专利名称：去铁硫辛聚醚类似物及其用途的制作方法
去铁硫辛聚醚类似物及其用途相关申请本申请基于35U. S.C. § 119(e)要求于2009年8月25日提交的美国临时专利申请U. S. S. N. 61/275，096的优先权，该临时专利申请援引加入本文。政府支持本发明在美国国立卫生研究院(NIH)的国立糖尿病消化与肾病研究所(NIDDK)的美国政府资助基金号5R37DK049108下进行。美国政府享有本发明的某些权利。
背景技术：
灵长类的铁代谢的特征在于高效的再循环过程。对于消除这种过渡金属没有特定的机制。由于缺乏铁清除机制，所以在灵长类中引入“过量的铁”经常导致慢性超负荷，并且可以最终导致生物学损伤(例如，过氧化组织损伤)。存在许多引入过量的铁的方式，包括高铁饮食、急性铁摄入或者金属的吸收障碍。在这些情况的每一种中，个体通常可以通过放血治疗以降低铁水平。然而，对于长期输液导致的铁超负荷综合征如再生障碍性贫血和珠蛋白生成障碍性贫血，放血术并非是选择。在这些次级铁超负荷综合征中，过量铁的源自输入的红细胞。由于除去红细胞以补救铁超负荷达不到预期目标，所以除去铁的替代性方法是螯合疗法。尽管在开发用于管理患有珠蛋白生成障碍性贫血的患者的铁超负荷的新治疗剂中进行了相当的尝试，特别是可以口服给予的治疗剂，但是去铁胺B(—种通过毛链霉菌(Sti^ptomyces pilosus)制备的六配位的异羟肟酸盐铁螯合剂)仍然是所选的物质。然而，去铁胺B对于螯合疗法并不是理想的，因为其除去铁的效率不高。此外，去铁胺B的口服活性很低，由此要求肠胃外给药，这可以导致不良的患者依从性，特别是需要长期螯合疗法的患者。近些年已经研究了作为潜在的口服活性治疗剂的许多合成铁螯合剂，例如吡哆醛异烟酰腙(PIH)、羟基吡啶酮和N，N，_双-(2-羟基苄基乙二胺)-N，N，_ 二乙酸(HBED)，然而这些合成螯合剂尚未证实期望的特性(例如，有效的螯合、合适的口服活性以及可接受的毒性)。还研究了包括肠杆菌素和红酵母酸在内的铁载体用于螯合疗法。然而，肠杆菌素和红酵母酸均表现出不可接受的毒性，并且均不证实可测量的口服活性。通常，尽管已经开发大量的铁载体和合成铁螯合剂，但是大部分已经被放弃，因为它们的特性不适合用于治疗慢性铁超负荷。因此，仍然亟需可以用于螯合疗法，特别是长期螯合疗法的新的铁螯合剂。优选地，用于治疗个体的铁超负荷的螯合剂需要有效地从生物体螯合并除去铁、具有合适的口服生物利用度和/或具有对个体的最小毒性。发明概述本文提供用作金属螯合剂的化合物。这些化合物可以用于治疗与个体的金属积累有关的疾病(例如，与治疗珠蛋白生成障碍性贫血有关的长期输液治疗或者其他输液有关的贫血、急性铁摄入等)。最近，于2006年10月12日公开的国际PCT申请WO 2006/107626中描述了一些去铁硫辛(desferrithiocin)聚醚类似物，该申请援引加入本文。本发明人发现，本发明化合物的较短的聚醚链导致固体形式，而不是油形式。在一些实施方案中，纯的本发明的化合物为固体，包括结晶固体。在一些实施方案中，所述化合物具有式(I)，或者其盐、溶剂合物或水合物其中^S-Kogn-oh-R'；R2, R3和R4各自独立地为-H、烷基或-OR7 ；!^为-H或烷基；R6为-H、烷基、0-保护基或酰基；每个R7独立地为-H、烷基、0-保护基或酰基；R'为-H、烷基、0-保护基或酰基；每个η为2;X为 1 或2;条件是式⑴的化合物不具有式(II)
权利要求
1.式(I)的化合物或者其盐、溶剂合物或水合物
2.如权利要求1所述的化合物，其中&、R3和R4各自独立地为-H、C1^6烷基或-OR7;R6为-H、0-保护基或酰基。
3.如权利要求1所述的化合物，其中&、R3和R4各自独立地为-H、C1^4烷基或-OR7;R6为-H、0-保护基或酰基。
4.如权利要求1所述的化合物，其中χ为2，并且R2、R3、R4和R6为氢。
5.如权利要求1所述的化合物，其中1 2、民和R4各自为氢。
6.如权利要求1所述的化合物，其中&、R3和R4各自独立地为-H或CV4烷基。
7.如权利要求1所述的化合物，其中I 2、R3和R4各自独立地为甲基、乙基、丙基或丁基。
8.如权利要求7所述的化合物，其中R2、R3和R4相同。
9.如权利要求1所述的化合物，其中1 2、民和R4各自独立地为_0R7。
10.如权利要求9所述的化合物，其中每个R7为氢。
11.如权利要求9所述的化合物，其中每个R7为Cy烷基。
12.如权利要求9所述的化合物，其中每个R7为0-保护基。
13.如权利要求9所述的化合物，其中每个R7为酰基。
14.如权利要求13所述的化合物，其中每个R7为乙酰基。
15.如权利要求10-14中任一项所述的化合物，其中&、民和R4相同。
16.如权利要求15所述的化合物，其中&、R3和R4为氢。
17.如权利要求1所述的化合物，其中&为氢。
18.如权利要求1所述的化合物，其中&为0-保护基。
19.如权利要求1所述的化合物，其中&为酰基。
20.如权利要求19所述的化合物，其中&为乙酰基。
21.如权利要求1所述的化合物，其中R2>R3> R4和R6相同。
22.如权利要求1所述的化合物，其中R2>R3> R4和R6为氢。
23.如权利要求1所述的化合物，其中χ为1，并且R2、R3、R4和R6为氢。
24.如权利要求1所述的化合物，其中R'为Cy烷基。
25.如权利要求1所述的化合物，其中R'为甲基、乙基、丙基或丁基。
26.如权利要求1所述的化合物，其中R'为甲基。
27.如权利要求1所述的化合物，其中χ为1。
28.如权利要求1所述的化合物，其中χ为2。
29.如权利要求1所述的化合物，其中χ为1，并且R'为甲基。
30.如权利要求1所述的化合物，其中χ为2，并且R'为甲基。
31.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为
32.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为
33.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为
34.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为
35.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为
36.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为
37.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为
38.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中所述化合物为固体。
39.如权利要求1-38中任一项所述的化合物，其中所述化合物为结晶固体。
40.如权利要求1-38中任一项所述的化合物，其中对映体过量大于90%。
41.如权利要求1-38中任一项所述的化合物，其中对映体过量大于95%。
42.如权利要求1-38中任一项所述的化合物，其中对映体过量大于98%。
43.如权利要求1-38中任一项所述的化合物，其中对映体过量大于99%。
44.权利要求1-43中任一项的盐。
45.如权利要求44所述的盐，其中所述抗衡离子为锂。
46.如权利要求44所述的盐，其中所述抗衡离子为钾。
47.如权利要求44所述的盐，其中所述抗衡离子为钠。
48.如权利要求44所述的盐，其中所述抗衡离子为镁。
49.如权利要求44所述的盐，其中所述抗衡离子为钡。
50.如权利要求44所述的盐，其中所述抗衡离子为钙。
51.下式的化合物或者其盐、溶剂合物或水合物的固体形式
52.下式的化合物或者其盐、溶剂合物或水合物的晶体形式
53.如权利要求51或52所述的化合物，其中对映体过量大于80%。
54.如权利要求51或52所述的化合物，其中对映体过量大于90%。
55.如权利要求51或52所述的化合物，其中对映体过量大于95%。
56.如权利要求51或52所述的化合物，其中对映体过量大于98%。
57.如权利要求51或52所述的化合物，其中对映体过量大于99%。
58.一种药物组合物，其包含权利要求1-57中任一项所述的化合物以及药学可接受的赋形剂。
59.如权利要求51或52中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物为固体形式，例如片剂。
60.一种治疗个体的对三价金属的螯合应答的病理状况的方法，所述方法包括向所述个体给予治疗或预防有效量的权利要求1-57中任一项所述的化合物。
61.如权利要求60所述的方法，其中所述病理状况与所述个体的组织中所述三价金属的沉积有关。
62.如权利要求61所述的方法，其中所述三价金属为铁。
63.如权利要求61所述的方法，其中所述三价金属为铝。
64.如权利要求62所述的方法，其中所述三价金属的沉积在所述个体中全身发生。
65.如权利要求62所述的方法，其中所述三价金属的沉积在所述个体中局部发生。
66.如权利要求62所述的方法，其中所述病理状况为铁超负荷疾病状况。
67.如权利要求62所述的方法，其中所述病理状况为过氧化组织损伤。
68.如权利要求62所述的方法，其中所述病理状况为再生障碍性贫血。
69.如权利要求62所述的方法，其中所述病理状况为珠蛋白生成障碍性贫血或镰形细胞贫血。
70.如权利要求62所述的方法，其中所述病理状况为饮食铁超负荷类型。
71.如权利要求62所述的方法，其中所述病理状况为班图铁沉着病。
72.如权利要求62所述的方法，其中所述病理状况为肿瘤性疾病或疾病状况，所述肿瘤性疾病或疾病状况选自长期输液治疗、白血病、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、巨球蛋白血症、真性红细胞增多症、肺肿瘤、头颈肿瘤、脑肿瘤、子宫内膜肿瘤、卵巢肿瘤、宫颈肿瘤、乳腺肿瘤、绒毛膜癌、睾丸肿瘤、前列腺肿瘤、维耳姆斯瘤、甲状腺肿瘤、肾上腺肿瘤、胃肿瘤、胰腺肿瘤、结肠肿瘤、类癌、胰岛素瘤、骨肿瘤、肉瘤和皮肤癌。
73.如权利要求62所述的方法，其中所述病理状况为癌变前疾病或疾病状况，所述癌变前疾病或疾病状况选自光照性皮炎、χ射线皮炎、浙青皮炎、砷性皮炎、狼疮性皮炎、老年角化病、佩吉特病、湿疣、烧瘢痕、梅毒瘢痕、瘘瘢痕、小腿溃疡瘢痕、慢性溃疡、静脉曲张性溃疡、骨瘘、直肠瘘、巴雷特食管、胃溃疡、胃炎、胆石病、女阴干枯症、色素痣、鲍恩皮肤病、着色性干皮病、增殖性红斑、粘膜白斑病、佩吉特骨病、外生骨疣、外生软骨瘤、纤维性骨炎、骨性狮面、神经纤维瘤病、息肉病、葡萄胎、腺瘤性增生和结节性甲状腺肿。
74.如权利要求62所述的方法，其中所述病理状况为血色素沉着病。
75.如权利要求62所述的方法，其中所述病理状况为神经性或神经变性病症，所述神经性或神经变性病症选自帕金森病、阿尔茨海默病、亨廷顿病、神经铁蛋白病、肌萎缩性侧索硬化症和多发性硬化。
76.如权利要求62所述的方法，其中所述病理状况为炎性病症。
77.如权利要求62所述的方法，其中所述病理状况由输血所致。
78.一种减少需要治疗的个体中的氧化应激的方法，所述方法包括向所述个体给予治疗有效量的权利要求1-57中任一项所述的化合物。
79.一种治疗患有肿瘤性疾病或癌变前疾病状况的个体的方法，所述方法包括向所述个体给予治疗有效量的权利要求1-57中任一项所述的化合物。
80.一种体外螯合或多价螯合三价金属的方法。
81.如权利要求80所述的方法，其中所述三价金属为铁。
82.如权利要求80所述的方法，其中所述三价金属为铝。
全文摘要
本文所述的诸如式(I)的结构式所示的去铁硫辛类似物可以用于治疗疾病状况，如金属超负荷(例如，来自输液治疗的铁超负荷)、氧化应激以及肿瘤性和癌变前疾病状况。
文档编号A61P35/00GK102574824SQ201080048025
公开日2012年7月11日 申请日期2010年8月25日 优先权日2009年8月25日
发明者R·J·小伯杰龙 申请人:佛罗里达大学研究基金会