专利名称：组合的制作方法
技术领域：
本发明涉及治疗哺乳动物中癌症的方法，以及涉及用于这种治疗的组合。具体地，该方法涉及包括MEK抑制剂N-{3-[3-环丙基-5-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]_6，8_ 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氢吡啶并[4，3_d]嘧啶_1(2Η)_基]苯基}乙酰胺、或其可药用盐或溶剂化物，以及ΡΙ3Κ抑制剂2，4-二氟-N-{2-(甲氧基)-5-[4-(4-哒嗪基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺、或其可药用盐的新的组合，含有该组合的药物组合物，以及在治疗癌症中使用该组合的方法。
背景技术：
对过度增殖疾病包括癌症的有效治疗一直是肿瘤学领域的目标。一般而言，癌 症由控制细胞分裂、分化和凋亡细胞死亡的正常过程中的反常而产生。凋亡(程序性细胞死亡)在胚胎发育和各种疾病的发病机制中起重要作用，所述疾病如变性神经元疾病(degenerative neuronal diseases)、心血管疾病和癌症。一种最常见的涉及激酶调节凋亡的研究途径是从细胞表面生长因子受体向细胞核的细胞信号传导(Crews andErikson, Cell, 74:215-17，1993)。酶的一个重要的大家族是蛋白激酶家族。目前，存在约500种不同的已知的蛋白激酶。蛋白激酶起到催化不同的蛋白质中氨基酸侧链磷酸化的作用，其是通过向所述氨基酸侧链转移ATP-Mg2+复合物的Y-磷酸盐来进行催化。这些酶控制细胞内部中的大量的信号处理，从而通过蛋白质中的丝氨酸、苏氨酸以及酪氨酸残基的羟基的反向磷酸化控制细胞功能、生长、分化以及破坏(凋亡)。已有研究证明蛋白激酶是多种细胞功能的关键调节齐U，所述细胞功能包括信号转导、转录调节、细胞运动、以及细胞分裂。也已经显示一些致癌基因编码蛋白激酶，表明激酶在肿瘤生成过程中起重要作用。这些过程是高度调节的，通常通过复杂的互相结合的途径来调节，其中每个激酶本身可能受到一种或多种激酶调节。因此，异常的或不适当的蛋白激酶活性可能会导致与此类异常激酶活性相关的疾病状态的增力口，所述疾病包括良性和恶性的增殖性病症，以及由免疫和神经系统不适当激活导致的疾病。由于它们的生理学关联性、多样性以及普遍性，蛋白激酶已经变成了最为重要的和在生物化学和医学研究中得到广泛研究的一类酶。酶的蛋白激酶家族通常被分成两个主要的亚族蛋白酪氨酸激酶和蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶，基于它们磷酸化氨基酸残基来分类。蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶(PSTK)包括环AMP-和环GMP-依赖性蛋白激酶、钙和磷脂依赖性蛋白激酶、钙-和钙调蛋白依赖性蛋白激酶、酪蛋白激酶、细胞分裂周期蛋白激酶等。这些激酶通常是细胞质的或与细胞的颗粒部分关联，可能是通过锚定蛋白。异常的蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶活性涉及或有可能涉及大量病理学问题,例如类风湿性关节炎、银屑病、感染性休克、骨丢失、多种癌症以及其它增殖性疾病。因此，丝氨酸/苏氨酸激酶和它们是其中的一部分的信号转导途径是药物设计的重要靶标。酪氨酸激酶磷酸化酪氨酸残基。在细胞调节中，酪氨酸激酶起到相当重要的作用。这些激酶包括分子(诸如生长因子以及激素)的一些受体，包括表皮生长因子受体、胰岛素受体、血小板衍生的生长因子受体等。研究已经显示多种酪氨酸激酶是跨膜蛋白质，并且它们的受体域位于细胞外部以及它们的激酶域在内部。还在进行大量的工作以识别酪氨酸激酶的调节因子(modulator)。促细胞分裂剂-活化的蛋白质激酶(MAPK)/细胞外信号调节(ERK)激酶(下文称为MEK)已知与大量细胞过程的调节相关。Raf家族(B-Raf，C-Raf等)激活MEK家族(MEK-1, MEK-2 等)和 MEK 家族激活 ERK 家族(ERK-1 和 ERK-2)。广泛来说，RAF/MEK/ERK途径的信号传导活化控制mRNA转移。这包括与细胞周期相关的基因。因此，该途径的过度活化会引起不受控制的细胞增殖。由于ERK过度活化造成的RAF/MEK/ERK途径的反常在所有的人恶性肿瘤的约30%中被发现(Allen, LF, et al. Semin. Oncol. 2003. 30(5Suppl16) : 105-16)。在所有癌症中的15%中，可通过PI3K/AKT和RAF/MEK/ERK两者传递信号的RAS具有突变的癌基因蛋白质(Davies, H. et al. Nature. 2002. 417:949-54)。同样地，活化的BRAF突变已经在特定的肿瘤类型(例如黑素瘤)被高频率鉴定出来(Davies，H. etal. Nature. 2002. 417:949-54)。尽管在人癌症中不经常出现MEK本身的活化性突变，但是MEK由于其在ERK途径中的重要作用而被认为是治疗人癌症的重要药物靶标。此外，MEK抑制活性有效地诱导了 ERK1/2活性的抑制和细胞增殖的抑制(The Journal of BiologicalChemistry, vol. 276，No. 4，pp. 2686-2692，2001)，期望该化合物显示出对由不期望的细胞增殖如肿瘤发生和/或癌症引起的疾病的作用。磷酸肌醇3-激酶(PI3K)途径在人癌症中是一种最常见的活化途径。对该途径在肿瘤发生和肿瘤进展中的功能和重要性已经由很好的了解(Samuels & Ericson. Curr.Opp in Oncology, 2006. 18:77-82) 0 PI3K-AKT信号转导可能是细胞存活、增殖和代谢的非常重要的调节剂。这包括雷帕霉素哺乳动物靶标(mTOR)的激活，其是PI3K蛋白质家族成员以及细胞生长和翻译的直接调节剂。因此，肿瘤中PI3K/AKT/mT0R信号传导的失调有助于显示大量的恶性肿瘤标志的细胞表型，其包括不受限的繁殖潜能和避免凋亡(Hanahan &Weinberg, Cell. 2000. 100:57-70)。PI3K家族由15个蛋白质构成，这15个蛋白质具有序列同源性，特别是在激酶结构域内；然而；它们具有不同的底物特异性以及调节模式(Vivanco & Sawyers. Nat. Rev.Cancer, 2002. 2:489-501)。含I类PI3-激酶磷酸化的肌醇的脂质，已知为在3位为磷脂酰肌醇(PtdIns)。通过这些激酶将I类家族成员的一级底物，PtdIns-4, 5_P2(PIP2)，转化为PtdIns-3，4，5-P3 (PIP3)。PIP3是重要的第二信使，其将含有普列克底物蛋白(pleckstrin)同源性结构域的蛋白质募集至细胞膜，它们在此处被活化。这些蛋白中研究最多的是促进细胞存活、生长和增殖的AKT。基于激活，AKT移动到细胞质和细胞核，并在此其磷酸化大量底物，包括mTOR(T0RC1)。除了 AKT，PI3K激活其它途径，其它途径涉及致癌作用诸如PDKl、CDC42和 RACl (Samuels & Ericson. Curr. Opp in Oncology, 2006. 18:77—82)。
在对人类肿瘤的研究中，可以通过不同的机理出现PI3K/AKT/mT0R信号转导途径的激活。该途径的基因失调是常见的并且以多种方式出现(在Samuels & Ericson. Curr.Opp in Oncology, 2006. 18:77-82 中综述)。PIK3CA 基因(编码 PI3K 的 ρ110 α 催化亚基)的激活突变在大量人类肿瘤中出现，所述肿瘤包括乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌和结肠直肠癌。激活该基因的DNA扩增在一些不同的肿瘤类型中出现的频率较低。在ΡΙ3Κ的ρ85α调节亚基(PIK3R1)上的突变，认为其会中断PIK3R1和PIK3CA之间的C2-iSH2相互作用，出现在卵巢癌、恶性胶质瘤以及结肠直肠癌中。肿瘤抑制剂PTEN通常被突变、缺失或后生沉默(epigenetically silenced),该肿瘤抑制剂使ΡΙΡ3去磷酸化从而产生ΡΙΡ2,由此其作为ΡΙ3Κ途径的抑制剂。最终，可以通过DNA扩增或AKT的突变来在遗传学上从ΡΙ3Κ的下游激活该途径；但是这些基因事件在人类癌肿中出现的频率很低。已知抑制ΡΙ3Κ同种型，尤其是ΡΙ3Κα对于治疗癌症是有用的(参见例如WO 05/121142,WO 08/144463,WO 08/144464、WO 07/136940)。
发明内容
本发明的一个实施方案提供了一种组合，其含有⑴结构⑴的化合物
权利要求
1.一种组合，其含有 (i)结构(I)的第一化合物
2.根据权利要求I的组合，其中所述结构(I)的化合物为水合物。
3.根据权利要求I的组合，其中所述结构(I)的化合物为选自下列溶剂的溶剂化物乙酸、乙醇、硝基甲烷、氯苯、I-戊醇、异丙醇、乙二醇、3-甲基-2-丁醇和二甲亚砜。
4.根据权利要求I的组合，其中所述结构(I)的化合物为二甲亚砜溶剂化物。
5.一种组合试剂盒，其包含根据权利要求1-4中任一项的组合以及一种或多种可药用载体。
6.根据权利要求1-4中任一项所述的组合，其中所述结构(I)的化合物或其溶剂化物的量为选自O. 125mg至IOmg的量，并且所述结构(II)的化合物的量为选自O. 05mg至IOmg的量。
7.治疗需要的人中癌症的方法，其包括向该需要的人给药治疗有效量的N-{3-[3-环丙基-5-[ (2-氟-4-碘苯基)氨基]_6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-1(2H)_基]苯基}乙酰胺或其可药用盐或溶剂化物和2，4-二氟-N-{2-(甲氧基)-5-[4-(4_哒嗪基)-6_喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺或其可药用盐或溶剂化物的组合， 其中所述组合在规定的期间内给药，和 其中所述组合给药一段持续时间。
8.根据权利要求7的方法，其中N-{3- [3-环丙基-5- [ (2-氟_4_碘苯基)氨基]-6，8-二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶_1(2Η)_基]苯基}乙酰胺或其可药用盐或溶剂化物的量选自约O. 5mg至约4mg，并且2，4-二氟4-{2-(甲氧基)-5-[4-(4_哒嗪基)-6_喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺或其可药用盐或溶剂化物的量选自约O. 5mg至约5mg。
9.根据权利要求7的方法，其中N-{3- [3-环丙基-5- [ (2-氟_4_碘苯基)氨基]-6，8-二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶_1(2H)_基]苯基}乙酰胺或其可药用盐或溶剂化物的量选自约O. 125mg至约3mg，并且2，4-二氟4-{2-(甲氧基)-5-[4-(4-哒嗪基)-6_喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺或其可药用盐或溶剂化物的量选自约O. 05mg至约3mg。
10.根据权利要求7的方法，其中在每天彼此相隔12小时内给药N-{3-[3-环丙基-5-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]_6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-1(2H)_基]苯基}乙酰胺或其可药用盐或溶剂化物和2，4-二氟-N-{2-(甲氧基)-5-[4-(4-哒嗪基)-6_喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺或其可药用盐或溶剂化物至少连续7天,任选接着重复给药一个或多个周期。
11.根据权利要求7的方法，其中在每天彼此相隔24小时内给药N-{3-[3-环丙基-5-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-1(2H)_基]苯基}乙酰胺或其可药用盐或溶剂化物和2，4-二氟-N-{2-(甲氧基)-5-[4-(4-哒嗪基)-6_喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺或其可药用盐或溶剂化物至少连续7天,任选接着重复给药一个或多个周期。
12.治疗需要的人中癌症的方法，其包括向该人给药约O.125至IOmg的N-{3-[3-环丙基-5-[ (2-氟-4-碘苯基)氨基]_6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-1(2H)_基]苯基}乙酰胺或其可药用盐或溶剂化物，从第I天至第30天一天一次，任选接着重复给药一个或多个周期；和周期性向该人给药约O. 05mg至IOmg的2，4- 二氟-N-{2-(甲氧基)-5-[4-(4-哒嗪基)_6_喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺或其可药用盐或溶剂化物，从第I天至第30天，任选接着重复给药一个或多个周期。
13.治疗需要的人中癌症的方法，其包括向该人给药约O.5至4mg的N-{3-[3-环丙基-5-[ (2-氟-4-碘苯基)氨基]-6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-1(2H)_基]苯基}乙酰胺或其可药用盐或溶剂化物，从第I天至第30天一天一次，任选接着重复给药一个或多个周期；和周期性向该人给药约O. 5mg至5mg的2，4- 二氟-N-{2-(甲氧基)-5-[4-(4-哒嗪基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺或其可药用盐或溶剂化物，从第I天至第30天,任选接着重复给药一个或多个周期。
14.治疗需要的人中癌症的方法，其包括向该人给药约0.05至IOmg的2，4-二氟-N- {2-(甲氧基)-5- [4- (4-哒嗪基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺或其可药用盐或溶剂化物，从第I天至第30天一天一次或两次，任选接着重复给药一个或多个周期；和周期性向该人给药约O. 125至IOmg的N- {3- [3-环丙基-5- [ (2-氟-4-碘苯基)氨基]-6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-I (2H)-基]苯基}乙酰胺或其可药用盐或溶剂化物，从第I天至第30天，任选接着重复给药一个或多个周期。
15.治疗需要的人中癌症的方法，其包括向该人给药约O.5至5mg的2，4- 二氟-N-{2-(甲氧基)-5-[4-(4-哒嗪基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺或其可药用盐或溶剂化物，从第I天至第30天一天一次或两次，任选接着进行一个或多个该重复循环；和周期性向该人给药约O. 5至4mg的N-{3-[3-环丙基_5_[ (2-氟-4-碘苯基)氨基]_6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-I (2H)-基]苯基}乙酰胺或其可药用盐或溶剂化物，从第I天至第30天，任选接着进行一个或多个该重复循环。
16.根据权利要求12或13的方法，其中给药2，4-二氟-N-{2-(甲氧基)-5_[4-(4_哒嗪基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺，每2-4天一次，任选接着进行一个或多个该重复循环。
17.根据权利要求12或13的方法，其中给药2，4-二氟-N- {2-(甲氧基)_5_ [4- (4-哒嗪基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺，每5-7天一次，任选接着进行一个或多个该重复循环。
18.根据权利要求12或13的方法，其中给药2，4-二氟-N- {2-(甲氧基)_5_ [4- (4-哒嗪基)-6_喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺，每8-15天一次，任选接着进行一个或多个该重复循环。
19.根据权利要求14或15的方法，其中给药N-{3-[3-环丙基-5-[ (2-氟-4-碘苯基)氨基]-6，8-二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氢吡啶并[4, 3-d]嘧啶_1(2Η)_基]苯基}乙酰胺二甲亚砜，每2-4天一次，任选接着进行一个或多个该重复循环。
20.根据权利要求14或15的方法，其中给药N-{3-[3-环丙基-5-[ (2-氟-4-碘苯基)氨基]-6，8-二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氢吡啶并[4, 3-d]嘧啶_1(2Η)_基]苯基}乙酰胺二甲亚砜，每5-7天一次，任选接着进行一个或多个该重复循环。
21.根据权利要求14或15的方法，其中给药N-{3-[3-环丙基-5-[ (2-氟-4-碘苯基)氨基]-6，8-二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氢吡啶并[4, 3-d]嘧啶_1(2Η)_基]苯基}乙酰胺二甲亚砜，每8-15天一次，任选接着进行一个或多个该重复循环。
22.根据权利要求12-21中任一项的方法，其中所述癌症是结肠癌、肺癌、肝癌、胰腺癌或乳腺癌。
23.根据权利要求12和14中任一项的方法，其中所述癌症是胰腺癌、结肠癌或肺癌。
24.根据权利要求13和15中任一项的方法，其中所述癌症是乳腺癌。
25.根据权利要求23的方法，其中所述癌症是KRAS突变体。
26.根据权利要求22的方法，其中所述乳腺癌是ER阴性乳腺癌。
27.根据权利要求22的方法，其中所述乳腺癌是基底细胞样乳腺癌。
28.根据权利要求22的方法，其中所述乳腺癌是三阴性乳腺癌。
29.根据权利要求22的方法，其中所述癌症是肝癌。
30.根据权利要求22的方法，其中所述癌症是胰腺癌。
31.根据权利要求24的方法，其中所述癌症是HER2阴性癌症、ER阴性癌症和PR阴性癌症。
32.根据权利要求29的方法，其中所述肝癌是NRAS突变体。
33.根据权利要求22的方法，其中所述癌症是HER2阳性乳腺癌。
34.根据权利要求7-15中任一项的方法，其中以二甲基亚砜溶剂化物形式给药N- {3- [3-环丙基-5- [ (2-氟-4-碘苯基)氨基]-6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-I (2H)-基]苯基}乙酰胺。
全文摘要
本发明涉及治疗哺乳动物中癌症的方法，以及涉及用于这种治疗的药物组合。具体地，该方法涉及包括MEK抑制剂N-{3-[3-环丙基-5-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基]苯基}乙酰胺或其可药用盐或溶剂化物和PI3激酶抑制剂2,4-二氟-N-{2-(甲氧基)-5-[4-(4-哒嗪基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺或其可药用盐的新组合，包括该组合的药物组合物，以及使用该组合治疗癌症的方法。
文档编号A61K31/505GK102665719SQ201080053822
公开日2012年9月12日 申请日期2010年9月28日 优先权日2009年9月28日
发明者J.D.格雷肖克, K.E.巴克曼, K.R.奥格, L.刘, S.R.莫里斯, S.拉奎尔, T.M.吉尔默, 小詹姆斯.G.格雷杰 申请人:葛兰素史密斯克莱有限责任公司