％的生物可降解聚合物，其中所述微球体持续约10天与约120天之间的一段时间释放治疗有效量的所述拉坦前列素。
10.一种用于治疗高眼内压方法，所述方法包括向患有高眼内压患者靠着小梁网前房内施用包含拉坦前列素及生物可降解聚合物的缓释杆状植入物的步骤，其中所述植入物包含约10至约50重量％的抗高血压剂及约50至约90重量％的生物可降解聚合物，其中所述植入物持续约10天与约120天之间的一段时间释放治疗有效量的所述拉坦前列素。
11.一种供眼内使用来治疗眼部病症的药物组合物，所述组合物包含多个平均直径在 30与60微米之间的缓释生物可降解微球体，所述微球体包含约10至约30重量％的抗高血压剂及约70至约90重量％的生物可降解聚合物，其中所述微球体持续约10天与约120天之间的一段时间释放治疗有效量的所述抗高血压剂。
12.根据权利要求11所述的组合物，其中所述微球体包含约1重量％至约99重量％的所述聚合物。
13.根据权利要求11所述的组合物，其中所述聚合物为PLGA。
14.根据权利要求11所述的组合物，其中所述抗高血压剂选自由拉坦前列素、比马前列素和曲伏前列素及其盐、酯和前药组成的组。
15.根据权利要求11所述的组合物，其中所述抗高血压剂选自由化合物A至0及其盐、 酯和前药组成的组
16.根据权利要求11所述的组合物，其进一步包含高粘度透明质酸。
17.根据权利要求11所述的组合物，其中所述眼部病症为青光眼。
18.根据权利要求1所述的方法，其中所述抗高血压剂选自由化合物A至0及其盐、酯
全文摘要
用于前房内或前玻璃体放置的生物相容性、生物可侵蚀性缓释植入物和微球体包括抗高血压剂和生物可降解聚合物，所述植入物和微球体通过持续10天与1年之间的一段时间释放治疗量的抗高血压剂来有效治疗高眼压病(诸如青光眼)。
文档编号A61K9/00GK102497865SQ201080022923
公开日2012年6月13日 申请日期2010年3月25日 优先权日2009年3月25日
发明者A·N·盖布瑞麦斯科尔, J·A·伯克, L·T·斯帕达, M·M·杜, M·R·罗宾逊, P·M·休斯, S·惠特卡普, W·C·奥瑞拉, 刘辉, 徐坤 申请人:阿勒根公司