专利名称：化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及为磷酸肌醇3-激酶(PI3激酶)抑制剂的化合物。特别地，本发明涉及抑制PI3激酶5亚型及任选地，另外抑制其Y和a亚型的化合物及其于治疗上的用途，包括于药物组合中，特别是在治疗炎性疾病，包括肺的炎性疾病例如COPD和哮喘的用途。本公开也扩展到制备所述化合物和包含所述化合物的药用组合物的方法。
背景技术：
脂质激酶催化脂质的磷酸化作用，产生各类涉及广泛范围的生理过程的调节作用，包括细胞迁移和粘附的物质。PI3-激酶属于此类酶且为膜相关蛋白，其催化脂质的磷酸化作用，脂质本身与细胞膜相关。PI3-激酶delta(S)同功酶(PI3激酶S)为I型PI3激酶的四种同工型之一，负责产生各种介导细胞信号传递的3'-磷酸化磷酸肌醇，且牵涉许多细胞过程例如炎症、生长因子信号传递、恶性转化和免疫(参见Rameh，L.E.和Cant ley， L. C. J. Biol. Chem.，1999，274 :8347-8350)。在数种模型中使用pan_PI3激酶抑制剂例如LY-294002和渥曼青霉素，已确认PI3激酶与控制炎症有关(Ito, K.等人，J Pharmacol. Exp. Ther.，2007，321 :1_8)。最近已进行使用或者选择性PI3激酶抑制剂或者缺乏特异性酶同工型的基因剔除小鼠的研究。这些研究已验证由PI3激酶控制的路径在炎症中的作用。在卵白蛋白致敏的、卵白蛋白攻击的小鼠中已发现，PI3激酶5选择性抑制剂IC-87114抑制气道过度反应、IgE释放、促炎细胞因子(pro-inflammatory cytokine)表达、炎症细胞聚集在肺部和血管渗透[Lee, K. S.等A, J. Allergy Clin. Immunol.，2006，118 :403-409 及 Lee，K. S.等人，FASEB J. ,2006,20 455-65]。此外，IC-87114降低经TNFa刺激的嗜中性粒细胞累积在小鼠肺及嗜中性粒细胞功能[Sadhu, C.等人，Biochem. Biophys. Res. Commun. ,2003,308 :764_9]。PI3 激酶 6 同工型被胰岛素和其它生长因子，以及G-蛋白偶合蛋白信号传递和炎性细胞因子所活化。最近，已报告在鼠类模型中，当经由气雾施予时，PI3激酶双重S/Y抑制剂TG100-115抑制肺嗜酸性粒细胞、介白素-13以及粘蛋白聚集和气道过度反应。同一位作者也报道此化合物能抑制由或者LPS或者烟雾(cigarette smoke)所引起的肺嗜中性细胞增多症[Doukas,J.等人，J Pharmacol. Exp. Ther.，2009, 328 :758-765]。因为也经氧化压力激活，所以当涉及高水平的氧化压力时，PI3激酶5同工型同样地为这些疾病的治疗干预措施的相应的靶标。PI3激酶信号传导路径的下游介质包括Akt (丝氨酸/苏氨酸蛋白质激酶)及哺乳动物的雷帕霉素靶酶mTOR。最近的研究已显示，导致Akt磷酸化的PI3激酶8的活化能引发其它皮质类固醇敏感细胞中皮质类固醇抗性的状态[To, Y.等人，Am. J. Respir. Crit. Care Med. ,2010,182 :897-904]。这些观察产生了此信号传递级联，如在患有COPD的患者及那些抽烟的哮喘患者的肺中所观察到的，可能为造成炎症的皮质类固醇不敏感性的机制，因而使其肺部氧化压力增加的假设。事实上，茶碱，一种用于治疗CCffD和哮喘的化合物已显示，经由涉及与PI3激酶8所控制的路径相互作用的机制可逆转类固醇的不敏感性[To, Y.等人.,Am. J. Respir. Crit. Care Med. , 2010,182=897-904]。
目前主要的哮喘和COPD的治疗为使用临床上判断适合的皮质类固醇、蕈毒碱拮抗剂和￠2-激动剂的组合物的吸入疗法。一种寻求CCffD和哮喘的未满足医疗需求的方法是鉴别新的治疗剂，例如适合用作吸入药物，当其用作单一治疗或与一或多种此三种药理类型的药物组合时，具有提供显著利益的效力。因此，仍需要鉴别及开发对哮喘、CCffD和其它炎性疾病具有提供增强的治疗效力潜在性的同工型选择性PI3激酶抑制剂。发明简述根据本发明，提供式(I)化合物
权利要求
1.一种式(I)化合物
2.依据权利要求I的式(I)化合物,其中 R1为H、饱和或不饱和，直链或支链C1,烷基链，其中一或多个碳(例如1、2或3个碳，适合地I或2个，特别是I个)任选被选自0、N、S (O)p的杂原子替代(例如CH2基团被O或被NH，或被S或被SO2替代，或在所述链末端或支链上的-CH3基团被OH或被NH2替代)，其中所述链任选被一或多个基团(例如I至3个，如2个基团)取代，所述基团独立地选自氧代、卤素、芳基、杂芳基、碳环基或杂环基， 各芳基、杂芳基、碳环基或杂环基带有 O至3个选自下列的取代基卤素、-C1^烷基、-CV6烷氧基、-C2_3烷氧基OCV3烷基、-CV6齒烧基、氨基、-C^4单或_C2_8 二 -烧基氨基、-C^4单或_C2_8 二 -酰基氨基、-Cch6烧基S (O)pC^e 烷基、-CQ_6 烷基 S (O) pNR6R7、-Cq_6 烷基 NR8Cch6 烷基 S (O)烷基、-CQ_6 烷基 C (O) OCch6烷基、-NCch6 烷基 C (O) NR6R7-NC0^6 烷基 C (O) Cch6 烷基、-Cch6 烷基 C (O) NR6R7 和-Cch6 烷基 C (O)C1-S烧基；和/或一个芳基、杂环基或碳环基； X为C6,芳基或C5_9杂芳基，各自被R2a及任选被R2b取代 其中R2a选自氢、-C1^3烷基、卤代、羟基、氰基、-C1^3卤烷基、-C1^3烷氧基、_C2_3烷氧基OCV3 烷基、-CV3 羟基烷基、-Cch6 烷基 S (O) ,C1^3 烷基、-Cch6 烷基 S (O) pNR6R7、-Cch6 烷基 NR8Cch6 烷基 S (O) P(V6 烷基、-CQ_6 烷基 C (O) OH、-CQ_6 烷基 C (O) OCV6 烷基、-NCch6 烷基 C (O) NR6R7、-NR8Cch6烷基 C (O) C1^6 烷基、-CQ_6 烷基 C (O) NR6R7 及-CQ_6 烷基 C (O) C1^6 烷基；且 R2b选自氢、CV3烷基、卤代、氰基、-C^卤烷基、-C1^3烷氧基和-Cch6烷基S (O) ,C1^3烷基； R3a为羟基； R3b为氢、羟基、卤代、氰基、-C1^3卤烷基、-C1^3羟基烷基、-C1^3烷氧基、-S (O) ,C1^3烷基； R4为氢或-CV3烧基； R5为氢或-CV3烧基； R6为氢或-CV6烧基； R7为氢或-CV6烧基； R8为氢或-C16烷基； P为O或整数I或2 ; q为或整数I或2 ; 或其药学上可接受的盐，包括其所有的立体异构体、互变异构体和同位素衍生物。
3.依据权利要求I或2的式(I)化合物，其中R1为氢。
4.依据权利要求I或2的式⑴化合物，其中R1为
5.依据权利要求I或2的式(I)化合物，其中R1为-CH2CH2CH2C(O)OH0
6.依据权利要求I或2的式⑴化合物，其中R1为-CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH3。
7.依据权利要求I至6中任一项的式(I)化合物，其中俨选自氯代、氟代、氰基、甲氧基、三氟甲基和SO2CH3。
8.依据权利要求I至7中任一项的式(I)化合物，其中R4为氢。
9.依据权利要求I至8中任一项的式(I)化合物，其中R5为氢。
10.依据权利要求I至9中任一项的式(I)化合物，其中R3在间位上。
11.依据权利要求I至9中任一项的式(I)化合物，其中R3在对位上。
12.依据权利要求I至11中任一项的式(I)化合物，其中碳环基为C3,饱和或部分饱和碳环系，例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
13.依据权利要求I至12中任一项的式(I)化合物，其中杂芳基为包含一或多个(例如1、2、3或4个)独立地选自O、N和S的杂原子的C5_9员芳族碳环或双环系。
14.依据权利要求I至13中任一项的式(I)化合物，其中杂环意欲指包含一或多个(例如1、2或3个，特别是I或2个)独立地选自O、N和S的杂原子的饱和或部分不饱和及非芳族的5至10员环系。
15.依据权利要求I至13中任一项的式(I)化合物，其中芳基为具有I至3个环，其中至少一个环为芳族的C6_14单或多环基团(例如C6,单或双环基团)。
16.依据权利要求I的式(I)化合物,其中该化合物选自 2-((4-氨基-3-(3-羟苯基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)_3_(2_氯苄基)-5-乙炔基喹唑啉-4 (3H)-酮； 2-((4-氨基-3-(3-羟苯基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)_3_(2_氯苄基)-5-(3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)丙-I-炔-I-基)喹唑啉-4(3H)_酮； 2-((4-氨基-3-(3-羟苯基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)_3_(2_氯苄基)-5-(6-吗啉代-6-氧代己-I-炔-I-基)喹唑啉-4(3H)_酮； 6-(2-((4-氨基-3-(4-羟苯基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)-3-(2-氯苄基)-4-氧代-3，4- 二氢喹唑啉-5-基)己-5-炔酸； 2-((4-氨基-3-(4-羟苯基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)_3_(2_氯苄基)-5-(6-吗啉代-6-氧代己-I-炔-I-基)喹唑啉-4(3H)_酮； 3-((2-((4-氨基-3-(3-羟苯基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶-I-基)甲基)-5-(3-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)丙-I-炔-I-基)-4-氧代喹唑啉-3 (4H)-基)甲基)苯甲腈； 2-((4-氨基-3-(3-羟苯基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)_3_(2_氯苄基)-5-(3-(2-吗啉代乙氧基)丙-I-炔基)喹唑啉-4(3H)_酮； 2-((4-氨基-3-(4-羟苯基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)_3_(2_氯苄基)-5-乙炔基喹唑啉-4 (3H)-酮； 2-((4-氨基-3-(3-羟苯基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)_3_(3_氯苄基)-5-乙炔基喹唑啉-4 (3H)-酮； 2-((4-氨基-3-(4-羟苯基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)_3_(3_氯苄基)-5-乙炔基喹唑啉-4 (3H)-酮； 2-((4-氨基-3-(3-羟苯基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)_5_乙炔基-3- (2-氟苄基)喹唑啉-4 (3H)-酮； 2-((4-氨基-3-(4-羟苯基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)_5_乙炔基-3- (2-氟苄基)喹唑啉-4 (3H)-酮； 2-((4-氨基-3-(4-羟苯基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)_5_乙炔基-3-(3-甲氧基苄基)喹唑啉-4(3H)_酮； 2-((4-氨基-3-(3-羟苯基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)_5_乙 炔基-3-(3-甲氧基苄基)喹唑啉-4(3H)_酮； 2-((4-氨基-3-(4-羟苯基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)_5_乙炔基-3-(3-(三氟甲基)苄基)喹唑啉-4(3H)_酮； 2-((4-氨基-3-(3-羟苯基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)_5_乙炔基-3-(3-(三氟甲基)苄基)喹唑啉-4(3H)_酮； 2-((4-氨基-3-(4-羟苯基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)_3_(4_氯苄基)-5-乙炔基喹唑啉-4 (3H)-酮； 2-((4-氨基-3-(3-羟苯基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)_5_乙炔基-3- (4-(甲基磺酰基)苄基)喹唑啉-4 (3H)-酮； 2-((4-氨基-3-(4-羟苯基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)_5_乙炔基-3- (4-(甲基磺酰基)苄基)喹唑啉-4 (3H)-酮； 2-((4-氨基-3-(3-羟苯基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)_5_乙炔基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹唑啉-4(3H)_酮； 3-((2-((4-氨基-3-(4-羟苯基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)_5_乙炔基-4-氧代喹唑啉-3 (4H)-基)甲基)苯甲腈； 2-((4-氨基-3-(3-羟苯基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)_5_乙炔基-3- (3-(甲基磺酰基)苄基)喹唑啉-4 (3H)-酮； 3-((2-((4-氨基-3-(3-羟苯基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)_5_乙炔基-4-氧代喹唑啉-3 (4H)-基)甲基)苯甲腈； 2-((4-氨基-3-(3-羟苯基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)_3_(4_氯苄基)-5-乙炔基喹唑啉-4 (3H)-酮； 2-((4-氨基-3-(3-羟苯基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)_3_(4_氯苄基)-5-(3-甲氧基丙-I-炔基)喹唑啉-4(3H)_酮； 2-((4-氨基-3-(4-羟苯基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)-3-(3-甲氧基苄基)-5-(3-甲氧基丙-I-炔基)喹唑啉-4(3H)_酮； 2-((4-氨基-3-(4-羟苯基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)_3_(2_氯苄基)-5-(3-甲氧基丙-I-炔基)喹唑啉-4(3H)_酮； 2-((4-氨基-3-(4-羟苯基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)_5_乙炔基-3-(4-(三氟甲基)苄基)喹唑啉-4(3H)_酮； 2-((4-氨基-3-(3-羟苯基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)_3_(2_氯苄基)-5-(3-(2-甲氧基乙氧基)丙-I-炔基)喹唑啉-4(3H)_酮； 2-((4-氨基-3-(3-羟苯基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)_5_乙炔 基-3-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)喹唑啉-4(3H)_酮；2-((4-氨基-3-(4-羟苯基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)_5_乙炔基-3-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)喹唑啉-4(3H)_酮； 2-((4-氨基-3-(4-羟苯基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)_3_ (3-氯-2-氟苄基)-5-乙炔基喹唑啉-4 (3H)-酮； 2-((4-氨基-3-(4-羟苯基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)_3_ (2，6-二氟苄基)-5-乙炔基喹唑啉-4 (3H)-酮； 2-((4-氨基-3-(4-羟苯基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)_3_ (4-氯-2-氟苄基)-5-乙炔基喹唑啉-4 (3H)-酮； 2-((4-氨基-3-(3-氟-4-羟苯基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)-3-(2-氯苄基)-5-乙炔基喹唑啉-4 (3H)-酮； 2-((4-氨基-3-(3-羟苯基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)-5-(3-甲氧基丙-I-炔基)-3-(3-(三氟甲基)苄基)喹唑啉-4(3H)_酮； 2-((4-氨基-3-(4-羟苯基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)_5_乙炔基-3- (4-氟苄基)喹唑啉-4 (3H)-酮； 2-((4-氨基-3-(4-羟苯基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)_3_(2_氯苄基)-5- (3-环戊基丙-I-炔基)喹唑啉-4 (3H)-酮； 2-((4-氨基-3-(4-羟苯基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)_5_ (3-(苄基氧基)丙-I-炔基)-3- (2-氯苄基)喹唑啉-4 (3H)-酮； 2-((4-氨基-3-(4-羟苯基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)_3_(2_氯苄基)-5- (5-羟基戊-I-炔基)喹唑啉-4 (3H)-酮； 2-((4-氨基-3-(4-羟苯基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)_5_乙炔基-3-(2-氟-5-甲氧基苄基)喹唑啉-4(3H)_酮； 2-((4-氨基-3-(4-羟苯基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)_3_ (3，4-二氯苄基)-5-乙炔基喹唑啉-4 (3H)-酮； 2-((4-氨基-3-(4-羟苯基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)_3_苄基-5-乙炔基喹唑啉-4(3H)_酮； 2-((4-氨基-3-(4-羟苯基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)_5_乙炔基-3-(2-三氟甲基苄基)喹唑啉-4(3H)_酮； 2-((4-氨基-3-(4-羟苯基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)_5_乙炔基-3-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-4(3H)_酮； 4-((2-((4-氨基-3-(4-羟苯基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)_5_乙炔基-4-氧代喹唑啉-3 (4H)-基)甲基)苯甲腈； 2-((4-氨基-3-(4-羟苯基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)_5_乙炔基-3-(2-氟-4-甲氧基苄基)喹唑啉-4(3H)_酮； 1-(3-(2-((4-氨基-3-(4-羟苯基)-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶_1_基)甲基)-3-(2-氯苄基)-4-氧代-3，4- 二氢喹唑啉-5-基)丙-2-炔基)脲； 2-((4-氨基-3-(3-羟苯基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)_3_(2_氟苄基)-5-(3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)丙-I-炔基)喹唑啉-4(3H)_酮； 2-((4-氨基-3-(4-氟-3-羟苯基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)-3-(2-氯苄基)-5-乙炔基喹唑啉-4 (3H)-酮； 2-((4-氨基-3-(4-羟苯基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)_3_(2_氯苄基)-5- (3-苯氧基丙-I-炔基)喹唑啉-4 (3H)-酮； 2-((4-氨基-3-(4-羟苯基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)_3_(2_氟苄基)-5-(6-吗啉代-6-氧代己-I-炔-I-基)喹唑啉-4(3H)_酮； 6-(2-((4-氨基-3-(3-羟苯基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)-3-(2-氯苄基)-4_氧代_3，4-二氢喹唑啉-5-基)-N-(2-甲氧基乙基)己-5-炔酰胺； 2-((4-氨基-3-(3-羟苯基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)_3_(2_氯苄基)-5- (7-吗啉代-7-氧代庚-I-炔-I-基)喹唑啉-4 (3H)-酮； 2-((4-氨基-3-(3-羟苯基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)_3_(2_氯苄基)-5- (5-吗啉代-5-氧代戊-I-炔-I-基)喹唑啉-4 (3H)-酮； 2-((4-氨基-3-(3-羟苯基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)_3_ ((5-甲基吡嗪-2-基)甲基)-5-(6-吗啉代-6-氧代己-I-炔-I-基)喹唑啉-4(3H)_酮； 2-((4-氨基-3-(4-羟苯基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)_3_(2_氯苄基)-5- (6-氧代-6-(哌啶-I-基)己-I-炔-I-基)喹唑啉-4 (3H)-酮； 6-(2-((4-氨基-3-(4-羟苯基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)-3-(2-氯苄基)-4-氧代-3，4- 二氢喹唑啉-5-基)-N, N- 二乙基己-5-炔酰胺； 7-(2-((4-氨基-3-(3-羟苯基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)-3-(2-氯苄基)-4-氧代-3，4- 二氢喹唑啉-5-基)庚-6-炔酸；2-乙酰氨基-N-(3-(2-((4-氨基-3-(3-羟苯基)-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶_1_基)甲基)-3-(2-氯苄基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-5-基)丙-2-炔-I-基)乙酰胺；2-((4-氨基-3-(4-羟苯基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)-3-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苄基)-5-(6-吗啉代-6-氧代己-I-炔-I-基)喹唑啉-4(3H)_酮； 2-((4-氨基-3-(4-羟苯基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)-3-(2-甲氧基苯乙基)-5-(6-吗啉代-6-氧代己-I-炔-I-基)喹唑啉-4(3H)_酮； 2-((4-氨基-3-(4-羟苯基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)-3-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-5- (6-吗啉代-6-氧代己-I-炔-I-基)喹唑啉-4 (3H)-酮； 2-((4-氨基-3-(4-羟苯基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)_3_(2-氟-3-甲氧基苄基)-5-￠-吗啉代-6-氧代己-I-炔-I-基)喹唑啉-4(3H)_酮； 3-((2-((4-氨基-3-(3-羟苯基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)-5-(6-吗啉代-6-氧代己-I-炔-I-基)-4-氧代喹唑啉-3 (4H)-基)甲基)苯甲酸甲酯； 2-((4-氨基-3-(3-羟苯基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-I-基)甲基)-3-((1-甲基-IH-吡唑-4-基)甲基)-5-(6-吗啉代-6-氧代己-I-炔-I-基)喹唑啉-4(3H)_酮；2-((4-氨基-3-(3-羟苯基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)-3-(苯并呋喃-5-基甲基)-5- (6-吗啉代-6-氧代己-I-炔-I-基)喹唑啉-4 (3H)-酮； 2-((4-氨基-3-(3-羟苯基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)-3-((2-甲基噻唑-4-基)甲基)-5-(6-吗啉代-6-氧代己-I-炔-I-基)喹唑啉-4(3H)_酮； 2-((4-氨基-3-(3-羟苯基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)_3_(2_氯苄基)-5-(6-(4-甲基哌嗪-I-基)-6-氧代己-I-炔-I-基)喹唑啉-4(3H)_酮；2-((4-氨基-3-(3-羟苯基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)_3_(2_氯苄基)-5- (6- (4-吗啉代哌啶-I-基)-6-氧代己-I-炔-I-基)喹唑啉-4 (3H)-酮； 5-(6-(4-乙酰基哌嗪-I-基)-6-氧代己-I-炔-I-基)-2-((4-氨基-3-(4-羟苯基)-IH吡唑并[3，4-d]嘧啶-I-基)甲基)-3-(2-氯苄基)喹唑啉-4(3H)_酮； N-(4-(2-((4-氨基-3-(3-羟苯基)-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶_1_基)甲基)-3-(2-氯苄基)-4-氧代-3，4- 二氢喹唑啉-5-基)丁 -3-炔-I-基)吗啉-4-甲酰胺； 5-(6-(4-乙酰基哌嗪-I-基)-6-氧代己-I-炔-I-基)-2-((4-氨基-3-(4-羟苯基)-IH吡唑并[3，4-d]嘧啶-I-基)甲基)-3-(2-氯苄基)喹唑啉-4(3H)_酮； N-(4-(2-((4-氨基-3-(3-羟苯基)-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶_1_基)甲基)-3-(2-氯苄基)-4-氧代-3，4- 二氢喹唑啉-5-基)丁 -3-炔-I-基)吗啉-4-甲酰胺； 2-((4-氨基-3-(4-羟苯基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)-5-(5-(双(2-甲氧基乙基)氨基)戊-I-炔基)-3_(2-氯苄基)喹唑啉-4(3H)_酮； 6-(2-((4-氨基-3-(4-羟苯基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)-3-(2-氯苄基)-4-氧代-3，4- 二氢喹唑啉-5-基)-N-环戊基己-5-炔酰胺； 6-(2-((4-氨基-3-(4-羟苯基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)_3_(2_氯苄基)-4-氧代-3，4- 二氢喹唑啉-5-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)己-5-炔酰胺； 6-(2-((4-氨基-3-(4-羟苯基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)_3_(2_氯苄基)-4-氧代-3，4- 二氢喹唑啉-5-基)-N- (2-吗啉代乙基)己-5-炔酰胺； 2-((4-氨基-3-(4-羟苯基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)_3_(2_氯苄基)-5-(6-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-I-基)-6-氧代己-I-炔基)喹唑啉-4(3H)_酮；6-(2-((4-氨基-3-(4-羟苯基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)-3-(2-氯苄基)-4_氧代_3，4-二氢喹唑啉-5-基)-N-(2-( 二甲基氨基)乙基)己-5-炔酰胺； 6-(2-((4-氨基-3-(4-羟苯基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)-3-(2-氯苄基)-4-氧代-3，4- 二氢喹唑啉-5-基)-N-(吡啶-4-基)己-5-炔酰胺； 6-(2-((4-氨基-3-(3-羟苯基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)-3-(2-氯苄基)-4-氧代-3，4- 二氢喹唑啉-5-基)-N-(吡啶-4-基)己-5-炔酰胺； 2-((4-氨基-3-(4-羟苯基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)_3_(2_氯苄基)-5-(6-(4-( 二甲基氨基)哌啶-I-基)-6-氧代己-I-炔基)喹唑啉-4(3H)_酮； 6-(2-((4-氨基-3-(4-羟苯基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)-3-(2-氯苄基)-4-氧代_3，4- 二氢喹唑啉-5-基)-N，N-双(2-甲氧基乙基)己-5-炔酰胺； 6-(2-((4-氨基-3-(3-羟苯基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)-3-(2-氯苄基)-4-氧代_3，4- 二氢喹唑啉-5-基)-N，N-双(2-甲氧基乙基)己-5-炔酰胺； 6-(2-((4-氨基-3-(4-羟苯基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)-3-(2-氯苄基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-5-基)-N-(2-(4-甲基哌嗪-I-基)乙基)己_5_炔酰胺； 6-(2-((4-氨基-3-(4-羟苯基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)-3-(2-氯苄基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-5-基)-N-甲基-N-(2-(4-甲基哌嗪-I-基)乙基)己-5-炔酰胺；6-(2-((4-氨基-3-(4-羟苯基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)-3-(2-氯苄基)-4-氧代-3，4- 二氢喹唑啉-5-基)-N-异丙基己-5-炔酰胺； 6-(2-((4-氨基-3-(3-羟苯基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)-3-(2-氯苄基)-4-氧代-3，4- 二氢喹唑啉-5-基)-N-异丙基己-5-炔酰胺； 6-(2-((4-氨基-3-(4-羟苯基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)-3-(2-氯苄基)-4-氧代-3，4- 二氢喹唑啉-5-基)-N，N- 二甲基己-5-炔酰胺； 2-((4-氨基-3-(4-羟苯基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)_3_(2_氯苄基)-5- (6-氧代-6-(吡咯烷-I-基)己-I-炔-I-基)喹唑啉-4 (3H)-酮； 6-(2-((4-氨基-3-(4-羟苯基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)-3-(2-氯苄基)-4-氧代-3，4- 二氢喹唑啉-5-基)-N-(吡咯烷-3-基)己-5-炔酰胺；2-((4-氨基-3-(4-羟苯基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)_3_(2_氯苄基)-5-(6-(3-( 二甲基氨基)吡咯烷-I-基)-6-氧代己-I-炔基)喹唑啉-4(3H)_酮；2-((4-氨基-3-(3-羟苯基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)_3_(2_氯苄基)-5-(6-(3-( 二甲基氨基)吡咯烷-I-基)-6-氧代己-I-炔基)喹唑啉-4(3H)_酮；2-((4-氨基-3-(4-羟苯基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)_3_(2_氯苄基)-5- (6- (4-甲基-I，4- 二氮杂环庚烷-I-基)-6-氧代己-I-炔基)喹唑啉-4 (3H)-酮，2-((4-氨基-3-(3-羟苯基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)_3_(2_氯苄基)-5-^-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-I-基)-6-氧代己-I-炔基)喹唑啉-4(3H)_酮， 2-((4-氨基-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)-3- (2-氯苄基)-5- (6-吗啉代-6-氧代己-I-炔基)喹唑啉-4 (3H)-酮 或其药学上可接受的盐，包括其所有的立体异构体、互变异构体和同位素衍生物。
17.一种药用组合物，其包含与一或多种医药上可接受稀释剂或载剂组合的依据权利要求I至16中任一项的化合物。
18.依据权利要求I至16中任一项的式(I)化合物，其用作药物。
19.依据权利要求I至16中任一项的式(I)化合物，其用于治疗或预防选自下列的病症 COPD (包括慢性支气管炎和肺气肿)、哮喘、儿童哮喘、囊性纤维化、结节病、特发性肺纤维化、过敏性鼻炎、鼻炎、鼻窦炎、过敏性关节炎、关节炎、过敏性皮炎、接触性皮炎、银屑病、溃疡性结肠炎、继发于类风湿性关节炎或骨关节炎的炎性关节、类风湿性关节炎、胰腺炎、恶病质、抑制肿瘤(包括非小细胞肺癌、乳癌、胃癌、结肠直肠癌和恶性黑色素瘤)的生长和转移。
20.依据权利要求I至16中任一项的式(I)化合物在制备药物用于治疗或预防选自下列的病症的药物中的用途 COPD(包括慢性支气管炎和肺气肿)、哮喘、儿童哮喘、囊性纤维化、结节病、特发性肺纤维化、过敏性鼻炎、鼻炎、鼻窦炎、过敏性关节炎、关节炎、过敏性皮炎、接触性皮炎、银屑病、溃疡性结肠炎、继发于类风湿性关节炎或骨关节炎的炎性关节、类风湿性关节炎、胰腺炎、恶病质、抑制肿瘤(包括非小细胞肺癌、乳癌、胃癌、结肠直肠癌和恶性黑色素瘤)的生长和转移。
21.一种治疗选自下列的病症的方法 COPD(包括慢性支气管炎和肺气肿)、哮喘、儿童哮喘、囊性纤维化、结节病、特发性肺纤维化、过敏性鼻炎、鼻炎、鼻窦炎、过敏性关节炎、关节炎、过敏性皮炎、接触性皮炎、银屑病、溃疡性结肠炎、继发于类风湿性关节炎或骨关节炎的炎性关节、类风湿性关节炎、胰腺炎、恶病质、抑制肿瘤(包括非小细胞肺癌、乳癌、胃癌、结肠直肠癌和恶性黑色素瘤)的生长和转移， 其包括给予患者有效量的依据权利要求I至16中任一项的式(I)化合物或依据权利要求17的药用组合物。
22. —种式(VI)的中间体
全文摘要
本发明涉及式(I)化合物和包含所述化合物的组合物以及所述化合物和其组合物于治疗上，例如治疗炎性疾病，特别是呼吸道炎性疾病的用途。本发明亦扩展到制备所述化合物的方法。
文档编号A61P19/02GK102712645SQ201080047955
公开日2012年10月3日 申请日期2010年10月19日 优先权日2009年10月19日
发明者C·J·布朗, F·A·布罗克菲尔德, G·哈迪, J·金-昂德伍德, P·J·默里, 伊藤一洋 申请人:瑞斯比维特有限公司