专利名称：作为葡萄糖激酶(gk)活化剂的取代苯甲酰胺衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及取代苯甲酰胺衍生物及其可药用盐、可药用溶剂化物、对映异构体、非对映异构体、前药、代谢物和多晶型物，其可用于治疗葡萄糖激酶介导的疾病状态。本文中公开的化合物可用于降低血糖水平，并可增加胰岛素分泌而用于治疗II型糖尿病。本发明还涉及本发明化合物的制备方法、含有所述化合物的药物组合物及其用途。
背景技术：
葡萄糖激酶(GK)，又称为己糖激酶IV或己糖激酶D，属于己糖激酶家族。它通过 MgATP2-来催化己糖(例如D-葡萄糖、D-甘露糖、D-果糖和2-脱氧-D-葡萄糖)的磷酸化。 (Cardenas, Μ. L.等，Biochim. Biophys. Acta，1401，242-264 (1998))。就酶动力学而言，葡萄糖激酶不同于其他己糖激酶。它对葡萄糖具有正性协同性(positive co-operativity) 和低亲和力。与其他己糖激酶不同，它不受其最终产物葡萄糖-6-磷酸的抑制。葡萄糖激酶主要在肝和胰腺的β细胞中表达。葡萄糖激酶表现出最大活性的一半时的葡萄糖浓度为8mM。其他三种己糖激酶在非常低的葡萄糖浓度下(< ImM)达到饱和。 因此，在进食含碳水化合物的膳食之后，当血液中葡萄糖浓度从空腹(5mM)升至餐后(约 IOmM)水平时，通过GK途径外流的葡萄糖增加[Printz，R. G.，Magnuson, Μ. A.和Granner, D. K. in Ann. Rev. Nutrition, H 13 卷，(R. Ε· Olson，D. Μ· Bier，和 D. B. McCormik 编)Annual Review Inc. Palo Alto，Calif，第463-496页，1993]。十年前，这些和后续的研究结果导致了这一假说GK在肝细胞和胰腺β细胞中作为葡萄糖传感器而起作用。(Meglasson， Μ. D.等，Amer. J. Physiol.，246，E1-E13，1984)。最近，转基因动物研究已证实，GK确实在全身葡萄糖内稳态中起到关键作用。不表达GK的动物在出生几天内死于严重的糖尿病，而GK过表达的动物的葡萄糖耐量升高 [Grupe, A.等，Cell，83，69-78，(1995) ；Ferrie, T.等，FASEB J.，10，1213-1218，(1996)]。据报道GK基因存在活化和失活突变。失活突变导致所谓的青年人的成年发病型 2 型(M0DY2)糖尿病(Vionnet, N.，等，Nature, 356, 721-22, (1992) ；Matschinsky, F. M.， 等.J. Clin. Invest. 92，2092-98，(199 )，而活化突变导致婴儿持续性高胰岛素性低血糖 (PHHI) (Christesen, H. B.等，Diabetes，51，1240-46，(2002)) 这些文献资料支持作为葡萄糖激酶活化剂的小分子有助于治疗糖尿病(特别是II型糖尿病)这一观念。国际(PCT)专利公开W001/44216公开了作为葡萄糖激酶活化剂的2，3_ 二取代的反式烯烃N-杂芳基或脲基(urido)丙酰胺，其在II型糖尿病的治疗中增加胰岛素分泌。美国专利US2003/0225286公开了乙内酰脲化合物，其具有葡萄糖激酶活化剂的活性并可用于增加胰岛素分泌而用于治疗II型糖尿病。欧洲专利公开EP1305301公开了作为葡萄糖激酶活化剂的α-酰基和α-杂原子取代的苯乙酰胺。国际(PCT)专利公开 W02005/080359公开了苯甲酰胺衍生物及其作为葡萄糖激酶活化剂的用途。国际(PCT)专利公开W02005/080360公开了作为葡萄糖激酶活化剂的苯甲酰胺衍生物。国际(PCT)专利公开W02005/121110公开了在糖尿病治疗中用作葡萄糖激酶活化剂的杂芳基苯甲酰胺衍生物。国际(PCT)专利公开W02006/040528公开了具有治疗II型糖尿病和肥胖用途的苯
12氧基苯甲酰胺类化合物。国际(PCT)公开W02007/007042描述了在糖尿病治疗中用作葡萄糖激酶活化剂的杂芳基苯甲酰胺衍生物。国际(PCT)公开W02008/050101描述了可用于治疗或预防由葡萄糖激酶介导的疾病或医学病症(例如2型糖尿病)的化合物。然而，这些化合物治疗疾病的治疗潜力尚未得到证实，所以仍然需要开发与目前的治疗方案相比疗效更好或相当、副作用更小并且需更小剂量方案的更新颖药物。在本文中，我们公开了通式(I)的新化合物，其为葡萄糖激酶活化剂并且可用于预防和治疗葡萄糖激酶(GK)介导的疾病状态。
发明概要在一个方面中，提供了通式(I)所示的新的取代苯甲酰胺衍生物及其可药用盐、 可药用溶剂化物、对映异构体、非对映异构体、前药、代谢物和多晶型物，
权利要求
1.具有通式(I)结构的化合物及其可药用盐、可药用溶剂化物、对映异构体、非对映异构体、前药、代谢物和多晶型物，
2.权利要求1所述的化合物，其中“Het-2”选自下述环基
3.权利要求1所述的化合物，其中“HET-1”是5或6元C连接的杂芳基环，其在相对于所述环连接的酰胺氮的2位上含有氮原子并且任选地含有1或2个独立地选自0、N和S的其它环杂原子，所述环任选地被一个或更多个R3所取代；环“Z”是被1至3个选自R3的取代基所取代的苯基；X = 0、CH2、S ;Y = 0, CH2, CR1R2, NR'.NCOR1 ；并且 R3、R1、R2、m、m、ο、ρ 以及“HET-2”如上文所定义。
4.权利要求1所述的化合物，其中“HET-1”是5或6元C连接的杂芳基环，其在相对于所述环连接的酰胺氮的2位上含有氮原子并且任选地含有1或2个独立地选自0、N和S的其它环杂原子，所述环任选地被一个或更多个R3所取代；环“Z”代表任选地被1至3个选自 R3 的取代基所取代的 “HET-3” ；X = 0、CH2, S ;Y = 0、CH2, CR1R2、NR1、NCOR1 ；并且 R3、R1、 R2、m、m、o、p以及“HET-2”如上文所定义。
5.权利要求1所述的化合物，其中“HET-1”是5或6元C连接的杂芳基环，其在相对于所述环连接的酰胺氮的2位上含有氮原子并且任选地含有1或2个独立地选自0、N和S的其它环杂原子，所述环任选地被一个或更多个R3所取代；环“Z”是被1至3个选自R3的取代基所取代的苯基；X = 0、CH2, S ;Y = 0、CH2, CR1R2、NR1、NCOR1 ；R3、R1、R2、m、m、ο 以及 ρ 如上文所定义；并且“ΗΕΤ-2”选自下述环基
6.权利要求1所述的化合物，其中“HET-1”是5或6元C连接的杂芳基环，其在相对于所述环连接的酰胺氮的2位上含有氮原子并且任选地含有1或2个独立地选自0、N和S 的其它环杂原子，所述环任选地被一个或更多个R3所取代；环“Z”代表任选地被1至3个选自 R3 的取代基所取代的 “HET-3，，；X = 0、CH2, S ;Y = 0、CH2, CR1R2、NR1、NCOR1 ；R3、R1、R2、 m、m、o以及ρ如上文所定义；并且“HET-2”选自下述环基
7.前述权利要求中任一项所述的化合物，其中X= 0、CH2 ；Y = 0, CH2, CR1R2 ；环“Z”代表被1至3个选自R3的取代基所取代的苯基；并且HET-1、HET-2、R1、R2、R3、m、η、ο以及ρ 如上文所定义。
8.前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R3每次出现时独立地代表氢、卤素、C(1_6)焼基、C(2_6) 烯基和芳基。
9.前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R3上的取代基选自卤素、硝基、羟基和烷氧基。
10.前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1和R2每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、c(1_4)烷基和c(1_4)烷氧基。
11.前述权利要求中任一项所述的式⑴化合物，其中X= OXH2 ；Y = OXR1R2^NRi ；环 “Z”为被1至3个选自R3的取代基所取代的苯基，其中R3每次出现时独立地代表氢、卤素、 C(1_6)烷基；R1和R2每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、C(1_4)烷基、C(1_4)烷氧基；m =0、1 ;n = 0、1 ;o = 0 ;p = 0、1 ；HET—2 选自下述环基
12.选自以下的化合物，及其可药用盐、可药用溶剂化物、对映异构体、非对映异构体、 前药、代谢物和多晶型物3-(4- (5-甲基-1，3，4-P恶二唑-2-基)苯氧基)-5- ((1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基) 甲氧基)-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺；3- (4- (5-甲基-1，3，4-P恶二唑-2-基)苯氧基)-5- ((1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基) 甲氧基)-N- (4-甲基噻唑-2-基)苯甲酰胺；3-(4- (5-甲基-1，3，4- P恶二唑-2-基)苯氧基)-5- ((1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基) 甲氧基)-N- (5-甲基噻唑-2-基)苯甲酰胺；N-(5-氯噻唑-2-基)-3-(4-(5-甲基-1，3，4--恶二唑-2-基)苯氧基)-5_((1_甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)甲氧基)苯甲酰胺；N-(5-氟噻唑-2-基)-3-(4-(5-甲基-1，3，4-_恶二唑-2-基)苯氧基)-5_((1_甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)甲氧基)苯甲酰胺；4_(羟基甲基)-2-(3-(4-(5_甲基-1，3，4-f恶二唑-2-基)苯氧基)-5_((1_甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)甲氧基)苯甲酰胺基)噻唑-5-羧酸乙酯；2-(3-(4-(5-甲基-1，3，4-P恶二唑-2-基)苯氧基)-5_((1_甲基_2_氧代吡咯烷-3-基)甲氧基)苯甲酰胺基)噻唑-5-羧酸乙酯；4-(甲氧基甲基)-2-(3-(4-(5_甲基-1，3，4-p恶二唑-2-基)苯氧基)-5_((1_甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)甲氧基)苯甲酰胺基)噻唑-5-羧酸乙酯；2-(2-(3-(4-(5-甲基-1，3，4- 恶二唑-2-基)苯氧基)-5_((1_甲基_2_氧代吡咯烷-3-基)甲氧基)苯甲酰胺基)噻唑-4-基)乙酸乙酯；2-(2-(3-(4-(5-甲基-1，3，4-p恶二唑-2-基)苯氧基)-5_((1_甲基_2_氧代吡咯烷-3-基)甲氧基)苯甲酰胺基)噻唑-4-基)乙酸；N- (4- (2-氨基-2-氧代乙基)噻唑-2-基)-3- (4- (5-甲基-1，3，4- P恶二唑_2_基) 苯氧基)-5-((1_甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)甲氧基)苯甲酰胺；N- (4- (2- ( 二乙基氨基)-2-氧代乙基)噻唑-2-基)-3- (4- (5-甲基-1，3，4-螺二唑-2-基)苯氧基)-5-((1_甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)甲氧基)苯甲酰胺；3- (4- (5-甲基-1，3，4-螺二唑-2-基)苯氧基)-5- ((1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基) 甲氧基)-N- (4- (2-氧代-2-(哌啶-1-基)乙基)噻唑-2-基)苯甲酰胺；3- (4- (5-甲基-1，3，4- P恶二唑-2-基)苯氧基)-5- ((1-甲基-2-氧代吡咯烷_3_基) 甲氧基)-N-(4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)噻唑-2-基)苯甲酰胺；3- (4- (5-甲基-1，3，4- P恶二唑-2-基)苯氧基)-5- ((1-甲基-2-氧代吡咯烷_3_基) 甲氧基)-N- (4- (2-吗啉代-2-氧代乙基)噻唑-2-基)苯甲酰胺；3- (4- (5-甲基-1，3，4- P恶二唑-2-基)苯氧基)-5- ((1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基) 甲氧基)-N-(吡嗪-2-基)苯甲酰胺；6-(3-(4-(5-甲基-1，3，4-p恶二唑-2-基)苯氧基)-5_((1_甲基_2_氧代吡咯烷-3-基)甲氧基)苯甲酰胺基)烟酸甲酯；N-(苯并[d]噻唑-2-基)-3-(4-(5_甲基-1，3，4-f恶二唑-2-基)苯氧基)-5_((1_甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)甲氧基)苯甲酰胺；N-(IH-吲唑-4-基)-3-(4-(5-甲基-1，3，4-P恶二唑-2-基)苯氧基)-5_((1_ 甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)甲氧基)苯甲酰胺；N-(5, 5- 二甲基-4-氧代-4，5- 二氢噻唑-2-基)-3-(4-(5_ 甲基 _1，3，4_ F恶二唑-2-基)苯氧基)-5-((1_甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)甲氧基)苯甲酰胺；3- (4- (5-甲基-1，3，4-螺二唑-2-基)苯氧基)-5- ((1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基) 甲氧基)-Ν-(1Η-吡唑-3-基)苯甲酰胺；3-(4-(5-甲基-1，3，4- _恶二唑-2-基)苯氧基)-N-(5-甲基 _1，3，4_ 噻二 唑-2-基)-5-((1_甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)甲氧基)苯甲酰胺；N- (5-环丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)-3- (4- (5-甲基-1，3，4-,恶二唑-2-基)苯氧基)-5-((1_甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)甲氧基)苯甲酰胺；N- (5-环丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)-3- (4- (3-甲基-1，2，4-释恶二唑基-5-基)苯氧基)-5-((1_甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)甲氧基)苯甲酰胺；3- (4- (3-甲基-1，2，4-P恶二唑-5-基)苯氧基)-5- ((1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基) 甲氧基)-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺；3- (4- (3-甲基-1，2，4-螺二唑-5-基)苯氧基)-5- ((1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基) 甲氧基)-N- (4-甲基噻唑-2-基)苯甲酰胺；3- (4- (3-甲基-1，2，4-螺二唑-5-基)苯氧基)-5- ((1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基) 甲氧基)-N- (5-甲基噻唑-2-基)苯甲酰胺；N-(5-氯噻唑-2-基)-3-(4-(3-甲基-1，2，4-_恶二唑-5-基)苯氧基)-5_((1_甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)甲氧基)苯甲酰胺；5N-(5-氟噻唑-2-基)-3-(4-(3-甲基-1，2，4-_恶二唑-5-基)苯氧基)-5_((1_甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)甲氧基)苯甲酰胺；3- (4- (3-乙基-1，2，4-P恶二唑-5-基)苯氧基)-5- ((1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基) 甲氧基)-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺；3- (4- (3-乙基-1，2，4-P恶二唑-5-基)苯氧基)-5- ((1-乙基-2-氧代吡咯烷-3-基) 甲氧基)-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺；3- (4- (3-乙基-1，2，4- P恶二唑-5-基)苯氧基)-5- ((1-异丙基-2-氧代吡咯烷-3-基)甲氧基)-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺；3-(4-(1，2，4 恶二唑-5-基)苯氧基)-5-((1_甲基_2_氧代吡咯烷-3-基)甲氧基)-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺；3-(4-(1，2，4 恶二唑-5-基)苯氧基)-5-((1_甲基_2_氧代吡咯烷-3-基)甲氧基)-N- (5-甲基噻唑-2-基)苯甲酰胺；3- (4- (1，2,4-,恶二唑-5-基)苯氧基)-N- (5-氟噻唑-2-基)_5_ ((1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)甲氧基)苯甲酰胺；3-(4-(5-甲基-1，3，4-F恶二唑-2-基)苯氧基)-5-(1-甲基_2_氧代吡咯烷-3-基氧基)-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺；3-(4-(5-甲基-1，3，4-F恶二唑-2-基)苯氧基)-5-(1-甲基_2_氧代吡咯烷-3-基氧基)-N- (4-甲基噻唑-2-基)苯甲酰胺；3-(4-(5-甲基-1，3，4-P恶二唑-2-基)苯氧基)-5-(1-甲基_2_氧代吡咯烷-3-基氧基)-N- (5-甲基噻唑-2-基)苯甲酰胺；N-(5-氯噻唑-2-基)-3_(4-(5-甲基-1，3，4-p恶二唑-2-基)苯氧基)-5-(1_甲基-2-氧代吡咯烷-3-基氧基)苯甲酰胺；N-(5-氟噻唑-2-基)-3_(4-(5-甲基-1，3，4-f恶二唑-2-基)苯氧基)-5-(1_甲基-2-氧代吡咯烷-3-基氧基)苯甲酰胺；4-(甲氧基甲基)-2-(3-(4-(5_甲基-1，3，4--恶二唑-2-基)苯氧基)-5-(1_甲基-2-氧代吡咯烷-3-基氧基)苯甲酰胺基)噻唑-5-羧酸乙酯；2-(2-(3-(4-(5-甲基-1，3，4-_恶二唑-2-基)苯氧基)-5_(1_甲基_2_氧代吡咯烷-3-基氧基)苯甲酰胺基)噻唑-4-基)乙酸乙酯；2-(2-(3-(4-(5-甲基-1，3，4-_恶二唑-2-基)苯氧基)-5_(1_甲基_2_氧代吡咯烷-3-基氧基)苯甲酰胺基)噻唑-4-基)乙酸；N- (4- (2-氨基-2-氧代乙基)噻唑-2-基)-3- (4- (5-甲基-1，3，4-,恶二唑-2-基) 苯氧基)-5- (1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基氧基)苯甲酰胺；N- (4- (2- ( 二乙基氨基)-2-氧代乙基)噻唑-2-基)-3- (4- (5-甲基-1，3，4- P恶二唑-2-基)苯氧基)-5-(1_甲基-2-氧代吡咯烷-3-基氧基)苯甲酰胺；3-(4-(5-甲基-1，3，4-P恶二唑-2-基)苯氧基)-5-(1-甲基_2_氧代吡咯烷-3-基氧基)-N- (4- (2-氧代-2-(哌啶-1-基)乙基)噻唑-2-基)苯甲酰胺；3-(4-(5-甲基-1，3，4-P恶二唑-2-基)苯氧基)-5-(1-甲基_2_氧代吡咯烷-3-基氧基)-N- (4- (2-吗啉代-2-氧代乙基)噻唑-2-基)苯甲酰胺；3-(4-(5-甲基-1，3，4--恶二唑-2-基)苯氧基)-5-(1-甲基_2_氧代吡咯烷-3-基氧基)-N-(4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)噻唑-2-基)苯甲酰胺；3-(1-乙基-2-氧代吡咯烷-3-基氧基)-5-(4-(5-甲基-1，3，4-_恶二唑-2-基)苯氧基)-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺；3-(1_异丙基-2-氧代吡咯烷-3-基氧基)-5-(4-(5-甲基-1，3，4--恶二唑_2_基) 苯氧基)-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺；3-(4-(5-乙基-1，3，4-_恶二唑-2-基)苯氧基)-5_(1_甲基_2_氧代吡咯烷-3-基氧基)-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺；N- (5，5- 二甲基-4-氧代 _4，5- 二氢噻唑-2-基)-3- (4- (5-甲基-1，3，4--恶二 唑-2-基)苯氧基)-5-(1_甲基-2-氧代吡咯烷-3-基氧基)苯甲酰胺；N-(苯并[d]噻唑-2-基)-3-(4-(5-甲基-1，3，4-P恶二唑-2-基)苯氧基)-5_(1_甲基-2-氧代吡咯烷-3-基氧基)苯甲酰胺；3-(4-(5-甲基-1，3，4- _恶二唑-2-基)苯氧基)-N-(5-甲基 _1，3，4_ 噻二 唑-2-基)-5-(1_甲基-2-氧代吡咯烷-3-基氧基)苯甲酰胺；N- (5-环丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)-3- (4- (5-甲基-1，3，4-,恶二唑-2-基)苯氧基)-5-(1_甲基-2-氧代吡咯烷-3-基氧基)苯甲酰胺；N-(IH-吲唑-4-基)-3-(4-(5-甲基-1，3，4-p恶二唑-2-基)苯氧基)-5_(1_ 甲基-2-氧代吡咯烷-3-基氧基)苯甲酰胺；3-(4-(5-甲基-1，3，4-1 恶二唑-2-基)苯氧基)-5_(1_甲基_2_氧代吡咯烷-3-基氧基)-N-(吡嗪-2-基)苯甲酰胺；6- (3- (4- (5-甲基-1，3，4-P恶二唑-2-基)苯氧基)-5- (1-甲基_2_氧代吡咯烷-3-基氧基)苯甲酰胺基)烟酸甲酯；3-(4-(5-乙基-1，3，4-_恶二唑-2-基)苯氧基)-5_(1_甲基_2_氧代吡咯烷-3-基氧基)-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺；3- (4- (5-异丙基-1，3，4- F恶二唑-2-基)苯氧基)-5- (1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基氧基)-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺；3-(1-乙基-2-氧代吡咯烷-3-基氧基)-5-(4-(5-甲基-1，3，4-_恶二唑-2-基)苯氧基)-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺；3-(4-(3-甲基-1，2，4--恶二唑-5-基)苯氧基)-5-(1-甲基_2_氧代吡咯烷-3-基氧基)-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺；3-(4-(3-甲基-1，2，4--恶二唑-5-基)苯氧基)-5-(1-甲基_2_氧代吡咯烷-3-基氧基)-N- (4-甲基噻唑-2-基)苯甲酰胺；3-(4-(3-甲基-1，2，4-F恶二唑-5-基)苯氧基)-5-(1-甲基_2_氧代吡咯烷-3-基氧基)-N- (5-甲基噻唑-2-基)苯甲酰胺；N-(5-氯噻唑-2-基)-3_(4-(3-甲基-1，2，4-p恶二唑-5-基)苯氧基)-5-(1_甲基-2-氧代吡咯烷-3-基氧基)苯甲酰胺；N-(5-氟噻唑-2-基)-344-(3-甲基-1，2，4-p恶二唑-5-基)苯氧基)-5-(1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基氧基)苯甲酰胺；N-(苯并[d]噻唑-2-基)-3-(3-甲基-1，2，4-P恶二唑-5-基)苯氧基)-5-(1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基氧基)苯甲酰胺；3-(4-(3-甲基-1，2，4- _恶二唑-5-基)苯氧基)-N-(5-甲基 _1，3，4_ 噻二 唑-2-基)-5-(1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基氧基)苯甲酰胺；N- (5-环丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)-3- (4- (3-甲基-1，2，4-,恶二唑~5~基)苯氧基)-5-(1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基氧基)苯甲酰胺；3-(4-(3-甲基-1，2，4-1 恶二唑-5-基)苯氧基)-5-(1-甲基_2_氧代吡咯烷-3-基氧基)-N- (1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；3-(4-(3-甲基-1，2，4- _恶二唑-5-基)苯氧基)-Ν-(1-甲基-IH-吡唑-3-基)-5-(1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基氧基)苯甲酰胺；3- (4- (1H-咪唑-2-基)苯氧基)-5- (1 -甲基-2-氧代吡咯烷-3-基氧基)-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺；3-(4-(1-甲基-IH-咪唑-2-基)苯氧基)-5-(1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基氧基)-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺；3-(4-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)苯氧基)-5-(1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基氧基)-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺；3-(4-(1-甲基-IH-苯并[d]咪唑-2-基)苯氧基)-5-(1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基氧基)-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺；3-(4-(4,5- 二氢-IH-咪唑-2-基)苯氧基)-5-(1-甲基-2-氧代吡咯烷_3_基氧基)-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺；3-(1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基氧基)-5- (4-(1-甲基-4，5- 二氢-IH-咪唑-2-基) 苯氧基)-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺；3- (4-氰基苯氧基)-5-(1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基氧基)-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺；3-(1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基氧基)-5-0-( P恶唑-2-基)苯氧基)-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺；3- (1，3- 二甲基-IH-1，2，4-三唑-5-基)苯氧基)_5_ (1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基氧基)-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺；(S)-3-(4-(5-甲基-1，3，4-p恶二唑-2-基)苯氧基)_5_((2-氧代吡咯烷-3-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺；(R)-3-(4-(5-甲基-1，3，4-《二唑-2-基)苯氧基)_5_((2-氧代吡咯烷-3-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺；(S)-N-(苯并[d]噻唑-2-基)-3-0-(5-甲基-1，3，4- _恶二唑_2_基)苯氧基)-5-((2-氧代吡咯烷-3-基)氧基)苯甲酰胺；(R)-N-(苯并[d]噻唑-2-基)-3-0-(5-甲基-1，3，4- _恶二唑_2_基)苯氧基)-5-((2-氧代吡咯烷-3-基)氧基)苯甲酰胺；(R)-3-(4-(5-甲基-1，3，4-,恶二唑-2-基)苯氧基甲基噻唑-2-基)-5-((2-氧代吡咯烷-3-基)氧基)苯甲酰胺；(S)-3-(4-(5-甲基-1，3，4- F恶二唑-2-基)苯氧基甲基噻唑-2-基)-5-((2-氧代吡咯烷-3-基)氧基)苯甲酰胺；(R)-3-(4-(5-甲基-1，3，4- F恶二唑-2-基)苯氧基)-N_(5-甲基噻唑-2-基)-5-((2-氧代吡咯烷-3-基)氧基)苯甲酰胺；(S)-3-(4-(5-甲基-1，3，4- P恶二唑-2-基)苯氧基)-N_(5-甲基噻唑-2-基)-5-((2-氧代吡咯烷-3-基)氧基)苯甲酰胺；(R)-3-(4-(5-甲基-1，3，4-_恶二唑-2-基)苯氧基)_5_ ((2-氧代吡咯烷-3-基)氧基)-N- (4-苯基噻唑-2-基)苯甲酰胺；(S)-344-(5-甲基-1，3，4-螺二唑-2-基)苯氧基)_5_((2-氧代吡咯烷-3-基)氧基)-N- (4-苯基噻唑-2-基)苯甲酰胺；(R) -2- (3- (4- (5-甲基-1，3，4- ’恶二唑-2-基)苯氧基)-5- ((2-氧代吡咯烷-3-基) 氧基)苯甲酰胺基)噻唑-4-羧酸乙酯；(S) -2- (3- (4- (5-甲基-1，3，4-螺二唑-2-基)苯氧基)-5- ((2-氧代吡咯烷-3-基) 氧基)苯甲酰胺基)噻唑-4-羧酸乙酯；3- (1，3- 二甲基-IH-1，2，4-三唑-5-基)苯氧基)_5_ (1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基氧基)-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺；3- (1，3- 二甲基-IH-1，2，4-三唑-5-基)苯氧基)_5_ (1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基氧基)-N-甲基噻唑-2-基)苯甲酰胺；3- (4-(1, 3- 二甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)苯氧基)-5- (1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基氧基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酰胺；N- (5-氯噻唑-2-基)-3- (4-(1, 3- 二甲基-IH-1,2,4-三唑 ~5~ 基)苯氧基)-5-(1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基氧基)苯甲酰胺；3- (1，3- 二甲基-IH-1，2，4-三唑-5-基)苯氧基)-N- (5-氟噻唑-2-基)_5_ (1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基氧基)苯甲酰胺；3- (1，3- 二甲基-IH-1，2，4-三唑-5-基)苯氧基)_5_ (1-乙基-2-氧代吡咯烷-3-基氧基)-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺；3-(4-(1,3- 二甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)苯氧基)-5-(1-异丙基_2_氧代吡咯烷-3-基氧基)-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺；3- (4-(1,3- 二甲基-1H-1，2，4-三唑 ~5~ 基)苯氧基)-N- (5，5- 二甲基 ~4~ 氧代-4， 5- 二氢噻唑-2-基)-5-(1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基氧基)苯甲酰胺；N-(苯并[d]噻唑-2-基)-3-0-(1,3- 二甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)苯氧基)-5-(1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基氧基)苯甲酰胺；3- (4-(1, 3- 二甲基-IH-1,2,4-三唑 ~5~ 基)苯氧基)-N- (1H-吲唑 ~4~ 基)_5_ (1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基氧基)苯甲酰胺；(S)-3-(4-(5-甲基-1，3，4-p恶二唑-2-基)苯氧基)-5-((1-甲基_2_氧代吡咯烷-3-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺；9(R)-3-(4-(5-甲基-1，3，4-_恶二唑-2-基)苯氧基)-5-((1-甲基_2_氧代吡咯烷-3-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺；(S)-3-(4-(5-甲基-1，3，4-_恶二唑-2-基)苯氧基)-5-((1-甲基_2_氧代吡咯烷-3-基)氧基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酰胺；(R)-3-(4-(5-甲基-1，3，4-_恶二唑-2-基)苯氧基)_5_((1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)氧基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酰胺；(S)-3-(4-(5-甲基-1，3，4-p恶二唑-2-基)苯氧基)_5_((1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)氧基)-N-甲基噻唑-2-基)苯甲酰胺；(R)-3-(4-(5-甲基-1，3，4-p恶二唑-2-基)苯氧基)-5-((1-甲基_2_氧代吡咯烷-3-基)氧基)-N-甲基噻唑-2-基)苯甲酰胺；(S)-3-(4-(5-乙基-1，3，4-p恶二唑-2-基)苯氧基)-5-((1-甲基_2_氧代吡咯烷-3-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺；(R)-3-(4-(5-乙基-1，3，4-_恶二唑-2-基)苯氧基)-5-((1-甲基_2_氧代吡咯烷-3-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺；(S) -3- (5-异丙基-1，3，4--恶二唑-2-基)苯氧基)-5- ((1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺；(R) -3- (4- (5-异丙基-1，3，4- #恶二唑-2-基)苯氧基)-5- ((1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺；(S) -3- (5-异丙基-1，3，4- #恶二唑-2-基)苯氧基)-5- ((1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)氧基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酰胺；(R) -3- (4- (5-异丙基-1，3，4- P恶二唑-2-基)苯氧基)-5- ((1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)氧基)-N-甲基噻唑-2-基)苯甲酰胺；(S) -3- (5-异丙基-1，3，4- P恶二唑-2-基)苯氧基)-5- ((1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)氧基)-N-甲基噻唑-2-基)苯甲酰胺；(S)-3-((l-乙基-2-氧代吡咯烷-3-基)氧基)-544-(5-甲基_1，3，4-_恶二唑-2-基)苯氧基)-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺；(R)-3-((l-乙基-2-氧代吡咯烷-3-基)氧基)-5-0-(5-甲基-1，3，4-_恶二唑-2-基)苯氧基)-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺；(R)-3-((l-乙基-2-氧代吡咯烷-3-基)氧基)-5-0-(5-甲基-1，3，4-_恶二唑-2-基)苯氧基)-N- (5-甲基噻唑-2-基)苯甲酰胺；(S)-3-((l-乙基-2-氧代吡咯烷-3-基)氧基)-544-(5-甲基_1，3，4_《二唑-2-基)苯氧基)-N- (5-甲基噻唑-2-基)苯甲酰胺；(R)-3-((l-乙基-2-氧代吡咯烷-3-基)氧基)-5-0-(5-甲基-1，3，4-_恶二唑-2-基)苯氧基)-N- (4-甲基噻唑-2-基)苯甲酰胺；(S)-3-((l-乙基-2-氧代吡咯烷-3-基)氧基)-544-(5-甲基_1，3，4-,恶.二唑-2-基)苯氧基)-N- (4-甲基噻唑-2-基)苯甲酰胺。
13.药物组合物，其包含治疗有效量的前述权利要求中任一项所述的式(I)化合物和任选的一种或更多种可药用载体、稀释剂或赋形剂。
14.权利要求12所述的药物组合物，其用于降低血糖水平和增加胰岛素分泌而用于治疗II型糖尿病。
15.一种治疗II型糖尿病的方法，包括向有此需要的患者施用有效量的前述权利要求中任一项所述的式(I)化合物或前述权利要求中任一项所述的其药物组合物。
16.前述权利要求中任一项所述的式(I)化合物或其药物组合物在制备用于增加胰岛素分泌而用于治疗II型糖尿病的药物中的用途。
17.一种用于治疗II型糖尿病的医学过程，其包括向有此需要的患者或对象施用治疗有效量的前述权利要求中任一项所述的式(I)化合物或其药物组合物。
18.前述权利要求中任一项所述的式(I)化合物或其药物组合物，用于治疗葡萄糖激酶介导的疾病状态。
全文摘要
本发明涉及通式I的取代苯甲酰胺衍生物及其可药用盐、可药用溶剂化物、对映异构体、非对映异构体、前药、代谢物和多晶型物，其可用于治疗葡萄糖激酶介导的疾病状态。本文所公开的化合物可用于降低血糖水平，并可增加胰岛素分泌而用于治疗II型糖尿病。本发明还涉及本发明化合物的制备方法、含有所述化合物的药物组合物及其用途。
文档编号A61P3/10GK102482267SQ201080038726
公开日2012年5月30日 申请日期2010年7月22日 优先权日2009年7月31日
发明者拉詹德拉·哈鲁尔, 潘卡伊·R·帕特尔, 穆库尔·R·贾殷 申请人:卡迪拉保健有限公司