专利名称：硝基咪唑并噁嗪及其在抗结核治疗中的应用的制作方法
硝基咪唑并噁嗪及其在抗结核治疗中的应用背景本申请要求2009 年 7 月 31 日提交的题为 “Nitroimidazooxazines and TheirUses in Anti-Tubercular Therapy”的美国临时专利申请序列号61/230，396的优先权,其全部内容通过引用并入本文。本发明涉及新的硝基咪唑并噁嗪、其制备及其作为药物单独或与其他抗感染治疗相联合来治疗结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)和其他微生物感染的用途。结核病仍是全世界感染致死的首要原因(2008年的死亡率估计为130万)，最近的重现是由于HIV患者易感性的增加、多重抗药性菌株发生率的增加以及广泛耐药菌株的出现。目前结核病的药物治疗是长期和复杂的，涉及在超过6个月的时间中每日给予多重药 物组合(通常是异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇)。此外，这些药物对于对抗持久型疾病相对无效，认为持久型疾病发生比例相当大(Ferrara等，2006)。用于多重抗药性疾病的长期组合治疗(通常超过2年)的大多数二线药物比现有的一线药物药效降低或毒性更大。导致高复发率和耐药性增加的不完全治疗的施用经常突显对更有效的新药物的迫切需要。本发明的一个目的是提供用作抗结核药物并用于治疗其他微生物感染的新硝基咪唑并噁嗪，其在对抗结核分枝杆菌需氧(复制)和缺氧(潜伏或持久)的两种培养物时具有出乎意料的高效力，并且在结核分枝杆菌感染的小鼠模型中具有出乎意料的高效力。
发明内容
本发明涉及硝基咪唑并噁嗪化合物、其制备方法以及该化合物用于治疗结核病和其他微生物感染的用途。最近将硝基咪唑并噁嗪PA-824引入临床试验是重要的，因为这种化合物在对活性和持久两种形式的结核分枝杆菌的对抗中显示出良好的体外和体内活性(Tyagi等，
2005)。相关的2-硝基咪唑并[2,1-b]噁唑(0PC-67683)也在临床试验中(Sasaki等，
2006)。这些化合物的结构如图I所示。不希望被理论束缚，认为PA-824的作用机理涉及释放一氧化氮(Singh等，2008)，然后在依赖于细菌葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(FGDl)及其辅因子F420 (Stover等，2000)的过程中进行还原步骤。对FGDl和F420两者为野生型的突变株的微阵列研究表明，未知功能的151个氨基酸(17.37kDa)的蛋白质Rv3547似乎是该活化的关键(Manjunatha等,2006)。PA-824还原化学的最新机理研究支持这一论点(Anderson等，2008)。硝基咪唑并噁嗪类似物及其在结核病中的用途之前已被报道(美国专利 No. 5，668，127 (1997)和 6，087，358 (2000) Jiricek 等，WO 2007075872A2 (2007) ；Li等，2008 ;Kim 等，2009)。在第一方面中，本发明涉及具有式I的一般结构的化合物
权利要求
1.具有式I的一般结构的化合物
2.权利要求I的化合物，其中X 是 O、OCH2、OCH2CH = CH 或 OCH2C = C， Y是式IIa-IId中的任一个
3.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求I所述化合物。
4.权利要求3的药物组合物，还包含可药用赋形剂、辅药、载体、缓冲剂或稳定剂。
5.权利要求3的药物组合物，还包含一种或更多种另外的抗感染治疗。
6.预防和治疗微生物感染的方法，其包括施用权利要求3的药物组合物。
7.权利要求6的方法，其中所述微生物感染由结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis)弓丨起。
8.化合物，其选自 A.(6S)-6-{[2’_氯-4’-(三氟甲氧基)[1，1’_联苯基]-4-基]甲氧基}-2_硝基-6，7- 二氢-5H-咪唑并[2，1-b] [1,3]噁嗪； B.(6S)-6-{[3’_氟-4’-(三氟甲氧基)[1，1’_联苯基]-4-基]甲氧基}-2_硝基-6，7- 二氢-5H-咪唑并[2，1-b] [1,3]噁嗪； C.(6S)-2-硝基-6-{[4’ _(三氟甲氧基)[1，1，-联苯基]-4-基]甲氧基}-6，7_ 二氢-5H-咪唑并[2，1-b] [1,3]噁嗪； D.(6S)-2-硝基-6-({5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2-吡嗪基}甲氧基)_6，7_ 二氢-5H-咪唑并[2，1-b] [1,3]噁嗪； E.(6S)-6-{[6-(4-氟苯基)-3-吡啶基]甲氧基)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b] [1,3]噁嗪； F.(6S)-2-硝基-6-({6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶基}甲氧基)_6，7_ 二氢-5H-咪唑并[2，1-b] [1,3]噁嗪； G.(6S)-2-硝基-6-({5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2-吡啶基}甲氧基)_6，7_ 二氢-5H-咪唑并[2，1-b] [1,3]噁嗪； H.(6S)-2-硝基-6-( {4-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]苄基}氧基)_6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b] [1,3]噁嗪； I.(6S)-2-硝基-6-( {4-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]苄基}氧基)-6，7_ 二氢-5H-咪唑并[2，1-b] [1,3]噁嗪； J. (6S)-2-硝基-6-({1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-IH-吡唑-3-基}甲氧基)-6，7_ 二氢-5H-咪唑并[2，1-b] [1,3]噁嗪； K. (6S)-6-({I-甲基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-IH-吡唑-5-基}甲氧基)_2_硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b] [1,3]噁嗪； L. (6S)-6-{[3-氟-4’ -(三氟甲氧基)[I，I’ -联苯基]-4-基]甲氧基}-2-硝基-6，7- 二氢-5H-咪唑并[2，1-b] [1,3]噁嗪； M. (6S)-2-硝基-6-{[4’ _(三氟甲氧基)[1，I’ -联苯基]-4-基]氧基}-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b] [1,3]噁嗪； N. (6S)-6-({2-氟-4-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]苄基}氧基)_2_硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b] [1,3]噁嗪； . 0.(6S)-6-{[2-氟-4’ -(三氟甲氧基)[I，I’ -联苯基]-4-基]甲氧基}-2-硝基-6，7- 二氢-5H-咪唑并[2，1-b] [1,3]噁嗪；· P. (6S)-2-硝基-6-({2-[4-(三氟甲氧基)苯基]-5-嘧啶基}甲氧基)-6，7_ 二氢-5H-咪唑并[2，1-b] [1,3]噁嗪； Q. (6S)-2-硝基-6-( {4-[4-(三氟甲氧基)苄基]苄基}氧基)-6，7_ 二氢-5H-咪唑并[2，1-b] [1,3]噁嗪； R. (6S)-2-硝基-6-[(5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]乙炔基}-2-吡啶基)甲氧基]-6，7- 二氢-5H-咪唑并[2，1-b] [1,3]噁嗪； S.(6S) -2-硝基-6- ({(2E) -3-[4’ - ( 二氟甲氧基)[1，I ’ -联苯基]~4~ 基]~2~ 丙烯基}氧基)-6，7-二氢-5HH-咪唑并[2，1-b] [1,3]噁嗪； T. (6S)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b] [1,3]噁嗪 _6_ 基 4_[4_(三氟甲氧基)苯基]-1-哌嗪羧酸酯；U. (6S)-6-({6-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶基}甲氧基)_2_硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b] [1,3]噁嗪； V. (6S)-6-({5-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]-2-吡啶基}甲氧基)_2_硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b] [1,3]噁嗪； ff. (6S)-6-({2-氟-4-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]苄基}氧基)_2_硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b] [1,3]噁嗪； X. (6S)-2-硝基-6-({6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-哒嗪基}甲氧基)_6，7_ 二氢-5H-咪唑并[2，1-b] [1,3]噁嗪； Y. (6S)-2-硝基-6-[(5-{[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]乙炔基}_2_吡啶基)甲氧基]-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b] [1,3]噁嗪； Z. (65)-6-{[4-(5-氟-2-吡啶基)苄基]氧基}-2_硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2， .1-b] [1,3]噁嗪； AA. (6S)-2-硝基-6-({I-[4-(三氟甲氧基)苯基]-IH-吡唑-4-基}甲氧基)_6，7_二氢-5H-咪唑并[2，1-b] [1,3]噁嗪； BB. (6S)-6-({6-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶基}甲氧基)_2_硝基-6，.7- 二氢-5H-咪唑并[2，1-b] [1,3]噁嗪； CC. (6S)-2-硝基-6-({5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2-嘧啶基}甲氧基)_6，7_ 二氢-5H-咪唑并[2，1-b] [1,3]噁嗪； DD. (6S)-2-硝基-6-({3-[4’_(三氟甲氧基)[1，1’_联苯基]-4-基]-2-丙炔基}氧基)-6，7_ 二氢-5H-咪唑并[2，1-b] [1,3]噁嗪； EE. (6S)-2-硝基-6-[ (4-KE)-2-[4-( 二氟甲氧基)苯基]乙烯基}节基)氧基]-6,.7- 二氢-5H-咪唑并[2，1-b] [1,3]噁嗪； FF. (6S)-2-硝基-6-[(4-{[4-(三氟甲氧基)苯基]乙炔基}苄基)氧基]_6，7_ 二氢-5H-咪唑并[2，1-b] [1,3]噁嗪； GG. (6S)-2-硝基_6_[ (6-{[4-(二氟甲氧基)苯基]乙块基}-3-卩比唳基)甲氧基]-6,.7- 二氢-5H-咪唑并[2，1-b] [1,3]噁嗪；以及 其混合物、光学或几何异构体、可药用盐衍生物和前药。
全文摘要
本发明涉及新的硝基咪唑并噁嗪、其制备及其作为药物单独或与其他抗感染治疗相联合来治疗结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)和其他微生物感染的用途。
文档编号A61P31/04GK102753558SQ201080041453
公开日2012年10月24日 申请日期2010年7月30日 优先权日2009年7月31日
发明者亚德里恩·布拉泽, 伊韦塔·克门托娃, 哈米什·斯科特·萨瑟兰, 威廉·亚历山大·丹尼, 安德鲁·M·托姆普松, 布赖恩·德斯蒙德·帕尔默, 马振坤 申请人:全球结核病药物研发联盟