Hsp47表达的调节的制作方法

专利名称：Hsp47表达的调节的制作方法
HSP47表达的调节相关专利申请本申请要求2010年8月9日提交的美国临时申请序列号61/372，072、2010年2月23日提交的美国临时申请序列号61/307，412和2009年12月9日提交的美国临时申请序列号61/285，149的权益，各自标题均为“HSP47表达的调节”并且出于种种目的通过引用整体并入本文。序列表本申请含有标题为220-PCTl_ST25_07-Dec_10. txt的序列表，2010年12月7日创 建的所述ASCII拷贝，并且大小为533kb，据此通过引用整体并入。发明领域本文提供了调节hsp47表达的组合物和方法。
背景技术：
Sato, Y.等公开了施用维生素A偶联脂质体以将针对gp46 (人热休克蛋白47的大鼠同系物)的小干扰RNA(SiRNA)递送至肝硬变大鼠动物模型中。Sato，Y.等，NatureBiotechnology,第 26(4)卷，第 431-442 页(2008)。Chen, J-J.等公开了用HSP47_shRNA(小发夹RNA)转染人瘢痕瘤样品以检查瘢痕瘤成纤维细胞的增埴。Chen, J-J.等，British Journal of Dermatology,第 156 卷,第1188-1195 页(2007)。PCT专利申请No. WO 2006/068232公开了ー种星形胶质细胞特异性药物载体，其包括类维生素A衍生物和/或维生素A类似物。发明概述本文提供了调节靶基因表达的组合物、方法和试剂盒。在各个方面和实施方案中，本文提供的组合物、方法和试剂盒调节也称为SERPINH1的热休克蛋白47(hsp47)的表达。所述组合物、方法和试剂盒可牵涉使用结合编码hsp47的核苷酸序列(例如mRNA序列)，例如SEQ ID NO: I例示的人hsp47的mRNA编码序列的核酸分子(例如，短干扰核酸(siNA)、短干扰RNA (siRNA)、双链RNA (dsRNA)、微RNA (miRNA)或短发夹RNA (shRNA))。在某些优选的实施方案中，本文公开的组合物、方法和试剂盒抑制hsp47的表达。例如，提供了 siNA分子(例如RISC长度dsNA分子或Dicer长度dsNA分子)以降低或抑制hsp47表达。还提供了治疗和/或预防hsp47相关疾病、病状或病症的组合物、方法和试剂盒，所述hsp47相关疾病、病状或病症为例如肝纤维化、肝硬变、包括肺脏纤维化在内的肺纤维化(包括ILF)、由任何病状引起的肾纤维化(例如，包括ESRD在内的CKD)、腹膜纤维化、慢性肝损伤、原纤维形成、其它器官的纤维化疾病、与所有可能类型的意外及医原性(手木)皮肤损伤相关的异常瘢痕形成(瘢痕瘤)；硬皮病；心肌纤维化、青光眼滤过手术失败；和肠粘连。一方面，提供了核酸分子(例如，siNA分子)，其中(a)核酸分子包括有义链和反义链；(b)核酸分子的姆条链长度独立地为15-49个核苷酸；(c)反义链的15-49核苷酸序列与编码人hsp47的mRNA的序列(例如，SEQ ID NO: I)互补；并且(d)有义链的15-49核苷酸序列与反义链的序列互补并包括编码人hsp47的mRNA的15-49核苷酸序列(例如，SEQID NO:I)。在某些实施方案中，与编码人hsp47的mRNA的序列互补的反义链的序列包括与SEQ ID N0:1 的核苷酸 600-800 或 801-899 或 900-1000 或 1001-1300 之间，或 SEQ ID NO: I的核苷酸650-730或900-975之间的序列互补的序列。在一些实施方案中，反义链包括与对应于以下的编码人hsp47的mRNA的序列互补的序列SEQ ID NO: I的核苷酸674-693或其一部分，或SEQ ID NO: I的核苷酸698-716或其一部分，或SEQ ID NO: I的核苷酸698-722或其一部分，或SEQID NO: I的核苷酸701-720或其一部分，或SEQ ID NO: I的核苷酸920-939或其一部分，或SEQ ID NO: I的核苷酸963-982或其一部分，或SEQ ID NO: I的核苷酸947-972或其一部分，或SEQ ID NO: I的核苷酸948-966或其一部分，或SEQ ID NO: I的核苷酸945-969或其一部分，或SEQ ID NO: I的核苷酸945-963或其一部分。在某些实施方案中，本文公开的核酸分子(例如，siNA分子)的反义链包括对应于以下的序列SEQ ID NO: 4或其一部分；或SEQ IDN0:6或其一部分；或SEQ ID N0:8或其一部分；或SEQ ID NO: 10或其一部分；或SEQ ID NO: 12或其一部分；或SEQ ID NO: 14或 其一部分；或SEQ ID NO: 16或其一部分；或SEQ ID NO: 18或其一部分；或SEQ ID NO: 20或其一部分；或SEQ ID NO: 22或其一部分；或SEQ ID NO: 24或其一部分；或SEQ ID NO: 26或其一部分；或SEQID NO: 28或其一部分；或SEQ ID NO: 30或其一部分；或SEQ ID NO: 32或其一部分；或SEQ ID NO: 34或其一部分；或SEQ ID NO: 36或其一部分；或SEQ ID NO: 38或其一部分；或SEQ ID NO: 40或其一部分；或SEQ ID NO: 42或其一部分；或SEQ ID NO: 44或其一部分；或SEQ ID NO: 46或其一部分；或SEQ ID NO: 48或其一部分；或SEQ ID NO: 50或其一部分；或SEQ ID NO: 52或其一部分；或SEQID NO: 54或其一部分；或SEQ ID NO: 56或其一部分和SEQ ID N0:58或其一部分。在某些实施方案中，本文公开的核酸分子(例如，siNA分子)的有义链包括对应于以下的序列SEQ ID N0:3或其一部分；或SEQ ID N0:5或其一部分；或SEQ ID NO: 7或其一部分；或SEQID NO: 9或其一部分；或SEQ ID NO: 11或其一部分；或SEQ ID NO: 13或其一部分；或SEQ ID NO: 15或其一部分；或SEQ ID NO: 17或其一部分；或SEQ ID NO: 19或其一部分；或SEQ ID NO: 21或其一部分；或SEQ ID NO: 23或其一部分；或SEQ ID NO: 25或其一部分；或SEQ ID NO: 27或其一部分；或SEQ ID NO: 29或其一部分；或SEQ ID NO: 31或其一部分；或SEQ ID NO: 33或其一部分；或SEQID NO: 35或其一部分；或SEQ ID NO: 37或其一部分；或SEQ ID NO: 39或其一部分；或SEQ ID NO: 41或其一部分；或SEQ ID NO: 43或其一部分；或SEQ ID NO: 45或其一部分；或SEQ ID NO: 47或其一部分；或SEQ ID NO: 49或其一部分；或SEQ ID NO: 51或其一部分；或SEQ ID NO: 53或其一部分；或SEQ ID NO:55或其一部分和SEQ ID NO:57或其一部分。在某些优选的实施方案中，本文公开的核酸分子(例如，siNA分子)的反义链包括与表A-19所示任一反义序列相对应的序列。在某些优选的实施方案中，反义链和有义链选自表A-19中所不序列对。在一些实施方案中，反义链和有义链选自SERPINH1_4、SERPINH1_12、SERPINH1_18、SERPINH1_30、SERPINH1_58 和 SERPINH1_88 中所示序列对。在一些实施方案中，反义链和有义链选自SERPINH1_4(SEQ ID N0:195和220)、SERPINH1_12(SEQ ID NO: 196 和 221)、SERPINH1_30 (SEQ ID NO: 199 和 224)和SERPINH1_58 (SEQ ID N0:208 和 233)中所示序列对。在一些实施方案中，本文公开的核酸分子(例如，siNA分子)的反义链和有义链包括SERPINH1_4(SEQ ID NO: 195和220)中所示的序列对。在一些实施方案中，本文公开的核酸分子(例如，siNA分子)的反义链和有义链包括SERPINH1_12(SEQ ID NO: 196和221)中所不的序列对。在一些实施方案中，本文公开的核酸分子(例如，siNA分子)的反义链和有义链包括SERPINH1_30 (SEQ ID NO: 199和224)中所示的序列对。在一些实施方案中，本文公开的核酸分子(例如，siNA分子)的反义链和有义链包括SERPINH1_58(SEQ ID NO :208和233)中所示的序列对。在某些实施方案中,本文公开的核酸分子(例如,siNA分子)的反义链包括与表B或C的任一个所示的任一反义序列相对应的序列。在某些优选的实施方案中，本文公开的核酸分子(例如，siNA分子)的反义链包括与表A-18所示任一反义序列相对应的序列。在某些优选的实施方案中，反义链和有义链选自表A-18中所不的序列对。在一些实施方案中，本文公开的核酸分子(例如，siNA分子)包括选自 SERPINH1_2 (SEQ ID NO :60 127)、SERPINH1_6 (SEQ ID NO :63 130)、 SERPINH1_11(SEQ ID NO:68 和 135)、SERPINH1_13(SEQID NO:69 和 136)、SERPINH1_45(SEQID N0:97 和 164)、SERPINHl_45a(SEQ ID NO:98 和 165)、SERPINH1_51 (SEQ ID NO: 101和 168)、SERPINH1_52 (SEQ ID NO: 102 和 169)或 SERPINH1_86 (SEQ ID NO: 123 和 190)中所示序列对的反义链和有义链。在一些优选的实施方案中，反义链和有义链选自SERPINH1_2(SEQ ID NO:60 和 127)、SERPINH1_6(SEQ ID NO:63 和 130)、SERPINHl_45a(SEQID N0S:98 和 165)和 SERPINH1_51 (SEQ ID NO: 101 和 168)中所示的序列对。在一些实施方案中，本文公开的核酸分子(例如，siNA分子)包括选自SERPINH1_2 (SEQ ID N0:60和127)中所示序列对的反义链和有义链。在一些实施方案中，反义链和有义链包括SERPINH1_6(SEQ ID NO: 63和130)中所示的序列对。在一些实施方案中，本文公开的核酸分子(例如，siNA分子)包括SERPINH1_11(SEQ IDN0:68和135)中所示序列对的反义链和有义链。在一些实施方案中，反义链和有义链为SERPINH1_13(SEQ ID N0:69和136)中所示的序列对。在一些实施方案中，反义链和有义链为SERPINH1_45 (SEQ ID N0:97和164)中所示的序列对。在一些实施方案中，反义链和有义链为SERPINHl_45a(SEQ ID N0:98和165)中所示的序列对。在一些实施方案中，反义链和有义链为SERPINH1_51(SEQ ID NO: 101和168)中所示的序列对。在某些实施方案中,本文公开的核酸分子(例如,siNA分子)的反义链包括与表D或E的任一个所示的任一反义序列相对应的序列。在本文公开的核酸分子(例如，SiNA分子)的各个实施方案中，反义链长度可为15-49 个核苷酸(例如，长度为 15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48 或 49 个核苷酸);或长度为
17-30个核苷酸；或长度为15-25个核苷酸；或长度为18-25个核苷酸；或长度为18-23个核苷酸；或长度为19-21个核苷酸；或长度为25-30个核苷酸；或长度为26-28个核苷酸。在本文公开的核酸分子(例如，siNA分子)的一些实施方案中，反义链长度可为19个核苷酸。类似地，在本文公开的核酸分子(例如，siNA分子)的有义链长度可为15-49个核苷酸(例如，长度为 15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48 或 49 个核苷酸);或长度为 17-35 个核苷酸；或长度为17-30个核苷酸；或长度为15-25个核苷酸；或长度为18-25个核苷酸；或长度为18-23个核苷酸；或长度为19-21个核苷酸；或长度为25-30个核苷酸；或长度为26-28个核苷酸。在本文公开的核酸分子(例如，siNA分子)的一些实施方案中,有义链长度可为19个核苷酸。在本文公 开的核酸分子(例如，siNA分子)的一些实施方案中，反义链和有义链长度可为19个核苷酸。本文公开的核酸分子(例如，siNA分子)的双链体区长度可为15-49 个核苷酸(例如，约 15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、
33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48 或 49 个核苷酸);或长度为 15-35个核苷酸；或长度为15-30个核苷酸；或长度为15-25个核苷酸；或长度为17-25个核苷酸；或长度为17-23个核苷酸；或长度为17-21个核苷酸；或长度为25-30个核苷酸；或长度为25-28个核苷酸。在本文公开的核酸分子(例如,siNA分子)的各个实施方案中,双链体区长度可为19个核苷酸。在某些实施方案中，本文提供的核酸分子(例如，siNA核酸分子)的有义链和反义链为単独的多核苷酸链。在一些实施方案中，単独的反义链和有义链通过氢键合，例如沃森-克里克碱基配对(Watson-Crick base pairing)来形成双链结构。在一些实施方案中，有义链和反义链为两个相互共价连接的単独链。在其它实施方案中，有义链和反义链为具有有义和反义区的多核苷酸单链的一部分；在一些优选的实施方案中多核苷酸链具有发夹结构。在某些实施方案中，核酸分子(例如，SiNA分子)为关于突出端对称并且在两端均具有平端的双链核酸(dsNA)分子。在其它实施方案中，核酸分子(例如，siNA分子)为关于突出端对称并且在dsNA分子两端均有突出端的dsNA分子；优选地，分子具有1、2、3、
4、5、6、7或8个核苷酸的突出端；优选地，分子具有2个核苷酸的突出端。在一些实施方案中突出端为5’突出端；在替代性实施方案中突出端为3’突出端。在某些实施方案中，突出核苷酸经本文公开的修饰所修饰。在一些实施方案中，突出核苷酸为2’ -脱氧核苷酸。在某些实施方案中，核酸分子(例如，siNA分子)为关于突出端不对称并且在所述分子的一端具有平端而在分子的另一端具有突出端的dsNA分子。在某些实施方案中，突出端为1、2、3、4、5、6、7或8个核苷酸；优选地，突出端为2个核苷酸。在一些优选的实施方案中，不对称dsNA分子在有义链上出现的双链体的ー侧具有3’ -突出端(例如2个核苷酸的3’-突出端)；而在分子的另ー侧具有平端。在一些优选的实施方案中，不对称dsNA分子在有义链上出现的双链体的ー侧具有5’ -突出端(例如2个核苷酸的5’ -突出端)；而在分子的另ー侧具有平端。在其它优选的实施方案中，不对称dsNA分子在反义链上出现的双链体的ー侧具有3’ -突出端(例如2个核苷酸的3’ -突出端)；而在分子的另ー侧具有平端。在一些优选的实施方案中，不对称dsNA分子在反义链上出现的双链体的ー侧具有5’ -突出端(例如2个核苷酸的5’ -突出端)；而在分子的另ー侧具有平端。在某些优选的实施方案中，突出端为2’ -脱氧核苷酸。在一些实施方案中，核酸分子(例如，siNA分子)具有发夹结构(在ー个多核苷酸上具有有义链和反义链)，其中一端具有环结构而另一端具有平端。在一些实施方案中，核酸分子具有发夹结构，其中一端具有环结构而另一端具有突出端(例如1、2、3、4、5、6、7或8个核苷酸突出端)；在某些实施方案中，突出端为3’ -突出端；在某些实施方案中突出端为5’ -突出端；在某些实施方案中，突出端在有义链上；在某些实施方案中，突出端在反义链上。
在一些优选的实施方案中，核酸分子选自表I所不核酸分子。本文公开的核酸分子(例如，siNA分子)可包括例如本文所述的ー个或多个修饰或经修饰的核苷酸。例如，本文提供的核酸分子(例如，siNA分子)可包括具有经修饰糖的经修饰的核苷酸；具有经修饰核碱基的经修饰的核苷酸；或具有经修饰磷酸基团的经修饰的核苷酸。类似地，本文提供的核酸分子(例如，siNA分子)可包括经修饰的磷酸ニ酯主链和/或可包括经修饰的末端磷酸基团。所提供的核酸分子(例如，SiNA分子)可具有ー个或多个包括例如本文所述经修饰糖部分的核苷酸。在一些优选的实施方案 中，经修饰糖部分选自2’-0_甲基、2’-甲氧基こ氧基、2’ -脱氧基、2’ _氣、2’ _稀丙基、2’ -0-[2-(甲基氣基)~2~氧こ基]、4’ -硫代、4’ -(CH2)2-0-2’ -桥、2’ -锁核酸和2’ -0-(N-甲基氨基甲酸酯基)。所提供的核酸分子(例如，SiNA分子)可具有一个或多个例如本文所述经修饰的核碱基，所述经修饰的核碱基可优选为选自黄嘌呤、次黄嘌呤、2-氨基腺嘌呤、腺嘌呤和鸟嘌呤的6-甲基和其它烷基衍生物、腺嘌呤和鸟嘌呤的2-丙基和其它烷基衍生物、5-卤代尿嘧啶和胞嘧啶、5-丙炔基尿嘧啶和胞嘧啶、6-偶氮尿嘧啶、胞嘧啶和胸腺嘧啶、5-尿嘧啶(假尿嘧啶)、4_硫代尿嘧啶、8-卤代、氨基、巯基、硫代烷基、羟基和其它8-取代的腺嘌呤和鸟嘌呤、5-三氟甲基和其它5-取代的尿嘧啶和胞嘧啶、7-甲基鸟嘌呤和无环核苷酸中的ー个。所提供的核酸分子(例如，siNA分子)可具有一个或多个例如本文所述针对磷酸ニ酯主链的修饰。在一些优选的实施方案中，通过用硫代磷酸酯键、3’ -(或-5’)脱氧-3’ _(或-5’ )硫代-硫代磷酸酯键、ニ硫代磷酸酯键、硒代磷酸酯键、3’ _(或-5’ )脱氧亚膦酸酯键、硼代磷酸酯键、3’ _(或-5’ )脱氧-3’ -(或5’ -)氨基氨基磷酸酯键、氢膦酸酯键、硼代磷酸酯键、氨基磷酸酯键、烷基或芳基膦酸酯键和磷酸三酯键或磷键取代磷酸ニ酯键来修饰磷酸ニ酯键。在各个实施方案中，提供的核酸分子(例如，SiNA分子)可在有义链而非反义链中包括ー个或多个修饰。在一些实施方案中，提供的核酸分子(例如，siNA分子)在反义链而非有义链中包括ー个或多个修饰。在一些实施方案中，提供的核酸分子(例如，siNA分子)在有义链和反义链中包括ー个或多个修饰。在提供的核酸分子(例如，SiNA分子)具有修饰的一些实施方案中，有义链包括经修饰和未经修饰的核苷酸交替的模式，和/或反义链包括经修饰和未经修饰的核苷酸交替的模式；在这些实施方案的一些优选形式中，所述修饰为2’ -0-甲基(2’甲氧基或2’ OMe)糖部分。经修饰和未经修饰的核苷酸交替的模式可从其中一条链的5’端或3’端处的经修饰的核苷酸开始；例如经修饰和未经修饰的核苷酸交替的模式可从有义链5’端或3’端的经修饰的核苷酸开始和/或经修饰和未经修饰的核苷酸交替的模式可从反义链5’端或3’端的经修饰的核苷酸开始。当反义链和有义链包括经修饰和未经修饰的核苷酸交替的模式吋，经修饰的核苷酸模式可经构型为使得有义链上的经修饰的核苷酸与反义链上的经修饰的核苷酸相对；或在所述模式中可存在相移，使得有义链的经修饰的核苷酸与反义链上的未经修饰的核苷酸相对并且反之亦然。本文提供的核酸分子(例如，siNA分子)可包括有义链和/或反义链的3’端处的1-3个(即，1、2或3个)脱氧核苷酸。
本文提供的核酸分子(例如，siNA分子)可包括有义链和/或反义链的5’端处
的磷酸基团。在一方面，提供了具有结构(Al)的双链核酸分子(Al) 5，(N)x-Z 3，(反义链)3’ Z’ -(N，)y_z”5’(有义链)其中N和N’各自为可未经修饰或经修饰的核苷酸，或非常规部分；
其中(N) X和(N’)y各自为其中每个连续N或N’通过共价键与下ー个N或N’连接的寡核苷酸；其中Z和Z’各自独立地存在或不存在，但如果存在则独立地包括在其存在的链的3’末端共价连接的1-5个连续核苷酸或非核苷酸部分或其组合；其中z”可能存在或不存在，但如果存在则为在(N’ )y的5’末端共价连接的加帽部分；其中X和y各自独立地为18至40之间的整数；其中(N，)y的序列与(N)X的序列互补；并且其中(N)X包括SEQ ID NO: I的反义序列。在一些实施方案中，(N)X包括表A-19中存在的反义寡核苷酸。在其它实施方案中，(N)X选自表B或C中存在的反义寡核苷酸。在一些实施方案中连接每个连续N或N’的共价键为磷酸ニ酯键。在一些实施方案中，x=y并且X和y各自为19、20、21、22或23。在各个实施方案中，x=y=19。在本文公开的核酸分子(例如，siNA分子)的一些实施方案中,双链核酸分子为siRNA、siNA 或 miRNA。在一些实施方案中，反义链和有义链选自SERPINH1_4 (SEQ ID NO: 195和220)、SERPINH1_12(SEQ ID NO: 196 和 221)、SERPINH1_30 (SEQ ID NO: 199 和 224)和SERPINH1_58 (SEQ ID N0:208 和 233)中所示的序列对。在一些实施方案中，反义链和有义链为SERPINH1_4(SEQ ID NO: 195和220)中所示的序列对。在一些实施方案中，反义链和有义链为SERPINH1_12(SEQ ID N0:196和221)中所示的序列对。在一些实施方案中，反义链和有义链为SERPINH1_30(SEQ ID N0:199和224)中所示的序列对。在一些实施方案中，反义链和有义链为SERPINH1_58(SEQ ID NO:208和233)中所示的序列对。在一些实施方案中，双链核酸分子包含处于反义链的位置I (5’末端)处的DNA部分或与靶标的错配物。本文描述了这种结构。根据ー个实施方案，提供了具有以下所示结构(A2)的经修饰的核酸分子(A2) 5’Nl-(N)X-Z 3’(反义链)3’ Z’ -N2_(N’)yz”5’(有义链)其中N2、N和N’各自为未经修饰或经修饰的核糖核苷酸或非常规部分；其中(N) X和(N’)y各自为其中每个连续N或N’通过共价键与相邻N或N’连接的寡核苷酸；其中X和y各自独立地为17至39之间的整数；其中(N’)y的序列与(N) x的序列互补并且(N) x与靶RNA中的连续序列互补；
其中N1与(N) X共价结合并且与靶RNA错配或为靶RNA的互补DNA部分；其中N1选自天然或经修饰的尿苷、脱氧核糖尿苷、核糖胸苷、脱氧核糖胸苷、腺苷或脱氧腺苷；其中z”可能存在或不存在，但如果存在则为在N2_(N’)y的5’末端共价连接的加帽部分；并且其中Z和Z’各自独立地存在或不存在，但如果存在则独立地为在其存在的链的3’末端共价连接的1-5个连续核苷酸、连续非核苷酸部分或其组合。在一些实施方案中，(N’)y的序列与(N)X的序列完全互补。在各个实施方案中，N2-(N’)y的序列与N1-(N)X的序列互ネト。在一些实施方案中，(N)x包含与靶RNA中约17至约39个连续核苷酸完全互补的反义序列。在其它实施方案中，(N)X包含与靶RNA中约17至约39个连续核苷酸实质上互补的反义序列。在一些实施方案中，N1和N2形成沃森-克里克碱基对。在一些实施方案中，N1和N2形成非沃森-克里克碱基对。在一些实施方案中，在核糖核苷酸和脱氧核糖核苷酸之间形成碱基对。在一些实施方案中，x=y=18,x=y=19或x=y=20。在优选的实施方案中，x=y=18。当N1-(N)X中x=18时，N1指位置I并且位置2-19包括在(N)18中。当N2-(N’)y中y=18时，N2指位置19并且位置1-18包括在(N’)18中。在一些实施方案中，N1与(N)X共价结合并且与靶RNA错配。在各个实施方案中，N1与(N) X共价结合并且为与靶RNA互补的DNA部分。在一些实施方案中，反义链位置I处的尿苷经选自腺苷、脱氧腺苷、脱氧尿苷(dU)或脱氧胸苷的N1取代。在各个实施方案中，N1选自腺苷、脱氧腺苷或脱氧尿苷。在一些实施方案中，反义链位置I处的鸟苷经选自腺苷、脱氧腺苷、尿苷、脱氧尿苷、胸苷或脱氧胸苷的N1取代。在各个实施方案中，N1选自腺苷、脱氧腺苷、尿苷或脱氧尿苷。在一些实施方案中，反义链位置I处的胞苷经选自腺苷、脱氧腺苷、尿苷、脱氧尿苷、胸苷或脱氧胸苷的N1取代。在各个实施方案中，N1选自腺苷、脱氧腺苷、尿苷或脱氧尿苷。在一些实施方案中，反义链位置I处的腺苷经选自脱氧腺苷、脱氧尿苷、胸苷或脱氧胸苷的N1取代。在各个实施方案中，N1选自脱氧腺苷或脱氧尿苷。在一些实施方案中，N1和N2在尿苷或脱氧尿苷与腺苷或脱氧腺苷之间形成碱基对。在其它实施方案中，N1和N2在脱氧尿苷和腺苷之间形成碱基对。在一些实施方案中，双链核酸分子为siRNA、siNA或miRNA。本文提供的双链核酸分子也称为“双链体”。在一些实施方案中，(N)X包括表A-18中存在的反义寡核苷酸。在一些实施方案中,x=y=18并且Nl-(N)X包括表A-18中存在的反义寡核苷酸。在一些实施方案中，x=y=19或x=y=20。在某些优选的实施方案中，x=y=18。在一些实施方案中，x=y=18并且NI-(N)x和N2-(N’ )y的序列选自表A-18中所示的寡核苷酸对。在一些实施方案中，x=y_18并且
的序列选自表D和E中所示的寡核苷酸对。在一些实施方案中，反义链和有义链选自 SERPINH1_2 (SEQ ID NO:60 127)、SERPINH1_6 (SEQ ID N0:63 和 130)、SERPINH1_11(SEQ ID N0:68和 135)、SERPINH1_13(SEQ ID 勵69和136)、5已1^1順1_45(5￡0ID N0:97 和 164)、SERPINHl_45a(SEQ ID NO:98 和 165)、SERPINH1_51 (SEQ ID NO: 101和 168)、SERPINH151a(SEQ ID NO: 105 和 172)、SERPINH1_52 (SEQ ID NO: 102 和 169)或SERPINH1_86 (SEQ ID NO: 123和190)中所示的序列对。在一些优选的实施方案中，反义链和有义链选自 SERPINH1_2(SEQ ID NO: 60 和 127)、SERPINH1_6 (SEQ ID NO:63130)、SERPINH145a(SEQ ID NO:98 和 165)、SERPINH1_51 (SEQ ID NOS: 101 和 168)和SERPINHl_51a(SEQ ID NO: 105 和 172)中所示的序列对。在一些优选的实施方案中，反义链和有义链选自SERPINH1_2(SEQ ID N0:60和127)中所示的序列对。在一些实施方案中，反义链和有义链为SERPINH1_6(SEQ ID NO:63和130)中所示的序列对。在一些实施方案中，反义链和有义链为SERPINH1_11(SEQ IDN0:68和135)中所示的序列对。在一些实施方案中，反义链和有义链为SERPINH1_13(SEQID NO: 69和136)中所示的序列对。在一些实施方案中，反义链和有义链为SERPINH1_45 (SEQ ID N0:97和164)中所示的序列对。在一些实施方案中，反义链和有义链为SERPINHl_45a(SEQ ID N0:98和165)中所示的序列对。在一些实施方案中，反义链和有义链为SERPINH1_51(SEQ ID N0:101和168)中所示的序列对。在一些实施方案中，反 义链和有义链为SERPINHl_51a(SEQ ID NO: 105和172)中所示的序列对。在一些实施方案中，反义链和有义链为SERPINH1_52(SEQ ID NO: 102和169)中所示的序列对。在ー些实施方案中，反义链和有义链为(SEQ ID NO: 123和190)中所示的序列对。在一些实施方案中，反义链和有义链选自 SERPINH1_2 (SEQ ID NO: 60 和 127)、SERPINH1_6 (SEQ ID NO :63和 130)，SERPINHl_45a(SEQ ID NO:98 和 165)，SERPINH1_51(SEQ ID NOS:101 和 168)和SERPINHl_51a(SEQ ID NO: 105 和 172)中所示的序列对。在一些实施方案中，NI和N2形成沃森-克里克碱基对。在其它实施方案中，NI和N2形成非沃森-克里克碱基对。在一些实施方案中，NI为经修饰的核糖腺苷或经修饰的核糖尿苷。在一些实施方案中，NI和N2形成沃森-克里克碱基对。在其它实施方案中，NI和N2形成非沃森-克里克碱基对。在某些实施方案中，NI选自核糖腺苷、经修饰的核糖腺苷、脱氧核糖腺苷、经修饰的脱氧核糖腺苷。在其它实施方案中，NI选自核糖尿苷、脱氧核糖尿苷、经修饰的核糖尿苷和经修饰的脱氧尿苷。在某些实施方案中，反义链中的位置I (5’末端)包括脱氧核糖尿苷(dU)或腺苷。在一些实施方案中，NI选自核糖腺苷、经修饰的核糖腺苷、脱氧核糖腺苷、经修饰的脱氧核糖腺苷并且N2选自核糖尿苷、脱氧核糖尿苷、经修饰的核糖尿苷和经修饰的脱氧尿苷。在某些实施方案中，NI选自核糖腺苷和经修饰的核糖腺苷并且N2选自核糖尿苷和经修饰的核糖尿苷。在某些实施方案中，NI选自核糖尿苷、脱氧核糖尿苷、经修饰的核糖尿苷和经修饰的脱氧尿苷并且N2选自核糖腺苷、经修饰的核糖腺苷、脱氧核糖腺苷、经修饰的脱氧核糖腺苷。在某些实施方案中，NI选自核糖尿苷和脱氧尿苷并且N2选自核糖腺苷和经修饰的核糖腺苷。在某些实施方案中，NI为核糖尿苷并且N2为核糖腺苷。在某些实施方案中，NI为脱氧尿苷并且N2为核糖腺苷。在结构(A2)的一些实施方案中，NI包括2’ OMe糖修饰的核糖尿嘧啶或2’ OMe糖修饰的核糖腺苷。在结构(A)的某些实施方案中，N2包括2’OMe糖修饰的核糖核苷酸或脱氧核糖核苷酸。在结构(A2)的一些实施方案中，NI包括2’ OMe糖修饰的核糖尿嘧啶或2’ OMe糖修饰的核糖胞嘧啶。在结构(A)的某些实施方案中，N2包括2’ OMe糖修饰的核糖核苷酸。在一些实施方案中，N和N’各自为未经修饰的核苷酸。在一些实施方案中，N或N’的至少ー个包括经化学修饰的核苷 酸或非常规部分。在一些实施方案中，非常规部分选自镜像核苷酸、脱碱基核糖部分和脱碱基脱氧核糖部分。在一些实施方案中，非常规部分为镜像核苷酸，优选为L-DNA部分。在一些实施方案中，N或N’的至少ー个包括2’ OMe糖修饰的核糖核苷酸。在一些实施方案中，(N’)y的序列与(N)X的序列完全互补。在其它实施方案中，(N’ )y的序列与(N)X的序列实质上互补。在一些实施方案中，(N)X包括与靶RNA中约17至约39个连续核苷酸完全互补的反义序列。在其它实施方案中，(N)X包含与靶RNA中约17至约39个连续核苷酸实质上互补的反义序列。在结构Al和结构A2的一些实施方案中，化合物具有平端，例如其中Z和V均不存在。在替代性实施方案中，Z或Z’的至少ー个存在。Z和Z’独立地包括一个或多个共价连接的经修饰或未经修饰的核苷酸，包括脱氧核糖核苷酸和核糖核苷酸，或非常规部分，例如反向脱碱基脱氧核糖部分或脱碱基核糖部分；非核苷酸C3、C4或C5部分、氨基_6部分、镜像核苷酸等。在一些实施方案中，Z和Z’各自独立地包括C3部分或氨基-C6部分。在一些实施方案中，V不存在而Z存在并包括非核苷酸C3部分。在一些实施方案中，Z不存在而V存在并包括非核苷酸C3部分。在结构Al和结构A2的一些实施方案中，每个N由未经修饰的核糖核苷酸组成。在结构Al和结构A2的一些实施方案中，每个N’由未经修饰的核苷酸组成。在优选的实施方案中，N和N’的至少ー个为经修饰的核糖核苷酸或非常规部分。在其它实施方案中，结构Al或结构A2的化合物包括至少ー个在糖残基中经修饰的核糖核苷酸。在一些实施方案中，化合物包括糖残基的2’位置处的修饰。在一些实施方案中，2’位置处的修饰包括氨基、氟、烷氧基或烷基部分的存在。在某些实施方案中，2’修饰包括烷氧基部分。在优选的实施方案中，烷氧基部分为甲氧基部分(也称为2’-0_甲基；2’ OMe ;2’ -0CH3)。在一些实施方案中，核酸化合物包括位于反义链和有义链的其中一条或两条上的2’ OMe糖修饰的交替核糖核苷酸。在其它实施方案中，化合物包括仅位于反义链(N) X或NI-(N) X上的2’OMe糖修饰核糖核苷酸。在某些实施方案中，反义链的中部核糖核苷酸；例如19聚体(19-mer)链位置10处的核糖核苷酸未经修饰。在各个实施方案中，核酸化合物包括至少5个交替的经2’ OMe糖修饰和未经修饰的核糖核苷酸。在另外的实施方案中，结构Al或结构A2的化合物包括交替位置处的经修饰核糖核苷酸，其中(N)X或Nl-(N)x的5’和3’末端的每个核糖核苷酸的糖残基被修饰，并且(N’)y或N2-(N)y的5’和3’末端的每个核糖核苷酸的糖残基未经修饰。在一些实施方案中，双链分子包括以下修饰的ー个或多个a)来自反义链5’末端的位置5、6、7、8或9的至少ー处的N选自2’ 5’核苷酸或镜像核苷酸；
b)来自有义链5’末端的位置9或10的至少ー处的N’选自2’ 5’核苷酸和假尿
苷；并且c) (N’)y的3’末端位置处4、5或6个连续位置中的N’包含2’ 5’核苷酸。在一些实施方案中，双链分子包括以下修饰的组合a)反义链包括来自5’末端的位置5、6、7、8或9的至少ー处的2’ 5’核苷酸或镜
像核苷酸；并且
b)有义链包括来自5’末端的位置9或10处的2’ 5’核苷酸和假尿苷。在一些实施方案中，双链分子包括以下修饰的组合a)反义链包括来自5’末端的位置5、6、7、8或9的至少ー处的2’ 5’核苷酸或镜
像核苷酸；并且c)有义链包括4、5或6个位于3’倒数第二个或3’末端位置处的连续2’ 5’核苷酸。在一些实施方案中，有义链[(N)X或Nl-(N)X]包括1、2、3、4、5、6、7、8或9个2’0Me糖修饰的核糖核苷酸。在一些实施方案中，反义链包括在位置2、4、6、8、11、13、15、17和19处的2’ OMe糖修饰的核糖核苷酸。在其它实施方案中，反义链包括在位置1、3、5、7、9、11、13、15、17和19处的2’ OMe糖修饰的核糖核苷酸。在其它实施方案中，反义链包括在位置3、5、7、9、11、13、15、17和19处的2’0Me糖修饰的核糖核苷酸。在一些实施方案中，反义链包括ー个或多个2’ OMe糖修饰的嘧啶。在一些实施方案中，有义链包括2’ OMe糖修饰的嘧啶。在结构Al和结构A2的一些实施方案中，有义链和反义链3’和5’末端均未磷酸化。在其它实施方案中，有义链和反义链中的一者或两者3’末端被磷酸化。在结构Al和结构A2的一些实施方案中，(N)y包括至少ー个选自镜像核苷酸、2’5’核苷酸和TNA的非常规部分。在一些实施方案中，非常规部分为镜像核苷酸。在各个实施方案中，镜像核苷酸选自L-核糖核苷酸(L-RNA)和L-脱氧核糖核苷酸(L-DNA)。在优选的实施方案中，镜像核苷酸为L-DNA。在某些实施方案中，有义链包含在位置9或10(来自5’末端)处的非常规部分。在优选的实施方案中，有义链包括在位置9(来自5’末端)处的非常规部分。在一些实施方案中，有义链长度为19个核苷酸并且包含在位置15 (来自5’末端)处的4、5或6个连续非常规部分。在一些实施方案中，有义链包括在位置15、16、17和18处的4个连续2’5’核糖核苷酸。在一些实施方案中，有义链包括在位置15、16、17和18处的5个连续2’ 5’核糖核苷酸。在各个实施方案中，有义链进ー步包含Z’。在ー些实施方案中，V包括C30H部分或C3Pi部分。在结构Al的一些实施方案中，(N’)y包括至少ー个L-DNA部分。在一些实施方案中，x=y=19并且(N’ )y由位置1_17和19处的未修饰核糖核苷酸和3’倒数第二个位置(位置18)处的ー个L-DNA组成。在其它实施方案中，x=y=19并且(N’ )y由位置1_16和19处的未修饰核糖核苷酸和3’倒数第二个位置(位置17和18)处的两个连续L-DNA组成。在各个实施方案中，非常规部分为通过2’ -5’核苷酸间磷酸键与相邻核苷酸连接的核苷酸。根据各个实施方案，(N’)y包括3’末端处通过2’-5’核苷酸间连键连接的2、3、4、5或6个连续核糖核苷酸。在一个实施方案中，(N’)y的3’末端处的4个连续核苷酸通过3个2’ -5’磷酸ニ酯键连接，其中形成2’ -5’磷酸ニ酯键的ー个或多个2’ -5’核苷酸进ー步包括3’ -O-甲基(3’ OMe)糖修饰。优选地，(N’)y的3’末端核苷酸包括2’ OMe糖修饰。在某些实施方案中，x=y=19并且(N’)y包括在位置15、16、17、18和19处的两个或更多个连续核苷酸，其包括通过2’ -5’核苷酸间键与相邻核苷酸连接的核苷酸(2’ -5’核苷酸)。在各个实施方案中形成2’ -5’核苷酸间键的核苷酸包括3’脱氧核糖核苷酸或3’甲氧基核苷酸(3’ H或3’ OMe代替3’ 0H)。在一些实施方案中，x=y=19并且(N’)y包括在位置15、16和17处的2’-5’核苷酸，使得相邻核苷酸通过位置15-16、16-17和17-18之间的2’ -5’核苷酸间键连接；或位置15、16、17、18和19处的2’ -5’核苷酸，使得相邻核苷酸通过位置15-16、16-17、17-18和18-19之间的2’ -5’核苷酸间键连接并且可在3’末端核苷酸处获得3’ 0H，或位置16、17和18处的2’ -5’核苷酸，使得相邻核苷酸通过位置16-17、17-18和18-19之间的2’-5’核苷酸间键连接。在一些实施方案中，x=y=19并且(N’)y包括在位置16和17或位置17和18或位置15和17处的2’ -5’核苷酸，使得相邻核苷酸分别通过位置16-17和17-18之间或位置17-18和18-19之间或位置15-16和17-18之间的2’ -5’核苷酸间键连接。在其它实施方案中，(N’ )y中的嘧啶核糖核苷酸(rU、rC)被通过2’ -5’核苷酸间键与相邻核苷酸连接的核苷酸取代。在一些实施方案中，反义链和有义链选自 SERPINH1_4、SERPINH1_12、SERPINH1_18、SERPINH1_30、SERPINH1_58 或 SERPINH1_88 中所示的序列对，x=y=19并且(N’)y包含在3’末端通过4个2’ -5’连键,特别是核苷酸位置15-16、16-17、17-18和18-19之间的连键连接的5个连续核苷酸。在一些实施方案中，所述连键包括磷酸ニ酯键。在一些实施方案中，反义链和有义链选自 SERPINH1_4、SERPINH1_12、SERPINH1_18、SERPINH1_30、SERPINH1_58 或SERPINH1_88中所示的序列对并且x=y=19，并且(N，)y包含在3’末端通过4个2’ -5’连键连接的5个连续核苷酸并任选进ー步包括独立地选自反向脱碱基部分和C3烷基[C3 ；1，3-丙ニ醇单(磷酸ニ氢酷)]帽的Z’和z’。C3烷基帽与3’或5’末端核苷酸共价连接。在一些实施方案中，3’ C3末端帽进ー步包含3’磷酸。在一些实施方案中，3’ C3末端帽进一歩包含3’末端羟基。在一些实施方案中，反义链和有义链选自SERPINH1_4、SERPINH1_12、SERPINH1_18、SERPINH1_30、SERPINH1_58 或 SERPINH1_88 中所示的序列对，x=y=19 并且(N’ ) y包括L-DNA位置18 ;并且(N’ ) y任选进ー步包括独立地选自反向脱碱基部分和C3烷基[C3 ; 1,3-丙ニ醇单(磷酸ニ氢酷)]帽的Z’和z’。在一些实施方案中，(N’)y包括3’末端磷酸。在一些实施方案中，(N’)y包括3’末端轻基。在一些实施方案中，反义链和有义链选自SERPINH1_4、SERPINH1_12、SERPINH1_18、SERPINH1_30、SERPINH1_58 或 SERPINH1_88 中所示的序列对，x=y=19 并且(N) X 包括在位置 1、3、5、7、9、11、13、15、17、19或位置2、4、6、8、11、13、15、17、19处的2’0皿6糖修饰核糖核苷酸。在一些实施方案中，反义链和有义链选自SERPINH1_4、SERPINH1_12、SERPINH1_18、SERPINH1_30、SERPINH1_58 和 SERPINH1_88 中所示的序列对，x=y=19 并且(N)X包括2’ OMe糖修饰的嘧啶。在一些实施方案中，(N)X中的所有嘧啶均包括2’ OMe糖修饰。在一些实施方案中，反义链和有义链选自SERPINH1_2、SERPINH1_6、SERPINH1_11、SERPINH1_13、SERPINH1_45、SERPINHl_45a、SERPINH1_51、SERPIN51a、SERPINH1_52 或SERPINH1_86中所示的序列对，x=y=18并且N2为核糖腺苷部分。在一些实施方案中，反义链和有义链选自SERPINH1_2、SERPINH_16、SERPINH1_11、SERPINH1_13、SERPINH1_45、SERPINHl_45a、SERPINH1_51、SERPIN51a、SERPINH1_52 或SERPINH186中所示的序列对并且x=y=18，并且N2-(N’ )y包括在3’末端通过4个2’ -5’连键，特别是核苷酸位置15-16、16-17、17-18和18-19之间的连键连接的5个连续核苷酸。
在一些实施方案中，所述连键包括磷酸ニ酯键。
在一些实施方案中，反义链和有义链选自SERPINH1_2、SERPINH1_6、SERPINH1_11、SERPINH1_13、SERPINH1_45、SERPINHl_45a、SERPINH1_51、SERPIN51a、SERPINH1_52 或SERPINH186中所示的序列对并且x=y=18，并且N2-(N’ )y包括在3’末端通过4个2’ -5’连键连接的5个连续核苷酸并任选进ー步包括独立地选自反向脱碱基部分和C3烷基[C3 ；1，3-丙ニ醇单(磷酸ニ氢酷)]帽的Z’和z’。在一些实施方案中，反义链和有义链选自SERPINH1_2、SERPINH1_6、SERPINH1_11、SERPINH1_13、SERPINH1_45、SERPINHl_45a、SERPINH1_51、SERPIN51a、SERPINH1_52 或SERPINH1_86中所示的序列对并且x=y=18，并且N2-(N’)y包括L-DNA位置18 ;并且(N，)y任选进一歩包括独立地选自反向脱碱基部分和C3烷基[C3 ; 1，3-丙ニ醇单(磷酸ニ氢酯)]帽的Z’和z’。在一些实施方案中，N2-(N’)y包含3’末端磷酸。在一些实施方案中，N2-(N’)y包含3’末端羟基。在一些实施方案中，反义链和有义链选自SERPINH1_2、SERPINH1_6、SERPINH1_11、SERPINH1_13、SERPINH1_45、SERPINHl_45a、SERPINH1_51、SERPIN51a、SERPINH1_52 或SERPINH1_86中所示的序列对并且x=y=18，并且N1-(N) x包括在位置1、3、5、7、9、11、13、
15、17、19 或位置 1、3、5、9、11、13、15、17、19 或位置 3、5、9、11、13、15、17 或位置 2、4、6、8、11、13、15、17、19处的2’ OMe糖修饰核糖核苷酸。在一些实施方案中，反义链和有义链选自 SERPINH1_2、SERPINH1_6、SERPINH1_11、SERPINH1_13、SERPINH1_45、SERPINHl_45a、SERPINH1_51、SERPIN51a、SERPINH1_52 或 SERPINH1_86 中所示的序列对，x=y=18 并且N1-(N)X包括在位置11、13、15、17和19(来自5’末端)处的2’ OMe糖修饰的核糖核苷酸。在一些实施方案中，反义链和有义链选自SERPINH1_2、SERPINH1_6、SERPINH1_11、SERPINHl_13、SERPINHl_45、SERPINHl_45a、SERPINHl_51、SERPIN51a、SERPINHl_52 或 SERPINH1_86中所示的序列对，x=y=18并且“_(吣叉包括在位置1、3、5、7、9、11、13、15、17、19或位置3、5、7、9、11、13、15、17、19处的2’OMe糖修饰的核糖核苷酸。在一些实施方案中，反义链和有义链选自 SERPINHl_2、SERPINHl_6、SERPINHl_ll、SERPINHl_13、SERPINHl_45、SERPINHl_45a、SERPINH1_51、SERPIN51a、SERPINH1_52 或 SERPINH1_86 中所示的序列对，x=y=18 并且Nl-(N)X包括在位置2、4、6、8、11、13、15、17、19处的2，OMe糖修饰的核糖核苷酸。在一些实施方案中，反义链和有义链选自SERPINH1_2、SERPINH1_6、SERPINH1_11、SERPINH1_13、SERPINH1_45、SERPINHl_45a、SERPINH1_51、SERPIN51a、SERPINH1_52 或SERPINH1_86中所示的序列对，x=y=18并且Nl-(N)X包括2’ OMe糖修饰的嘧啶。在ー些实施方案中，(N)X中的所有嘧啶均包括2’OMe糖修饰。在一些实施方案中，反义链进ー步包括在位置5、6或7处的L-DNA或2’ -5’核苷酸(5’ >3’)。在其它实施方案中，反义链进ー步包括在位置5-6或6-7的核糖核苷酸之间生成2’ 5’核苷酸间连键的核糖核苷酸(5’ >3’)。
在另外的实施方案中，Nl-(N)X进ー步包括Z，其中Z包括非核苷酸突出端。在一些实施方案中，非核苷酸突出端为C3-C3 [1，3-丙ニ醇单(磷酸ニ氢酯)]2。在结构A2的一些实施方案中，(N)y包括至少ー个L-DNA部分。在一些实施方案中，x=y=18并且(N’ )y由位置1_16和18处的未修饰核糖核苷酸和3’倒数第二个位置(位置17)处的ー个L-DNA组成。在其它实施方案中，x=y=18并且(N’)y由位置1_15和18处的未修饰核糖核苷酸和3’倒数第二个位置(位置16和17)处的两个连续L-DNA组成。在各个实施方案中，非常规部分为通过2’ -5’核苷酸间磷酸键与相邻核苷酸连接的核苷酸。根据各个实施方案，(N’)y包括3’末端处通过2’-5’核苷酸间连键连接的2、3、4、5或6个连续核糖核苷酸。在一个实施方案中，(N’)y的3’末端处的4个连续核苷酸通过3个2’ -5’磷酸ニ酯键连接，其中形成2’ -5’磷酸ニ酯键的ー个或多个2’ -5’核苷酸进一步包括3’ -0-甲基(3’ OMe)糖修饰。优选地，(N’)y的3’末端核苷酸包括2’ OMe糖修饰。在某些实施方案中，x=y=18并且(N’ )y中位置14、15、16、17和18处的两个或更多个连续核苷酸包括通过2’ -5’核苷酸间键与相邻核苷酸连接的核苷酸。在各个实施方案中，形成2’ -5’核苷酸间键的核苷酸包括3’脱氧核糖核苷酸或3’甲氧基核苷酸。在一些实施方案中，x=y=18并且(N，)y包括通过位置15-16、16-17和17-18之间或位置16-17和17-18之 间的2’-5’核苷酸间键与相邻核苷酸连接的核苷酸。在一些实施方案中，x=y=18并且(N’)y包括通过位置14-15、15-16、16-17和17-18之间或位置15-16、16-17和17-18之间或位置16-17和17-18之间或位置17-18或位置15-16和17-18之间的2’_5’核苷酸间键与相邻核苷酸连接的核苷酸。在其它实施方案中，(N’)y中的嘧啶核糖核苷酸(rU、rC)被通过2’ -5’核苷酸间键与相邻核苷酸连接的核苷酸取代。在一些实施方案中，反义链和有义链选自表A-18中所不的寡核苷酸对并且本文鉴定为 SERPINH1_2 (SEQ ID NO: 60 和 127)、SERPINH1_6 (SEQ ID NOS :63 和130)、SERPINHl_45a(SEQ ID NO:98 和 165)、SERPINH1_51 (SEQ ID NO: 101 和 168)和SERPINHl_51a(SEQ ID NO:105 和 172)。在一些实施方案中，双链核酸分子包括SEQ ID NO: 127中所示的反义链和SEQ IDNO:60中所示的有义链；本文鉴定为SERPINH1_2。在一些实施方案中，双链核酸分子具有结构5’UAUAGCACCCAUGU⑶CUC-Z3’(反义 SEQ ID NO: 127)I I I I I I I I I I I I I I I I I I I3，Z，-AUAUCGUGGGUACACAGAG - z” 5，(有义 SEQ ID NO: 60)其中每个“ I ”表示核糖核苷酸之间的碱基配对；其中A、C、G、U的每ー个独立地为未经修饰或经修饰的核糖核苷酸，或非常规部分；其中Z和Z’的每ー个独立地存在或不存在，但如果存在则独立地为在其存在的链的3’末端共价连接的1-5个连续核苷酸或非核苷酸部分或其组合；并且其中z”可能存在或不存在，但如果存在则为在N2_(N’)y的5’末端共价连接的加帽部分。在一些实施方案中，提供了双链核酸分子，其中反义链(SEQ ID N0:127)包括ー个或多个2’ OMe糖修饰的嘧啶和/或嘌呤嘌呤、在位置5、6、7或8处的2’ -5’核糖核苷酸和3’末端核苷酸或非核苷酸突出端。在一些实施方案中，有义链(SEQ ID NO:60)包括3’末端或倒数第二个位置处的4或5个连续2’ 5’核苷酸、在3’末端共价连接的核苷酸或非核苷酸部分和在5’末端共价连接的帽部分。在其它实施方案中，有义链(SEQ ID NO:60)包括ー个或多个2’ OMe嘧啶、在3’末端共价连接的核苷酸或非核苷酸部分和在5’末端共价连接的帽部分。在一些实施方案中，提供了双链核酸分子，其中反义链(SEQ ID N0:127)包括在位置(5，>3，)1、3、5、9、11、15、17和19处的2’ OMe糖修饰的核糖核苷酸、位置7处的2’ -5，核糖核苷酸和与3’末端共价连接的C3Pi-C30H部分；并且有义链(SEQ ID NO:60)选自包括以下的有义链a)位置15、16、17、18和19处的2，_5，核糖核苷酸，C30H 3，末端非核苷酸突出 端；和在5’末端共价连接的反向脱碱基脱氧核糖核苷酸部分；或b)位置15、16、17、18和19处的2’ _5，核糖核苷酸，3’末端磷酸；和在5’末端共
价连接的反向脱碱基脱氧核糖核苷酸部分；或c)位置(5’ >3’)5、7、13和16处的2’ OMe糖修饰的核糖核苷酸；位置18处的2’ 5’核糖核苷酸；在3’末端共价连接的C3-0H部分；和在5’末端共价连接的反向脱碱基脱氧核糖核苷酸部分；或d)位置(5’ >3’)7、13、16和18处的2’ OMe糖修饰的核糖核苷酸；位置9处的2’ 5’核糖核苷酸；在3’末端共价连接的C3-0H部分；和在5’末端共价连接的反向脱碱基脱氧核糖核苷酸部分；或e)位置15、16、17、18和19处的2’ -5’核糖核苷酸在3’末端共价连接的C3_Pi部分；和在5’末端共价连接的反向脱碱基脱氧核糖核苷酸部分。本文提供了双链核酸分子，其中反义链(SEQ ID NO: 127)包括在位置(5’ >3’)1、3、5、9、11、15、17、19处的2’ OMe糖修饰的核糖核苷酸、位置7处的2’ -5’核糖核苷酸和与3’末端共价连接的C3Pi-C30H部分；并且有义链(SEQ ID NO: 60)包括在位置15、16、17、18和19处的2’ -5’核糖核苷酸C33’末端突出端；和在5’末端共价连接的反向脱碱基脱氧核糖核苷酸部分。本文提供了双链核酸分子，其中反义链(SEQ ID NO: 127)包括在位置(5’ >3’)1、3、5、9、11、15、17、19处的2’ OMe糖修饰的核糖核苷酸、位置7处的2’ -5’核糖核苷酸和C3Pi-C30H 3’末端突出端；并且有义链(SEQ ID NO:60)包括在位置15、16、17、18和19处的2’ -5’核糖核苷酸3’末端磷酸；和在5’末端共价连接的反向脱碱基脱氧核糖核苷酸部分。本文提供了双链核酸分子，其中反义链(SEQ ID NO: 127)包括在位置(5’ >3’)1、3、5、9、11、15、17、19处的2’ OMe糖修饰的核糖核苷酸、位置7处的2’ -5’核糖核苷酸和与3’末端共价连接的C3Pi-C30H部分；并且有义链(SEQ ID NO:60)包括在位置(5’ >3’)5、
7、13和16处的2’ OMe糖修饰的核糖核苷酸；位置18处的2’ -5’核糖核苷酸；在3’末端共价连接的C3-0H部分；和在5’末端共价连接的反向脱碱基脱氧核糖核苷酸部分。本文提供了双链核酸分子，其中反义链(SEQ ID NO: 127)包括在位置(5’ >3’)1、3、5、9、11、15、17、19处的2’ OMe糖修饰的核糖核苷酸、位置7处的2’ -5’核糖核苷酸和与3’末端共价连接的C3Pi-C30H部分；并且有义链(SEQ ID NO:60)包括在位置(5’ >3’)7、13、16和18处的2’ OMe糖修饰的核糖核苷酸；位置9处的2’ -5’核糖核苷酸；在3’末端共价连接的C3-0H部分；和在5’末端共价连接的反向脱碱基脱氧核糖核苷酸部分。本文提供了双链核酸分子，其中反义链(SEQ ID NO: 127)包括在位置(5’ >3’)1、
3、5、9、11、15、17、19处的2’ OMe糖修饰的核糖核苷酸、位置7处的2’ -5’核糖核苷酸和与3’末端共价连接的C3Pi-C30H部分；并且有义链(SEQ ID NO:60)包括在位置(5’>3’)15、
16、17、18和19处的2’ -5’核糖核苷酸 在3’末端共价连接的C3_Pi部分；和在5’末端共价连接的反向脱碱基脱氧核糖核苷酸部分。在一些实施方案中，本文提供了双链核酸分子，其中反义链(SEQ ID N0:127)包括在位置(5’>3’)1、3、5、9、11、15、17、19处的2’OMe糖修饰的核糖核苷酸和C3-C33’末端突出端；并且有义链(SEQ ID NO: 60)包括在位置(5，>3，)7、9、13、16和18处的2’ OMe糖修饰的核糖核苷酸；和在5’末端共价连接的反向脱碱基脱氧核糖核苷酸部分。在一些实施方案中，本文提供了双链核酸分子，其中有义链(SEQ ID NO:60)包括在位置15、16、17、18和19处的2’ -5’核糖核苷酸3’末端磷酸和在5’末端共价连接的反向脱碱基脱氧核糖核苷酸部分，并且反义链(SEQ ID NO: 127)包括选自下列之一的反义链a)位置(5，>3，) 1、3、5、9、11、15、17、19处的2’ OMe糖修饰的核糖核苷酸和与3’末端共价连接的C3Pi-C30H部分；或b)位置(5’>3’)1、3、6、8、10、12、14、17、18处的2’OMe糖修饰的核糖核苷酸和与3’末端共价连接的C3Pi-C30H部分。在一些实施方案中，本文提供了包括SEQ ID NO: 130中所示反义链和SEQ IDNO:63中所示有义链的双链核酸分子；本文鉴定为SERPINH1_6。在一些实施方案中，双链体包含结构5，UACUC⑶CUCGCAUCUUGU-Z 3，(反义 SEQ ID NO: 130)I I I I I I I I I I I I I I I I I I I3’ Z’ -AUGAGCAGAGCGUAGAACA _z”5’(有义 SEQ ID NO:63)其中每个“ I ”表示核糖核苷酸之间的碱基配对；其中A、C、G、U的每ー个独立地为未经修饰或经修饰的核糖核苷酸，或非常规部分；其中Z和Z’的每ー个独立地存在或不存在，但如果存在则独立地为在其存在的链的3’末端共价连接的1-5个连续核苷酸或非核苷酸部分或其组合；并且其中z”可能存在或不存在，但如果存在则为在N2_(N’)y的5’末端共价连接的加帽部分。在一些实施方案中，提供了双链核酸分子，其中有义链(SEQ ID N0:63)包括ー个或多个2’ OMe糖修饰的嘧啶；3’末端核苷酸或非核苷酸突出端；和在5’末端共价连接的帽部分。在一些实施方案中，反义链(SEQ ID NO: 130)包括ー个或多个2’ OMe糖修饰的嘧啶；在3’末端共价连接的核苷酸或非核苷酸部分和在5’末端共价连接的帽部分。在一些实施方案中，提供了双链核酸分子，其中有义链(SEQ ID NO:63)包括在位置(5，>3’)2、14和18处的2’ OMe糖修饰的核糖核苷酸；在3’末端共价连接的C30H或C3Pi部分；和在5’末端共价连接的反向脱碱基脱氧核糖核苷酸部分；并且反义链(SEQ IDNO: 130)选自包括以下的反义链
a)位置(5，>3’)1、3、5、9、11、15、17、19处的2，OMe糖修饰的核糖核苷酸;位置7处的2’ -5’核糖核苷酸；和与3’末端共价连接的C3Pi-C30H部分；或b)位置(5，>3’)1、3、5、7、9、12、13和17处的2’ OMe糖修饰的核糖核苷酸；位置7处的2’ -5’核糖核苷酸；和与3’末端共价连接的C3Pi-C30H部分；或c)位置(5’ >3’)3、5、9、11、13、15和17处的2’ OMe糖修饰的核糖核苷酸；位置7处的2’ -5’核糖核苷酸；和与3’末端共价连接的C3Pi-C30H部分；或d)位置(5’ >3’)3、5、9、11、13、15和17处的2’ OMe糖修饰的核糖核苷酸；位置I处的dU ;和与3’末端共价连接的C3Pi-C30H部分。在一些实施方案中，提供了双链核酸分子，其中有义链(SEQ ID NO:63)包括在位置(5’>3’)2、14和18处的2’OMe糖修饰的核糖核苷酸；在3’末端共价连接的C3-0H部分；和在5’末端共价连接的反向脱碱基脱氧核糖核苷酸部分；并且反义链(SEQ ID NO: 130)包括在位置(5’ >3’)1、3、5、9、11、13、15和17处的2’OMe糖修饰的核糖核苷酸；位置7处的2’ -5’核糖核苷酸；和与3’末端共价连接的C3Pi-C30H部分。在一些实施方案中，提供了双链体寡核苷酸分子，其中有义链(SEQ ID NO:63)包括在位置(5’ >3’)14和18处且任选在位置2处的2’ OMe糖修饰的核糖核苷酸；在3’末端共价连接的C3-0H部分；和在5’末端共价连接的反向脱碱基脱氧核糖核苷酸部分；并且反义链(SEQ ID NO: 130)包括在位置(5，>3，) 1、3、5、7、9、12、13和17处的2’ OMe糖修饰的核糖核苷酸；位置7处的2’ -5’核糖核苷酸；和与3’末端共价连接的C3Pi-C30H部分。在一些实施方案中，提供了双链体寡核苷酸分子，其中有义链(SEQ ID NO:63)包括在位置(5，>3’)14和18处的2’ OMe糖修饰的核糖核苷酸；在3’末端共价连接的C3-0H部分；和在5’末端共价连接的反向脱碱基脱氧核糖核苷酸部分；并且反义链(SEQ IDNO: 130)选自包括以下的反义链a)位置(5’>3’)1、3、5、9、11、13、15和17处的2’OMe糖修饰的核糖核苷酸；位置7处的2’ -5’核糖核苷酸；和与3’末端共价连接的C3Pi-C3Pi或C3Pi_C30H部分；或b)位置(5，>3，)1、3、5、7、9、12、13和17处的2’ OMe糖修饰的核糖核苷酸；位置7处的2’ -5’核糖核苷酸；和与3’末端共价连接的C3Pi-C3Pi或C3Pi_C30H部分。本文提供了双链核酸分子，其中有义链(SEQ ID NO:63)包括在位置(5’ >3’ ) 14和18处的2’ OMe糖修饰的核糖核苷酸；在3’末端共价连接的C3-0H部分；和在5’末端共价连接的反向脱碱基脱氧核糖核苷酸部分；并且反义链(SEQ ID N0:130)包括在位置(5’ >3’)1、3、5、9、11、13、15和17处的2’ OMe糖修饰的核糖核苷酸；位置7处的2’ -5’核糖核苷酸；和与3’末端共价连接的C3Pi-C30H部分。本文提供了双链核酸分子，其中有义链(SEQ ID NO:63)包括在位置(5’ >3’ ) 14和18处的2’ OMe糖修饰的核糖核苷酸；在3’末端共价连接的C3-0H部分；和在5’末端共价连接的反向脱碱基脱氧核糖核苷酸部分；并且反义链(SEQ ID N0:130)包括在位置(5’ >3’)1、3、5、7、9、12、13和17处的2’ OMe糖修饰的核糖核苷酸；位置7处的2’ -5’核糖核苷酸；和C3Pi-C30H 3’末端突出端。在一些实施方案中，双链体包括SEQ ID NO: 165中所示的反义链和SEQ ID NO:98中所示的有义链；本文鉴定为SERPINHl_45a。在一些实施方案中，双链体包括结构
5’AGGAAGUUGAUCUUGGAGU-Z 3’(反义 SEQ ID NO: 165)I I I I I I I I I I I I I I I I I I I3’ Z’ -UCCUUCAACUAGAACCUCA - z”5’(有义 SEQ ID NO:98)其中每个“ I ”表示核糖核苷酸之间的碱基配对；其中A、C、G、U的每ー个独立地为未经修饰或经修饰的核糖核苷酸，或非常规部分；其中Z和Z’的每ー个独立地存在或不存在，但如果存在则独立地为在其存在的链的3’末端共价连接的1-5个连续核苷酸或非核苷酸部分或其组合；并且其中z”可能存在或不存在，但如果存在则为在N2_(N’)y的5’末端共价连接的加帽部分。 在一些实施方案中，有义链(SEQ ID NO:98)包括在位置(5，>3，)15、16、17和18或15、16、17、18和19处的2’ -5’核糖核苷酸在3’末端共价连接的核苷酸或非核苷酸部分，和在5’末端共价连接的帽部分。在一些实施方案中，反义链(SEQ ID NO: 165)包括在位置5、6、7或8(5’ >3’ )处的2’ OMe糖修饰的嘧啶和/或嘌呤；和在3’末端共价连接的核苷酸或非核苷酸部分。在一些实施方案中，有义链(SEQ ID NO:98)包括在位置(5，>3’)15、16、17、18和19处的2’ -5’核糖核苷酸C3Pi或C3-0H 3’末端非核苷酸部分和在5’末端共价连接的反向脱碱基脱氧核糖核苷酸部分；并且反义链(SEQ ID NO: 165)包括选自下列之一的反义链a)位置(5，>3，) 2、4、6、8、11、13、15、17和19处的2’ OMe糖修饰的核糖核苷酸；位置7处的2’ -5’核糖核苷酸和C3Pi-C3Pi或C3Pi-C30H 3’末端突出端；或b)位置(5’>3’)2、4、6、8、11、13、15、17和19处的2’OMe糖修饰的核糖核苷酸和C3Pi-C3Pi 或 C3Pi-C30H 3，末端突出端；c)位置(5，>3，)1、3、5、9、11、13、15、17和19处的2’ OMe糖修饰的核糖核苷酸；位置7处的2’ -5’核糖核苷酸和C3Pi-C3Pi或C3Pi-C30H 3’末端突出端；或d)位置(5’>3’)1、3、5、9、11、13、15、17和19处的2’OMe糖修饰的核糖核苷酸和C3Pi-C3Pi 或 C3Pi-C30H 3’ 末端突出端。本文提供了双链核酸分子，其中有义链(SEQ ID NO:98)包括在位置(5’ >3’)15、
16、17、18和19处的2’ -5’核糖核苷酸C3-0H 3’末端部分和在5’末端共价连接的反向脱碱基脱氧核糖核苷酸部分；并且反义链(SEQ ID NO: 165)包括在位置(5，>3’)2、4、6、
8、11、13、15、17和19处的2’ OMe糖修饰的核糖核苷酸；位置7处的2’ -5’核糖核苷酸和C3Pi-C30H 3’末端突出端。在一些实施方案中，双链核酸分子包括SEQ ID NO: 168中所示的反义链和SEQ IDNO: 101中所示的有义链；本文鉴定为SERPINH1_51。在一些实施方案中，双链体包括结构5’UCACCCAUGU⑶CUCAGGA-Z 3’(反义 SEQ ID NO: 168)I I I I I I I I I I I I I I I I I I I3，Z，-AGUGGGUACACAGAGUCCU - z” 5，(有义 SEQ ID NO: 101)其中每个“ I ”表示核糖核苷酸之间的碱基配对；其中A、C、G、U的每ー个独立地为未经修饰或经修饰的核糖核苷酸，或非常规部分；其中Z和Z’的每ー个独立地存在或不存在，但如果存在则独立地为在其存在的链的3’末端共价连接的1-5个连续核苷酸或非核苷酸部分或其组合；并且其中z”可能存在或不存在，但如果存在则为在N2_(N’)y的5’末端共价连接的加帽部分。在一些实施方案中，提供了双链核酸分子，其中有义链(SEQ ID N0:101)包括2’ OMe糖修饰的嘧啶、任选在位置9或10处的2’ -5’核糖核苷酸；在3’末端共价连接的核苷酸或非核苷酸部分和任选在5’末端共价连接的帽部分。在一些实施方案中，反义链(SEQID NO: 168)包括2，OMe糖修饰的嘧啶和/或嘌呤、在位置5、6、7或8(5，>3，)处的2，-5’核苷酸；和在3’末端共价连接的核苷酸或非核苷酸部分。
在一些实施方案中，提供了双链核酸分子，其中有义链(SEQ IDN0:101)包括在位置(5’ >3’)4、11、13和17处的2’ OMe糖修饰的嘧啶、任选在位置9或10处的2’ -5’核糖核苷酸、在3’末端共价连接的C3Pi或C30H非核苷酸部分和在5’末端共价连接的反向脱碱基脱氧核糖核苷酸部分；并且反义链(SEQ ID NO: 168)选自包括以下的反义链a)位置(5’>3’)1、8和15处的2’0116糖修饰的核糖核苷酸、位置6或7处的2’5’核糖核苷酸；在3’末端共价连接的C3Pi-C30H突出端；或b)位置(5’ >3’ ) 1、4、8、13和15处的2’ OMe糖修饰的核糖核苷酸、位置6或7处的2’ 5’核糖核苷酸；在3’末端共价连接的C3Pi-C30H突出端；或c)位置(5’ >3’)1、4、8、11和15处的2’ OMe糖修饰的核糖核苷酸、位置6处的2’ 5’核糖核苷酸；在3’末端共价连接的C3Pi-C30H突出端；或d)位置(5，>3，)1、3、8、12、13和15处的2，OMe糖修饰的核糖核苷酸、位置6处的2’ 5’核糖核苷酸；在3’末端共价连接的C3Pi-C30H部分。本文提供了双链核酸分子，其中有义链(SEQ ID NO: 101)包括在位置(5’ >3’)4、11、13和17处的2’ OMe糖修饰的核糖核苷酸、任选在位置9处的2’ -5’核糖核苷酸、在3’末端共价连接的C3-0H非核苷酸部分和在5’末端共价连接的反向脱碱基脱氧核糖核苷酸部分；并且反义链(SEQ ID NO: 168)包括在位置(5’ >3’)1、8和15处的2’ OMe糖修饰的核糖核苷酸、位置6处的2’ 5’核糖核苷酸；在3’末端共价连接的C3Pi-C30H部分。本文提供了双链核酸分子，其中有义链(SEQ ID NO: 101)包括在位置(5’ >3’)4、11、13和17处的2’ OMe糖修饰的核糖核苷酸、任选在位置9处的2’ -5’核糖核苷酸、在3’末端共价连接的C3-0H非核苷酸部分和在5’末端共价连接的反向脱碱基脱氧核糖核苷酸部分；并且反义链(SEQ ID NO: 168)包括在位置(5，>3’)1、4、8、13和15处的2’ OMe糖修饰的核糖核苷酸、位置6处的2’ 5’核糖核苷酸；在3’末端共价连接的C3Pi-C30H部分。本文提供了双链核酸分子，其中有义链(SEQ ID NO: 101)包括在位置(5’ >3’)4、11、13和17处的2’ OMe糖修饰的核糖核苷酸、任选在位置9处的2’ -5’核糖核苷酸、在3’末端共价连接的C30H非核苷酸部分和在5’末端共价连接的反向脱碱基脱氧核糖核苷酸部分；并且反义链(SEQ ID NO: 168)包括在位置(5，>3’)1、4、8、11和15处的2’ OMe糖修饰的核糖核苷酸、位置6处的2’ 5’核糖核苷酸；在3’末端共价连接的C3Pi-C30H部分。本文提供了双链核酸分子，其中有义链(SEQ ID NO: 101)包括在位置(5’ >3’)4、U、13和17处的2’ OMe糖修饰的核糖核苷酸、位置9处的2’ -5’核糖核苷酸、在3’末端共价连接的C30H非核苷酸部分和在5’末端共价连接的反向脱碱基脱氧核糖核苷酸部分；并且反义链(SEQ ID NO: 168)包括在位置(5，>3，) 1、3、8、12、13和15处的2’ OMe糖修饰的核糖核苷酸；位置6处的2’ 5’核糖核苷酸；在3’末端共价连接的C3Pi-C30H部分。在一些实施方案中，双链核酸分子包括SEQ ID NO: 168中所示的反义链和SEQ IDNO: 101中所示的有义链；本文鉴定为SERPINHl_51a。在一些实施方案中，双链体包含结构5’ACACCCAUGU⑶CUCAGGA-Z 3’(反义 SEQ ID NO: 172)I I I I I I I I I I I I I I I I I I I3，Z，-UGUGGGUACACAGAGUCCU _z”5，(有义 SEQ ID NO: 105)其中每个“ I ”表示核糖核苷酸之间的碱基配对；
其中A、C、G、U的每ー个独立地为未经修饰或经修饰的核糖核苷酸，或非常规部分；其中Z和Z’的每ー个独立地存在或不存在，但如果存在则独立地为在其存在的链的3’末端共价连接的1-5个连续核苷酸或非核苷酸部分或其组合；并且其中z”可能存在或不存在，但如果存在则为在N2_(N’)y的5’末端共价连接的加帽部分。在一些实施方案中，提供了双链核酸分子，其中有义链(SEQ ID N0:105)包括2’ OMe糖修饰的嘧啶、任选在位置9或10处的2’ -5’核糖核苷酸；在3’末端共价连接的核苷酸和非核苷酸部分和任选在5’末端共价连接的帽部分。在一些实施方案中，反义链(SEQID NO: 172)包括2，OMe糖修饰的嘧啶和/或嘌呤，在位置5、6、7或8(5，>3，)处的2，-5’核苷酸；和在3’末端共价连接的核苷酸和非核苷酸部分。在一些实施方案中，提供了双链核酸分子，其中有义链(SEQ IDN0:105)包括在位置(5’ >3’)4、11、13和17处的2’ OMe糖修饰的嘧啶、任选在位置9或10处的2’ -5’核糖核苷酸、在3’末端共价连接的C3Pi或C30H非核苷酸部分和在5’末端共价连接的反向脱碱基脱氧核糖核苷酸部分；并且反义链(SEQ ID NO: 172)选自包括以下的反义链a)在位置(5’ >3’)8和15处的2’ OMe糖修饰的核糖核苷酸、在位置6或7处的2’ 5’核糖核苷酸；在3’末端共价连接的C3Pi-C30H部分；或b)在位置(5’ >3’)4、8、13和15处的2’ OMe糖修饰的核糖核苷酸、在位置6或7处的2’ 5’核糖核苷酸；在3’末端共价连接的C3Pi-C30H部分；或c)在位置(5’ >3’)4、8、11和15处的2’ OMe糖修饰的核糖核苷酸、在位置6处的2’ 5’核糖核苷酸；在3’末端共价连接的C3Pi-C30H部分；或d)在位置(5，>3，)3、8、12、13和15处的2’ OMe糖修饰的核糖核苷酸、在位置6处的2’ 5’核糖核苷酸；在3’末端共价连接的C3Pi-C30H部分。本文提供了双链核酸分子，其中有义链(SEQ ID NO: 105)包括在位置(5’ >3’)4、11、13和17处的2’ OMe糖修饰的核糖核苷酸、任选在位置9处的2’ -5’核糖核苷酸、在3’末端共价连接的C3-0H非核苷酸部分和在5’末端共价连接的反向脱碱基脱氧核糖核苷酸部分；并且反义链(SEQ ID NO: 172)包括在位置(5’ >3’)8和15处的2’ OMe糖修饰的核糖核苷酸、位置6处的2’ 5’核糖核苷酸；在3’末端共价连接的C3Pi-C30H部分。本文提供了双链核酸分子，其中有义链(SEQ ID NO: 105)包括在位置(5’ >3’)4、11、13和17处的2’ OMe糖修饰的核糖核苷酸、任选在位置9处的2’ -5’核糖核苷酸、在3’末端共价连接的C3-0H非核苷酸部分和在5’末端共价连接的反向脱碱基脱氧核糖核苷酸部分；并且反义链(SEQ ID NO: 172)包括在位置(5’ >3’)4、8、13和15处的2’ OMe糖修饰的核糖核苷酸，位置6处的2’ 5’核糖核苷酸；在3’末端共价连接的C3Pi-C30H部分。本文提供了双链核酸分子，其中有义链(SEQ ID NO: 105)包括在位置(5’ >3’)4、11、13和17处的2’ OMe糖修饰的核糖核苷酸、任选在位置9处的2’ -5’核糖核苷酸、在3’末端共价连接的C3-0H非核苷酸部分和在5’末端共价连接的反向脱碱基脱氧核糖核苷酸部分；并且反义链(SEQ ID NO: 172 )包括在位置(5’ >3’)4、8、11和15处的2’ OMe糖修饰的核糖核苷酸、位置6处的2’ 5’核糖核苷酸；在3’末端共价连接的C3Pi-C30H部分。本文提供了双链核酸分子，其中有义链(SEQ ID NO: 105)包括在位置(5’ >3’)4、
11、13和17处的2’ OMe糖修饰的核糖核苷酸，任选在位置9处的2’ -5’核糖核苷酸，在3’末端共价连接的C3-0H非核苷酸部分和在5’末端共价连接的反向脱碱基脱氧核糖核苷酸部分；并且反义链(SEQ ID N0:172)包括在位置(5，>3’)3、8、12、13和15处的2’ OMe糖修饰的核糖核苷酸，位置6处的2’ 5’核糖核苷酸；在3’末端共价连接的C3Pi-C30H部分。在一些实施方案中，反义链和有义链选自表A-19中所不的寡核苷酸对并且本文鉴定为 SERPINH1_4(SEQ ID NO: 195 和 220)和 SERPINH1_12 (SEQ ID NO: 196 和 221)。在一些实施方案中，双链核酸分子包括SEQ ID NO:220中所示的反义链和SEQ IDNO: 194中所示的有义链；本文鉴定为SERPINH1_4。在一些实施方案中，双链核酸分子具有结构5’AAUAGCACCCAUGU⑶CUC-Z3’(反义 SEQ ID NO:220)I I I I I I I I I I I I I I I I I I I3’ Z’ -UUAUCGUGGGUACACAGAG - z” 5’ (有义 SEQ ID NO: 195)其中每个“ I ”表示核糖核苷酸之间的碱基配对；其中A、C、G、U的每ー个独立地为未经修饰或经修饰的核糖核苷酸，或非常规部分；其中Z和Z’的每ー个独立地存在或不存在，但如果存在则独立地为在其存在的链的3’末端共价连接的1-5个连续核苷酸或非核苷酸部分或其组合；并且其中z”可能存在或不存在，但如果存在则为在N2_(N’)y的5’末端共价连接的加帽部分。在一些实施方案中，提供了双链核酸分子，其中反义链(SEQ IDNO:220)包括在位置(5，>3’)3、5、9、11、15、17和19处的2’ OMe糖修饰的核糖核苷酸、在位置7处的2’ -5’核糖核苷酸和与3’末端共价连接的C3Pi-C30H部分；并且有义链(SEQ ID NO: 195)选自包括以下的有义链a)位置15、16、17、18和19处的2’ _5，核糖核苷酸，与3’末端共价连接的C30H部分；和在5’末端共价连接的反向脱碱基脱氧核糖核苷酸部分；或b)位置15、16、17、18和19处的2’ -5’核糖核苷酸，3’末端磷酸；和在5’末端共价连接的反向脱碱基脱氧核糖核苷酸部分；或c)位置(5’>3’)5、7、13和16处的2’0Me糖修饰的核糖核苷酸；位置18处的2’5’核糖核苷酸；在3’末端共价连接的C30H部分；和在5’末端共价连接的反向脱碱基脱氧核糖核苷酸部分；或
d)位置(5’>3’)7、13、16和18处的2’0Me糖修饰的核糖核苷酸；位置9处的2’5’核糖核苷酸；在3’末端共价连接的C30H部分；和在5’末端共价连接的反向脱碱基脱氧核糖核苷酸部分；或e)位置15、16、17、18和19处的2’ -5’核糖核苷酸在3’末端共价连接的C3Pi部分；和在5’末端共价连接的反向脱碱基脱氧核糖核苷酸部分。本文提供了双链核酸分子，其中反义链(SEQ ID NO:220)包括在位置(5’ >3’)3、5、9、11、15、17、19处的2’ OMe糖修饰的 核糖核苷酸、位置7处的2’ -5’核糖核苷酸和与3’末端共价连接的C3Pi-C30H部分；并且有义链(SEQ ID NO: 195)包括在位置15、16、17、18和19处的2’ -5’核糖核苷酸 与3’末端共价连接的C3部分；和在5’末端共价连接的反
向脱碱基脱氧核糖核苷酸部分。本文提供了双链核酸分子，其中反义链(SEQ ID NO:220)包括在位置(5’ >3’)3、5、9、11、15、17、19处的2’ OMe糖修饰的核糖核苷酸、位置7处的2’ -5’核糖核苷酸和与3’末端共价连接的C3Pi-C30H部分；并且有义链(SEQ ID NO: 195)包括在位置15、16、17、18和19处的2’ -5’核糖核苷酸3’末端磷酸；和在5’末端共价连接的反向脱碱基脱氧核糖核苷酸部分。本文提供了双链核酸分子，其中反义链(SEQ ID NO:220)包括在位置(5’ >3’)3、5、9、11、15、17、19处的2’ OMe糖修饰的核糖核苷酸、位置7处的2’ -5’核糖核苷酸和与3’末端共价连接的C3Pi-C30H部分；并且有义链(SEQ ID NO: 195)包括在位置(5’ >3’)5、7、13和16处的2’ OMe糖修饰的核糖核苷酸；位置18处的2’ -5’核糖核苷酸；在3’末端共价连接的C30H部分；和在5’末端共价连接的反向脱碱基脱氧核糖核苷酸部分。本文提供了双链核酸分子，其中反义链(SEQ ID NO:220)包括在位置(5’ >3’)3、
5、9、11、15、17、19处的2’ OMe糖修饰的核糖核苷酸、位置7处的2’ -5’核糖核苷酸和与3’末端共价连接的C3Pi-C30H部分；并且有义链(SEQ ID NO: 195)包括在位置(5，>3，)7、13、16和18处的2’ OMe糖修饰的核糖核苷酸；位置9处的2’ -5’核糖核苷酸；在3’末端共价连接的C30H部分；和在5’末端共价连接的反向脱碱基脱氧核糖核苷酸部分。本文提供了双链核酸分子，其中反义链(SEQ ID NO:220)包括在位置(5’ >3’)3、
5、9、11、15、17、19处的2’ OMe糖修饰的核糖核苷酸、位置7处的2’ -5’核糖核苷酸和与3’末端共价连接的C3Pi-C30H部分；并且有义链(SEQ ID NO: 195)包括在位置15、16、17、18和19处的2’ -5’核糖核苷酸在3’末端共价连接的C3Pi部分；和在5’末端共价连接的反向脱碱基脱氧核糖核苷酸部分。在一些实施方案中，本文提供了双链核酸分子，其中反义链(SEQID N0:220)包括在位置(5，>3，) 1、3、5、9、11、13、15、17、19处的2，OMe糖修饰的核糖核苷酸和与3，末端共价连接的C3Pi-C30H部分；并且有义链(SEQ ID NO: 195)包括在位置(5，>3，)7、9、13、16和18处的2’ OMe糖修饰的核糖核苷酸；和在5’末端共价连接的反向脱碱基脱氧核糖核苷酸部分。在一些实施方案中，本文提供了双链核酸分子，其中有义链(SEQID N0:195)包括在位置15、16、17、18和19处的2’ -5’核糖核苷酸3’末端磷酸和在5’末端共价连接的反向脱碱基脱氧核糖核苷酸部分，并且反义链(SEQ ID NO:220)包括选自下列之一的反义链
a)位置(5’>3’)3、5、7、9、11、13、15、17、19处的2’OMe糖修饰的核糖核苷酸和与3’末端共价连接的C3Pi-C30H部分；或b)位置(5’>3’)1、3、6、8、10、12、14、17、18处的2’OMe糖修饰的核糖核苷酸和与3’末端共价连接的C3Pi-C30H部分。在一些实施方案中，本文提供了双链核酸分子，其包括SEQ ID NO: 130中所示的反义链和SEQ ID NO:63中所示的有义链；本文鉴定为SERPINH1_12。在一些实施方案中，双链体包含结构5，AACUC⑶CUCGCAUCUUGU-Z 3，(反义 SEQ ID NO:221)I I I I I I I I I I I I I I I I I I I 3，Z，-UUGAGCAGAGCGUAGAACA - z” 5，(有义 SEQ ID NO: 196)其中每个“ I ”表示核糖核苷酸之间的碱基配对；其中A、C、G、U的每ー个独立地为未经修饰或经修饰的核糖核苷酸，或非常规部分；其中Z和Z’的每ー个独立地存在或不存在，但如果存在则独立地为在其存在的链的3’末端共价连接的1-5个连续核苷酸或非核苷酸部分或其组合；并且其中z”可能存在或不存在，但如果存在则为在N2_(N’)y的5’末端共价连接的加帽部分。在一些实施方案中，提供了双链核酸分子，其中有义链(SEQ ID N0:196)包括ー个或多个2’ OMe糖修饰的嘧啶；3’末端核苷酸或非核苷酸突出端；和在5’末端共价连接的帽部分。在一些实施方案中，反义链(SEQ ID N0:221)包括ー个或多个2’ OMe糖修饰的嘧啶；在3’末端共价连接的核苷酸或非核苷酸部分和在5’末端共价连接的帽部分。在一些实施方案中，提供了双链核酸分子，其中有义链(SEQ ID NO: 196)包括在位置(5’>3’)2、14和18处的2’OMe糖修饰的核糖核苷酸；在3’末端共价连接的C30H部分；和在5’末端共价连接的反向脱碱基脱氧核糖核苷酸部分；并且反义链(SEQ ID N0:221)包括选自包括以下的反义链a)位置(5，>3’)3、5、9、11、13、15和17处的2，OMe糖修饰的核糖核苷酸;位置7处的2’ -5’核糖核苷酸；和与3’末端共价连接的C3Pi-C30H部分；或b)位置(5，>3，)3、5、7、9、12、13和17处的2’ OMe糖修饰的核糖核苷酸；位置7处的2’ -5’核糖核苷酸；和与3’末端共价连接的C3Pi-C30H部分。在一些实施方案中，提供了双链核酸分子，其中有义链(SEQ IDN0:196)包括在位置(5’>3’)2、14和18处的2’OMe糖修饰的核糖核苷酸；在3’末端共价连接的C3-0H部分；和在5’末端共价连接的反向脱碱基脱氧核糖核苷酸部分；并且反义链(SEQ ID N0:221)包括在位置(5’ >3’)3、5、9、11、13、15和17处的2’OMe糖修饰的核糖核苷酸；位置7处的2’ -5’核糖核苷酸；和与3’末端共价连接的C3Pi-C30H部分。在一些实施方案中，提供了双链体寡链核酸分子，其中有义链(SEQ ID NO: 196)包括在位置(5’>3’)2、14和18以及任选在位置2处的2’OMe糖修饰的核糖核苷酸；在3’末端共价连接的C3-0H部分；和在5’末端共价连接的反向脱碱基脱氧核糖核苷酸部分；并且反义链(SEQ ID NO: 221)包括在位置(5，>3，) 3、5、7、9、12、13和17处的2’ OMe糖修饰的核糖核苷酸；位置7处的2’ -5’核糖核苷酸；和与3’末端共价连接的C3Pi-C30H部分。
在一些实施方案中，提供了双链体寡核苷酸分子，其中有义链(SEQ ID NO: 196)包括在位置(5，>3’)14和18处的2’ OMe糖修饰的核糖核苷酸；在3’末端共价连接的C3-0H部分；和在5’末端共价连接的反向脱碱基脱氧核糖核苷酸部分；并且反义链(SEQ IDNO:221)包括选自包括以下的反义链a)位置(5，>3’)3、5、9、11、13、15和17处的2，OMe糖修饰的核糖核苷酸;位置7处的2’ -5’核糖核苷酸；和与3’末端共价连接的C3Pi-C30H部分；或b)位置(5，>3，)3、5、7、9、12、13和17处的2’ OMe糖修饰的核糖核苷酸；位置7处的2’ -5’核糖核苷酸；和与3’末端共价连接的C3Pi-C30H部分。本文提供了双链核酸分子，其中有义链(SEQ ID NO: 196)包括在位置(5’ >3’ ) 14和18处的2’ OMe糖修饰的核糖核苷酸；在3’末端共价连接的C3-0H部分；和在5’末端共价连接的反向脱碱基脱氧核糖核苷酸部分；并且反义链(SEQ ID N0:221)包括在位置(5’ >3’)1、3、5、9、11、13、15和17处的2’ OMe糖修饰的核糖核苷酸；位置7处的2’ -5’核 糖核苷酸；和与3’末端共价连接的C3Pi-C30H部分。本文提供了双链核酸分子，其中有义链(SEQ ID NO: 196)包括在位置(5’ >3’ ) 14和18处的2’ OMe糖修饰的核糖核苷酸；在3’末端共价连接的C3-0H部分；和在5’末端共价连接的反向脱碱基脱氧核糖核苷酸部分；并且反义链(SEQ ID N0:220)包括在位置(5’ >3’)1、3、5、7、9、12、13和17处的2’ OMe糖修饰的核糖核苷酸；位置7处的2’ -5’核糖核苷酸；和与3’末端共价连接的C3Pi-C30H部分。在结构Al和A2的更多实施方案中，(N’)y包括1_8个经修饰的核糖核苷酸，其中经修饰的核糖核苷酸为DNA核苷酸。在某些实施方案中，(N’)y包括1、2、3、4、5、6、7或多达8个DNA部分。在一些实施方案中，Z或Z’存在且独立地包括两个非核苷酸部分。在另外的实施方案中，Z和Z'均存在且各自独立地包括两个非核苷酸部分。在一些实施方案中，Z和Z’的每ー个包括脱碱基部分，例如脱氧核糖脱碱基部分(本文称为“dAb”)或核糖脱碱基部分(本文称为“rAb”)。在一些实施方案中，Z和/或Z’的每ー个包括两个共价连接的脱碱基部分并且为(例如)dAb-dAb或rAb-rAb或dAb-rAb或rAb-dAb，其中每个部分优选通过基于磷酸基的键与相邻部分连接。在一些实施方案中基于磷酸基的键包括硫代磷酸酯键、膦酰基こ酸酯键或磷酸ニ酯键。在一些实施方案中基于磷酸基的键包括磷酸ニ酯键。在一些实施方案中，Z和/或Z’的每ー个包括烷基部分、任选丙烷[(CH2)3]部分或其衍生物，包括丙醇(C3-0H)和丙ニ醇的磷酸化衍生物(“C3-3’Pi”)。在一些实施方案中，Z和/或Z’的姆ー个包括通过磷酸ニ酯键或硫代磷酸酯键与反义链或有义链的3’末端共价连接和通过磷酸ニ酯键或硫代磷酸酯键与彼此共价连接的两个烷基部分，并且在一些实例中为C3Pi-C3Pi或C3Pi-C30H。反义链的3’末端和/或有义链的3’末端通过基于磷酸基的键与C3部分共价连接，并且C3部分通过基于磷酸基的键与C3-0H部分共价连接。在一些实施方案中，基于磷酸基的键包括硫代磷酸酯键、膦酰基こ酸酯键或磷酸ニ酯键。在优选的实施方案中基于磷酸基的键包括磷酸ニ酯键。在结构Al或结构A2的各个实施方案中，Z和V存在。在其它实施方案中，Z或Z’存在。在一些实施方案中，Z和/或Z’的每ー个独立地包括02、03、(4、05或06烷基部分、任选C3 [丙烷、_(CH2)3_]部分或其衍生物，包括丙醇(C3-0H/C30H)、丙二醇和丙二醇的磷酸二酯衍生物(“C3Pi”)。在优选的实施方案中，Z和/或Z’的每一个包括两个烃部分并且在一些实例中为C3Pi-C30H或C3Pi-C3Pi。每个C3通过共价键，优选通过基于磷酸基的键与相邻C3共价轭合。在一些实施方案中基于磷酸基的键为硫代磷酸酯键、膦酰基乙酸酯键或磷酸二酯键。在特定实施方案中，x=y=19并且Z包含至少一个C3烷基突出端。在一些实施方案中C3-C3突出端通过共价连键，优选通过磷酸二酯键与(N)X或(N’)y的3’末端共价连接。在一些实施方案中，第一个C3与第二个C3之间的键为磷酸二酯键。在一些实施方案中，3’非核苷酸突出端为C3Pi-C3Pi。在一些实施方案中，3’非核苷酸突出端为C3Pi-C3Ps。在一些实施方案中，3’非核苷酸突出端为C3Pi-C30H(0H为羟基)。在一些实施方案中，3’非核苷酸突出端为C3Pi-C30H。
在各个实施方案中，烷基部分包含烷基衍生物，包括包含末端羟基、末端氨基或末端磷酸基团的C3烷基、C4烷基、C5烷基或C6烷基。在一些实施方案中，烷基部分为C3烷基或C3烷基衍生物部分。在一些实施方案中，C3烷基部分包含丙醇、磷酸丙酯、硫代磷酸丙酯或其组合。C3烷基部分通过磷酸二酯键与(N’)y的3’末端和/或(N)X的3’末端共价连接。在一些实施方案中，烷基部分包含丙醇、磷酸丙酯或硫代磷酸丙酯。在一些实施方案中，Z和V的每一个独立地选自丙醇、磷酸丙酯、硫代磷酸丙酯、其组合或其多个，尤其是2或3个共价连接的丙醇、磷酸丙酯、硫代磷酸丙酯或其组合。在一些实施方案中，Z和V的每一个独立地选自磷酸丙酯、硫代磷酸丙酯、丙基磷酸-丙醇；丙基磷酸-硫代磷酸丙酯；丙基磷酸-磷酸丙酯；(磷酸丙酯)3、(磷酸丙酯)2-丙醇、(磷酸丙酯)2-硫代磷酸丙酯。Z或Z’中可包括任何丙烷或丙醇轭合部分。示例性3’末端非核苷酸的结构如下
权利要求
1.一种双链核酸分子，其包含有义链和反义链的，其中所述有义链和反义链选自描述为 SERPINH1_2 (SEQ ID NO: 60 和 127)、SERPINH1_6 (SEQ ID NO: 63 和 130)、SERPINHl_45a(SEQ ID NO:98 和 165)、SERPINH1_51 (SEQ ID NO:101 和 168)和SERPINHl_51a(SEQ ID NO: 105 和 172)的寡核苷酸。
2.一种双链核酸分子，其中一条链包含SEQ ID NO: 127而第二条链包含SEQ ID NO:60。
3.一种双链核酸分子，其中所述反义链为SEQ ID NO: 127而有义链为SEQ ID N0:60。
4.一种双链核酸分子，其中所述反义链为SEQ ID NO: 127并包括2’ OMe糖修饰的核糖核苷酸，在位置1、5、6或7的至少ー处的2’ -5’核糖核苷酸和与3’末端共价连接的3’末端非核苷酸部分；并且所述有义链为SEQ ID NO:60并包括至少ー个2’ 5’核糖核苷酸或2’ OMe修饰的核糖核苷酸，在3’末端共价连接的非核苷酸部分和在5’末端共价连接的帽 部分。
5.一种双链核酸分子，其中所述反义链为SEQ ID NO: 127并包括在位置3、5、9、11、13、15、17和19(5’ >3’ )处的2’ OMe糖修饰的核糖核苷酸，在位置7处的2’ -5’核糖核苷酸和在3’末端共价连接的非核苷酸部分；并且所述有义链为SEQ ID NO: 60并包括于3’末端位置15、16、17、18和19(5’ >3’)处的5个连续2’ 5’核糖核苷酸，在3’末端共价连接的非核苷酸部分和在5’末端共价连接的反向脱碱基部分。
6.ー种核酸分子(化合物_1)，其中所述反义链为SEQ ID NO: 127并包括在位置3、5、9、11、13、15、17和19(5’ >3’ )处的2’ OMe糖修饰的核糖核苷酸，在位置7处的2’ -5’核糖核苷酸和在3’末端共价连接的C3Pi-C30H非核苷酸部分；并且所述有义链为SEQ ID NO: 60并包括于3’末端位置15、16、17、18和19(5’ >3’ )处的5个连续2’ 5’核糖核苷酸，在3’末端共价连接的C3Pi非核苷酸部分和在5’末端共价连接的反向脱碱基部分；并且其进一步包括在所述反义链的位置I处的2’ OMe糖修饰的核糖核苷酸。
7.—种核酸分子(化合物6)，其中所述反义链为SEQ ID勵127并包括在位置3、5、9、11、13、15、17和19(5’ >3’ )处的2’ OMe糖修饰的核糖核苷酸，在位置7处的2’ -5’核糖核苷酸和在3’末端共价连接的C3Pi-C30H非核苷酸部分；并且所述有义链为SEQ ID NO: 60并包括于3’末端位置15、16、17、18和19(5’ >3’ )处的5个连续2’ 5’核糖核苷酸，在3’末端共价连接的C3Pi非核苷酸部分和在5’末端共价连接的反向脱碱基部分；并且其进一步包括在所述反义链的位置I处的2’ 5’核糖核苷酸。
8.—种核酸分子(化合物5)，其中所述反义链为SEQ ID NO: 127并包括在位置1、3、5、9、11、13、15、17和19(5’ >3’ )处的2’ OMe糖修饰的核糖核苷酸，在位置7处的2’ -5’核糖核苷酸和在3’末端共价连接的C3Pi-C30H非核苷酸部分；并且所述有义链为SEQ IDNO: 60并包括在位置(5’ >3’)7、13、16和18处的2’ OMe糖修饰的核糖核苷酸，在位置9处的2’ 5’核糖核苷酸，在3’末端共价连接的C3非核苷酸部分和在5’末端共价连接的反向脱喊基部分。
9.一种双链核酸分子，其中一条链包含SEQ ID NO:63而第二条链包含SEQ ID NO: 130。
10.一种双链核酸分子，其中所述有义链为SEQ ID N0:63而所述反义链为SEQ IDNO:130。
11.一种双链核酸分子，其中所述有义链为SEQ ID N0:63并包括2’0Me糖修饰的嘧啶核糖核苷酸；在3’末端共价连接的非核苷酸部分；和在5’末端共价连接的帽部分；并且所述反义链为SEQ ID NO: 130并包括2’ OMe糖修饰的核糖核苷酸；在位置5、6或7的至少ー处的2’ -5’核糖核苷酸；和在3’末端共价连接的非核苷酸部分。
12.—种双链核酸分子，其中所述有义链为SEQ ID NO:63并包括2’OMe糖修饰的核糖核苷酸，在3’末端共价连接的非核苷酸部分和在5’末端共价连接的帽部分；并且所述反义链为SEQ ID NO: 130并包括2’ OMe糖修饰的核糖核苷酸；在位置7处的2’ -5’核糖核苷酸；和在3’末端共价连接的非核苷酸部分。
13.一种双链分子(化合物2)，其中所述有义链为SEQ ID N0:63并包括在位置(5，>3’)2、14和18处的2’ OMe糖修饰的核糖核苷酸；在3’末端共价连接的C30H部分；和在5’末端共价连接的反向脱碱基脱氧核糖核苷酸部分；并且所述反义链为SEQ ID NO: 130并包括在位置(5’>3’)1、3、5、9、12、13和17处的2’OMe糖修饰的核糖核苷酸；和在位置7处的2’ -5’核糖核苷酸；和在3’末端共价连接的C3Pi-C30H非核苷酸部分。
14.一种双链分子(化合物7)，其中所述有义链为SEQ ID N0:63并包括在位置(5，>3’)2、14和18处的2’ OMe糖修饰的核糖核苷酸；在3’末端共价连接的C30H部分；和在5’末端共价连接的反向脱碱基脱氧核糖核苷酸部分；并且所述反义链为SEQ ID NO: 130并包括在位置(5’>3’)1、3、5、9、11、13和17处的2’OMe糖修饰的核糖核苷酸；和在位置7处的2’ -5’核糖核苷酸；和在3’末端共价连接的C3Pi-C30H非核苷酸部分。
15.一种双链核酸分子，其中一条链包含SEQ ID N0:98而第二条链包含SEQ IDNO:165。
16.一种双链核酸分子，其中所述有义链为SEQ ID N0:98而所述反义链为SEQ IDNO:165。
17.一种双链核酸分子，其中所述有义链为SEQ ID N0:98并包括在3’末端位置处的2’ _5’核糖核苷酸在3’末端共价连接的非核苷酸部分和在5’末端共价连接的帽部分；并且所述反义链为SEQ ID NO: 165并包括2’ OMe糖修饰的核糖核苷酸；在位置5、6或7的至少ー处的2’ -5’核糖核苷酸和在3’末端共价连接的非核苷酸部分。
18.—种双链核酸分子(化合物3)，其中所述有义链为SEQ IDNO: 98并包括在位置(5，>3’)15、16、17、18和19处的2’ -5’核糖核苷酸:在3，末端共价连接的C3-0H3，部分和在5’末端共价连接的反向脱碱基脱氧核糖核苷酸部分；并且所述反义链为SEQ ID NO: 165并包括在位置(5，>3，)2、4、6、8、11、13、15、17和19处的2’ OMe糖修饰的核糖核苷酸；在位置7处的2’ -5’核糖核苷酸和在3’末端共价连接的C3Pi-C30H部分。
19.一种双链核酸分子，其中一条链包含SEQ ID NO: 101而第二条链包含SEQ IDNO:168。
20.—种双链核酸分子，其中所述有义链为SEQ ID NO: 101而所述反义链为SEQ IDNO:168。
21.—种双链核酸分子，其中所述有义链为SEQ ID NO: 101并包括2’ OMe糖修饰的嘧啶核糖核苷酸，在位置9或10其中ー处的任选2’ -5’核糖核苷酸，在3’末端共价连接的非核苷酸部分和在5’末端共价连接的帽部分；并且所述反义链为SEQ ID NO: 168并包括2’ OMe糖修饰的核糖核苷酸，在位置5、6或7的至少ー处的2’ 5’核糖核苷酸和在3’末端共价连接的非核苷酸部分。
22.—种双链核酸分子(化合物4)，其中所述有义链为SEQ IDN0:101并包括在位置(5’ >3’)4、11、13和17处的2’ OMe糖修饰的核糖核苷酸，在位置9处的2’ -5’核糖核苷酸，在3’末端共价连接的C30H非核苷酸部分和在5’末端共价连接的反向脱碱基脱氧核糖核苷酸部分；并且所述反义链为SEQ ID NO: 168并包括在位置(5，>3’)1、4、8、11和15处的2’ OMe糖修饰的核糖核苷酸，在位置6处的2’ 5’核糖核苷酸和在3’末端共价连接的C3Pi-C30H非核苷酸部分。
23.—种双链核酸分子(化合物8)，其中有义链为SEQ ID N0:101并包括在位置(5，>3’)4、11、13和17处的2’ OMe糖修饰的核糖核苷酸，在3’末端共价连接的C30H非核苷酸部分和在5’末端共价连接的反向脱碱基脱氧核糖核苷酸部分；并且所述反义链为SEQID NO: 168并包括在位置(5’ >3’)1、4、8、11和15处的2’ OMe糖修饰的核糖核苷酸，在位置6处的2’ 5’核糖核苷酸和在3’末端共价连接的C3Pi-C30H非核苷酸部分。
24.一种双链核酸分子(化合物9)，其中所述有义链为SEQ ID NO: 101并包括在位置(5’ >3’)2、4、11、13和17处的2’ OMe糖修饰的核糖核苷酸，在3’末端共价连接的C30H非核苷酸部分和在5’末端共价连接的反向脱碱基脱氧核糖核苷酸部分；并且所述反义链为 SEQ ID NO: 168并包括在位置(5，>3’)1、4、8、11和15处的2’ OMe糖修饰的核糖核苷酸，在位置6处的2’ 5’核糖核苷酸，在3’末端共价连接的C3Pi-C30H非核苷酸部分。
25.根据前述权利要求中任一项所述的核酸分子、组合物、寡核苷酸或化合物，其用于降低细胞中hsp47的表达。
26.根据前述权利要求中任一项所述的核酸分子、组合物、寡核苷酸或化合物，其用于治疗与hsp47相关的疾病。
27.根据前述权利要求中任一项所述的核酸分子、组合物、寡核苷酸或化合物，其用于治疗选自纤维化、肝纤维化、肝硬变、肺纤维化、肾纤维化、腹膜纤维化、慢性肝损伤和原纤维形成的疾病。
28.根据前述权利要求中任一项所述的核酸分子、组合物、寡核苷酸或化合物，其用于治疗肝纤维化。
29.根据前述权利要求中任一项所述的核酸分子、组合物、寡核苷酸或化合物，其用于治疗肺纤维化。
30.根据前述权利要求中任一项所述的核酸分子、组合物、寡核苷酸或化合物，其用于治疗肾纤维化。
31.根据前述权利要求中任一项所述的核酸分子、组合物、寡核苷酸或化合物，其用于治疗腹膜纤维化。
32.根据前述权利要求中任一项所述的核酸分子、组合物、寡核苷酸或化合物，其用于治疗慢性肝损伤。
33.根据前述权利要求中任一项所述的核酸分子、组合物、寡核苷酸或化合物，其用于治疗原纤维形成。
34.根据前述权利要求中任一项所述的核酸分子、组合物、寡核苷酸或化合物，其用于治疗选自归因于肝脏移植后丙型肝炎或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的肝硬变；特发性肺纤维化；导致肺纤维化的放射性肺炎；糖尿病性肾病；与持续性非卧床腹膜透析(CAPD)相关的腹膜硬化和眼部瘢痕性类天庖疮的疾病。
35.根据前述权利要求中任一项所述的核酸分子、组合物、寡核苷酸或化合物，其用于治疗归因于肝脏移植后丙型肝炎或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的肝硬变。
36.根据前述权利要求中任一项所述的核酸分子、组合物、寡核苷酸或化合物，其用于治疗特发性肺纤维化。
37.根据前述权利要求中任一项所述的核酸分子、组合物、寡核苷酸或化合物，其用于治疗导致肺纤维化的放射性肺炎。
38.根据前述权利要求中任一项所述的核酸分子、组合物、寡核苷酸或化合物，其用于治疗糖尿病性肾病。
39.根据前述权利要求中任一项所述的核酸分子、组合物、寡核苷酸或化合物，其用于治疗与持续性非卧床腹膜透析(CAPD)相关的腹膜硬化。
40.根据前述权利要求中任一项所述的核酸分子、组合物、寡核苷酸或化合物，其用于治疗眼部瘢痕性类天庖疮。
41.一种核酸分子，其中 (a)所述核酸分子包括有义链和反义链； (b)所述核酸分子姆条链的长度独立地为15-49个核苷酸； (c)所述反义链的15-49核苷酸序列与编码hsp47的mRNA的序列互补；并且 (d)所述有义链的15-49核苷酸序列与所述反义链互补并包括编码hsp47的mRNA的15-49核苷酸序列。
42.根据权利要求41所述的核酸分子，其中与编码人hsp47的mRNA的序列互补的所述反义链的所述序列包含与SEQ ID NO: I的核苷酸600-800之间的序列互补的序列。
43.根据权利要求41所述的核酸分子，其中与编码人hsp47的mRNA的序列互补的所述反义链的所述序列包含与SEQ ID NO: I的核苷酸801-899之间的序列互补的序列。
44.根据权利要求41所述的核酸分子，其中与编码人hsp47的mRNA的序列互补的所述反义链的所述序列包含与SEQ ID NO: I的核苷酸900-1000之间的序列互补的序列。
45.根据权利要求41所述的核酸分子,其中与编码人hsp47的mRNA的序列互补的所述反义链的所述序列包含与SEQ ID NO: I的核苷酸1001-1300之间的序列互补的序列。
46.根据权利要求41所述的核酸分子，其中与编码人hsp47的mRNA的序列互补的所述反义链的所述序列包含与SEQ ID NO: I的核苷酸674-693之间的序列互补的序列。
47.根据权利要求41所述的核酸分子,其中与编码人hsp47的mRNA的序列互补的所述反义链的所述序列包含与SEQ ID NO: I的核苷酸698-716之间的序列互补的序列。
48.根据权利要求41所述的核酸分子，其中与编码人hsp47的mRNA的序列互补的所述反义链的所述序列包含与SEQ ID NO: I的核苷酸698-722之间的序列互补的序列。
49.根据权利要求41所述的核酸分子，其中与编码人hsp47的mRNA的序列互补的所述反义链的所述序列包含与SEQ ID NO: I的核苷酸701-720之间的序列互补的序列。
50.根据权利要求41所述的核酸分子,其中与编码人hsp47的mRNA的序列互补的所述反义链的所述序列包含与SEQ ID NO: I的核苷酸920-939之间的序列互补的序列。
51.根据权利要求41所述的核酸分子,其中与编码人hsp47的mRNA的序列互补的所述反义链的所述序列包含与SEQ ID NO: I的核苷酸963-982之间的序列互补的序列。
52.根据权利要求41所述的核酸分子,其中与编码人hsp47的mRNA的序列互补的所述反义链的所述序列包含与SEQ ID NO: I的核苷酸947-972之间的序列互补的序列。
53.根据权利要求41所述的核酸分子,其中与编码人hsp47的mRNA的序列互补的所述反义链的所述序列包含与SEQ ID NO: I的核苷酸948-966之间的序列互补的序列。
54.根据权利要求41所述的核酸分子,其中与编码人hsp47的mRNA的序列互补的所述反义链的所述序列包含与SEQ ID NO: I的核苷酸945-969之间的序列互补的序列。
55.根据权利要求41所述的核酸分子,其中与编码人hsp47的mRNA的序列互补的所述反义链的所述序列包含与SEQ ID NO: I的核苷酸945-963之间的序列互补的序列。
56.根据前述权利要求中任一项所述的核酸分子，其中所述反义链包含选自以下的序列SEQ ID N0:4或其一部分、SEQ ID NO: 6或其一部分、SEQ ID NO: 8或其一部分、SEQ IDNO: 10 或其一部分、SEQ ID NO: 12 或其一部分、SEQ ID NO: 14 或其一部分、SEQ ID NO: 16或其一部分、SEQ ID NO: 18或其一部分、SEQ ID NO:20或其一部分、SEQ ID NO:22或其一部分、SEQ ID NO:24或其一部分、SEQID NO:26或其一部分、SEQ ID NO:28或其一部分、SEQ ID NO:30 或其一部分、SEQ ID NO:32 或其一部分、SEQ ID NO:34 或其一部分、SEQ IDNO: 36 或其一部分、SEQ ID NO: 38 或其一部分、SEQ IDNO: 40 或其一部分、SEQ ID NO: 42 或其一部分、SEQ ID NO:44或其一部分、SEQ ID NO:46或其一部分、SEQ ID N0:48或其一部分、SEQ ID NO: 50 或其一部分、SEQ ID NO: 52 或其一部分、SEQ ID NO: 54 或其一部分、SEQID NO:56或其一部分和SEQ ID N0:58或其一部分。
57.根据前述权利要求中任一项所述的核酸分子，其中所述反义链包含选自以下的序列SEQ ID N0:3或其一部分、SEQ ID NO: 5或其一部分、SEQ ID NO: 7或其一部分、SEQ IDN0:9 或其一部分、SEQ ID NO: 11 或其一部分、SEQ ID NO: 13 或其一部分、SEQ ID NO: 15 或其一部分、SEQ ID NO: 17或其一部分、SEQ ID NO: 19或其一部分、SEQ ID NO:21或其一部分、SEQ ID NO:23 或其一部分、SEQID NO:25 或其一部分、SEQ ID NO:27 或其一部分、SEQID NO:29或其一部分、SEQ ID NO:31 或其一部分、SEQ ID NO:33或其一部分、SEQ ID NO:35或其一部分、SEQ ID NO:37或其一部分、SEQ IDN0:39或其一部分、SEQ ID NO:41或其一部分、SEQ ID NO:43 或其一部分、SEQ ID NO:45 或其一部分、SEQ ID NO:47 或其一部分、SEQID NO:49或其一部分、SEQ ID NO:51 或其一部分、SEQ ID NO:53或其一部分、SEQ ID NO:55或其一部分和SEQ ID N0:57或其一部分。
58.根据前述权利要求中任一项所述的核酸分子，其中所述反义链和有义链长度独立地为17-35个核苷酸。
59.根据前述权利要求中任一项所述的核酸分子，其中所述反义链和有义链长度独立地为17-30个核苷酸。
60.根据前述权利要求中任一项所述的核酸分子，其中所述反义链和有义链长度独立地为15-25个核苷酸。
61.根据前述权利要求中任一项所述的核酸分子，其中所述反义链和有义链长度独立地为18-23个核苷酸。
62.根据前述权利要求中任一项所述的核酸分子，其中所述反义链和有义链长度独立地为19-21个核苷酸。
63.根据前述权利要求中任一项所述的核酸分子，其中所述反义链和有义链长度独立地为25-30个核苷酸。
64.根据前述权利要求中任一项所述的核酸分子，其中所述反义链和有义链长度独立地为26-28个核苷酸。
65.根据前述权利要求中任一项所述的核酸分子，其中所述有义链和反义链包含长度为15-49个核苷酸的双链体区。
66.根据前述权利要求中任一项所述的核酸分子，其中所述有义链和反义链包含长度为15-35个核苷酸的双链体区。
67.根据前述权利要求中任一项所述的核酸分子，其中所述有义链和反义链包含长度为15-25个核苷酸的双链体区。
68.根据前述权利要求中任一项所述的核酸分子，其中所述有义链和反义链包含长度为17-23个核苷酸的双链体区。
69.根据前述权利要求中任一项所述的核酸分子，其中所述有义链和反义链包含长度为17-21个核苷酸的双链体区。
70.根据前述权利要求中任一项所述的核酸分子，其中所述有义链和反义链包含长度为25-30个核苷酸的双链体区。
71.根据前述权利要求中任一项所述的核酸分子，其中所述有义链和反义链包含长度为15-25个核苷酸的双链体区。
72.根据前述权利要求中任一项所述的核酸分子，其中所述有义链和反义链包含长度为25-28个核苷酸的双链体区。
73.根据前述权利要求中任一项所述的核酸分子，其中所述反义链和有义链为単独的多核苷酸链。
74.根据前述权利要求中任一项所述的核酸分子，其中所述反义链和有义链为単独的多核苷酸链；并且其中所述反义链和有义链通过氢键合形成双链结构。
75.根据前述权利要求中任一项所述的核酸分子，其中所述反义链和有义链为単独的多核苷酸链；并且其中所述反义链和有义链通过共价键合连接。
76.根据前述权利要求中任一项所述的核酸分子，其中所述有义链和反义链为具有有义和反义区的多核苷酸单链的一部分。
77.根据前述权利要求中任一项所述的核酸分子，其中所述有义链和反义链为具有有义和反义区的多核苷酸单链的一部分；并且其中所述核酸分子具有发夹结构。
78.根据前述权利要求中任一项所述的核酸分子，其中所述核酸分子为双链分子并且在两端均具有平端。
79.根据前述权利要求中任一项所述的核酸分子，其中所述核酸分子为双链分子并且在所述分子的两端均具有突出端。
80.根据前述权利要求中任一项所述的核酸分子，其中所述核酸分子为双链分子并且在所述分子的两端均具有突出端；其中所述突出端的长度为1-8个核苷酸。
81.根据前述权利要求中任一项所述的核酸分子，其中所述核酸分子为双链分子并且在所述分子的两端均具有突出端；其中所述突出端的长度为2个核苷酸。
82.根据前述权利要求中任一项所述的核酸分子，其中所述核酸分子为双链分子并且在所述分子的两端均具有3’ -突出端。
83.根据前述权利要求中任一项所述的核酸分子，其中所述核酸分子为双链分子并且在所述分子的两端均具有3’ -突出端；其中所述突出端的长度为2个核苷酸。
84.根据前述权利要求中任一项所述的核酸分子，其中所述核酸分子为双链分子并且在所述分子的两端均具有5’ -突出端。
85.根据前述权利要求中任一项所述的核酸分子，其中所述核酸分子为双链分子并且在所述分子的两端均具有5’ -突出端；其中所述突出端的长度为2个核苷酸。
86.根据前述权利要求中任一项所述的核酸分子，其中所述核酸分子为双链分子并且在所述分子的一端具有平端而在所述分子的另一端具有突出端。
87.根据前述权利要求中任一项所述的核酸分子，其中所述核酸分子为双链分子并且在所述分子的一端具有平端而在所述分子的另一端具有突出端；其中所述突出端为1-8个核苷酸突出端。
88.根据前述权利要求中任一项所述的核酸分子，其中所述核酸分子为双链分子并且在所述分子的一端具有平端而在所述分子的另一端具有突出端；其中所述突出端为3’-突 出端。
89.根据前述权利要求中任一项所述的核酸分子，其中所述核酸分子为双链分子并且在所述分子的一端具有平端而在所述分子的另一端具有突出端；其中所述突出端为2个核苷酸的3’ -突出端。
90.根据前述权利要求中任一项所述的核酸分子，其中所述核酸分子为双链分子并且 在所述分子的一端具有平端而在所述分子的另一端具有突出端；其中所述突出端为3’-突出端；并且其中所述突出端在所述有义链上。
91.根据前述权利要求中任一项所述的核酸分子，其中所述核酸分子为双链分子并且在所述分子的一端具有平端而在所述分子的另一端具有突出端；其中所述突出端为3’-突出端；并且其中所述突出端在所述反义链上。
92.根据前述权利要求中任一项所述的核酸分子，其中所述核酸分子为双链分子并且在所述分子的一端具有平端而在所述分子的另一端具有突出端；其中所述突出端为5’-突出端。
93.根据前述权利要求中任一项所述的核酸分子，其中所述核酸分子为双链分子并且在所述分子的一端具有平端而在所述分子的另一端具有突出端；其中所述突出端为2个核苷酸的5’ -突出端。
94.根据前述权利要求中任一项所述的核酸分子，其中所述核酸分子为双链分子并且在所述分子的一端具有平端而在所述分子的另一端具有突出端；其中所述突出端为5’-突出端；并且其中所述突出端在所述有义链上。
95.根据前述权利要求中任一项所述的核酸分子，其中所述核酸分子为双链分子并且在 所述分子的一端具有平端而在所述分子的另一端具有突出端；其中所述突出端为5’-突出端；并且其中所述突出端在所述反义链上。
96.根据前述权利要求中任一项所述的核酸分子，其中突出核苷酸为经修饰的核苷酸。
97.根据前述权利要求中任一项所述的核酸分子，其中突出核苷酸为2’-脱氧核苷酸。
98.根据前述权利要求中任一项所述的核酸分子，其中ー个或多个突出核苷酸为经修饰的核苷酸。
99.根据前述权利要求中任一项所述的核酸分子，其中ー个或多个突出核苷酸为2’ -脱氧核苷酸。
100.根据前述权利要求中任一项所述的核酸分子，其中所述核酸分子选自表I所示核酸分子。
101.根据前述权利要求中任一项所述的核酸分子，其中所述核酸分子包含ー个或多个修饰或经修饰的核苷酸。
102.根据前述权利要求中任一项所述的核酸分子，其中所述核酸分子包含ー个或多个包含经修饰的糖部分的核苷酸。
103.根据前述权利要求中任一项所述的核酸分子，其中所述核酸分子包含ー个或多个包含经修饰的糖的核苷酸；并且其中所述经修饰糖部分独立地选自2’ -O-甲基、2’ -甲氧基こ氧基、2’ -脱氧基、2’ _氣、2’-稀丙基、2’ -0-[2-(甲基氣基)~2~氧こ基]、4’ _硫代、4’ -(CH2)2-0-2’ -桥、2’ -锁核酸或2’ -0-(N-甲基氨基甲酸酯基)。
104.根据前述权利要求中任一项所述的核酸分子，其中所述核酸分子包含ー个或多个经修饰的核碱基。
105.根据前述权利要求中任一项所述的核酸分子，其中所述核酸分子包含ー个或多个经修饰的核碱基；并且其中所述ー个或多个经修饰的核碱基独立地选自黄嘌呤、次黄嘌呤、2_氨基腺嘌呤、腺嘌呤和鸟嘌呤的6-甲基和其它烷基衍生物、腺嘌呤和鸟嘌呤的2-丙基和其它烷基衍生物、5-卤代尿嘧啶和胞嘧啶、5-丙炔基尿嘧啶和胞嘧啶、6-偶氮尿嘧啶、胞嘧啶和胸腺嘧啶、5-尿嘧啶(假尿嘧啶)、4_硫代尿嘧啶、8-卤代、氨基、巯基、硫代烷基、羟基和其它8-取代的腺嘌呤和鸟嘌呤、5-三氟甲基和其它5-取代的尿嘧啶和胞嘧啶、7-甲基鸟嘌呤和无环核苷酸。
106.根据前述权利要求中任一项所述的核酸分子，其中所述核酸分子包含ー个或多个针对磷酸ニ酯主链的修饰。
107.根据前述权利要求中任一项所述的核酸分子，其中所述核酸分子包含ー个或多个针对磷酸ニ酯主链的修饰；并且其中所述ー个或多个针对磷酸ニ酯主链的修饰独立地选自硫代磷酸酯键、3’ _(或-5’ )脱氧-3’ _(或-5’ )硫代-硫代磷酸酯键、ニ硫代磷酸酯键、硒代磷酸酯键、3’-(或-5’)脱氧亚膦酸酯键、硼代磷酸酯键、3’-(或-5’)脱氧_3’-(或5 ’_)氨基氨基磷酸酯氢膦酸酯键、硼代磷酸酯键、氨基磷酸酯键、烷基或芳基膦酸酯和磷酸三酯或磷键。
108.根据前述权利要求中任一项所述的核酸分子，其中所述核酸分子在所述有义链而非所述反义链中包含ー个或多个修饰。
109.根据前述权利要求中任一项所述的核酸分子，其中所述核酸分子在所述反义链而非所述有义链中包含ー个或多个修饰。
110.根据前述权利要求中任一项所述的核酸分子，其中所述核酸分子在所述有义链和所述反义链中均包含ー个或多个修饰。
111.根据前述权利要求中任一项所述的核酸分子，其中所述有义链包括交替修饰模式。
112.根据前述权利要求中任一项所述的核酸分子，其中所述反义链包括经修饰和未经修饰的核苷酸交替的模式。
113.根据前述权利要求中任一项所述的核酸分子，其中所述有义链包括经修饰和未经修饰的核苷酸交替的模式，并且其中所述修饰为2’ -0-甲基糖部分。
114.根据前述权利要求中任一项所述的核酸分子，其中所述反义链包括经修饰和未经修饰的核苷酸交替的模式，并且其中所述修饰为2’ -O-甲基糖部分。
115.根据前述权利要求中任一项所述的核酸分子，其中所述有义链包括经修饰和未经修饰的核苷酸交替的模式，其中所述修饰为2’ -0-甲基糖部分；并且其中所述模式从所述有义链5’端的经修饰的核苷酸开始。
116.根据前述权利要求中任一项所述的核酸分子，其中所述反义链包括经修饰和未经修饰的核苷酸交替的模式，其中所述修饰为2’ -0-甲基糖部分；并且其中所述模式从所述反义链5’端的经修饰的核苷酸开始。
117.根据前述权利要求中任一项所述的核酸分子，其中所述有义链包括经修饰和未经修饰的核苷酸交替的模式，其中所述修饰为2’ -0-甲基糖部分；并且其中所述模式从所述有义链3’端的经修饰的核苷酸开始。
118.根据前述权利要求中任一项所述的核酸分子，其中所述反义链包括经修饰和未经修饰的核苷酸交替的模式，其中所述修饰为2’ -0-甲基糖部分；并且其中所述模式从所述反义链3’端的经修饰的核苷酸开始。
119.根据前述权利要求中任一项所述的核酸分子，其中所述有义链和反义链均包括经修饰和未经修饰的核苷酸交替的模式；其中所述修饰为2’ -0-甲基糖部分；并且所述模式经构型为使得所述有义链的经修饰的核苷酸与所述反义链上的未经修饰的核苷酸相对且反之亦然。
120.根据前述权利要求中任一项所述的核酸分子，其中所述有义链和反义链均包括经修饰和未经修饰的核苷酸交替的模式；其中所述修饰为2’ -0-甲基糖部分；并且所述模式经构型为使得所述有义链的每个经修饰的核苷酸与所述反义链上的经修饰的核苷酸相対。
121.根据前述权利要求中任一项所述的核酸分子，其中所述反义链和/或所述有义链包括核酸分子。
122.根据前述权利要求中任一项所述的核酸分子，其中所述有义链和/或反义链中的一者或两者在3’端包含1-3个脱氧核糖核苷酸。
123.根据前述权利要求中任一项所述的核酸分子，其中所述有义链和/或反义链中的一者或两者在5’端包含磷酸基团。
124.根据前述权利要求中任一项所述的核酸分子，其中所述有义链包含至少ー个缺ロ或间隙。
125.—种降低细胞中hsp47的表达的方法，所述方法包括按足以降低hsp47的表达的量向细胞内引入根据前述权利要求中任一项所述的核酸分子。
126.根据权利要求125所述的方法，其中所述细胞为肝细胞星状细胞。
127.根据权利要求125所述的方法，其中所述细胞为肾或肺组织中或来自其中的星状细胞。
128.根据权利要求125所述的方法，其中在体外进行所述方法。
129.根据权利要求125所述的方法，其中在体内进行所述方法。
130.—种治疗患有hsp47相关疾病的个体的方法，所述方法包括按足以降低hsp47表达的量向所述个体施用根据前述权利要求中任一项所述的核酸分子。
131.根据权利要求130所述的方法，其中所述hsp47相关疾病为选自纤维化、肝纤维化、肝硬变、肺纤维化、肾纤维化、腹膜纤维化、慢性肝损伤和原纤维形成的疾病。
132.—种组合物，其包含根据前述权利要求中任一项所述的核酸分子和药学上可接受的载体。
133.—种组合物，其包含经包装以供患者使用的根据前述权利要求中任一项所述的核酸分子。
134.根据权利要求132或133所述的组合物，其中所述组合物包括提供有关可如何使用根据前述权利要求中任一项所述的核酸分子的某些信息的标签或药品说明书。
135.根据权利要求134所述的组合物，其中所述标签或药品说明书包括给药信息。
136.根据权利要求134或135所述的组合物，其中所述标签或药品说明书包括使用指南。
137.根据权利要求134-136中任一项所述的组合物，其中所述标签或药品说明书指出根据前述权利要求中任一项所述的核酸分子适合用于治疗。
138.根据权利要求134-137中任一项所述的组合物，其中所述标签或药品说明书指出根据前述权利要求中任一项所述的核酸分子适合用于治疗患有hsp47相关疾病的患者。
139.根据权利要求134-136中任一项所述的组合物，其中所述标签或药品说明书指出根据前述权利要求中任一项所述的核酸分子适合用于治疗患有选自纤维化、肝纤维化、肝硬变、肺纤维化、肾纤维化、腹膜纤维化、慢性肝损伤和原纤维形成的疾病的患者。
140.一种双链寡核苷酸化合物，其具有结构(Al) (Al) 5’(N)x-Z 3’(反义链) 3’ V _(N’)y_z”5’(有义链) 其中N和N’各自为可未经修饰或经修饰的核苷酸，或非常规部分； 其中(N) X和(N’)y各自为其中每个连续N或N’通过共价键与下ー个N或N’连接的寡核苷酸； 其中Z和V各自独立地存在或不存在，但如果存在则独立地包括在其存在的链的3’末端共价连接的1-5个连续核苷酸或非核苷酸部分或其组合； 其中z”可能存在或不存在，但如果存在则为在(N’)y的5’末端共价连接的加帽部分； 其中X和y各自独立地为18至40之间的整数；其中(N’)y的序列与(N)X的序列互补；并且其中(N)X包括SEQ ID NO: I的反义序列。
141.根据权利要求140所述的化合物，其中(N)X包括表A-19中存在的反义寡核苷酸。
142.根据权利要求141所述的化合物，其中(N)X包括SERPINH1_4、SERPINH1_12、SERPINH1_18、SERPINH1_30、SERPINH1_58 或 SERPINH1_88 中存在的反义寡核苷酸。
143.根据权利要求142所述的化合物，其中(N)X包括SERPINH1_4、SERPINH1_12、SERPINH1_30或SERPINH1_58中存在的反义寡核苷酸。
144.根据权利要求140所述的化合物，其中(N)X包括表B或C的任ー个中存在的反义寡核苷酸。
145.根据权利要求140-144中任一项所述的化合物,其中x=y=19。
146.根据权利要求140-145中任一项所述的化合物，其中Z和V均不存在。
147.根据权利要求140-145中任一项所述的化合物，其中Z或Z’的其中ー个存在。
148.根据权利要求147所述的化合物，其中Z或Z’独立地为选自脱碱基脱氧核糖部分、脱碱基核糖部分、反向脱碱基脱氧核糖部分、反向脱碱基核糖部分、C3部分、C4部分、C5部分、氨基_6部分的非常规部分。
149.根据权利要求148所述的化合物，其中Z或Z’独立地选自C3和氨基-C6部分。
150.根据权利要求140-149中任一项所述的化合物，其中N或N’的至少ー个包含2’糖修饰的核糖核苷酸。
151.根据权利要求150所述的化合物，其中所述2’糖修饰的核糖核苷酸包含氨基、氟、烷氧基或烷基部分的存在。
152.根据权利要求151所述的化合物，其中所述2’糖修饰的核糖核苷酸包含2’-OCH3。
153.根据权利要求140-152中任一项所述的化合物，其中(N)X包含交替2’OMe糖修饰的核糖核苷酸和未经修饰的核糖核苷酸。
154.根据权利要求153所述的化合物，其中(N)X包含至少5个交替2’OMe糖修饰和未经修饰的核糖核苷酸。
155.根据权利要求154所述的化合物，其中(N)X在位置2、4、6、8、11、13、15、17和19处包含2’ OMe糖修饰的核糖核苷酸。
156.根据权利要求154所述的化合物，其中(吣叉在位置1、3、5、7、9、11、13、15、17和19处包含2’ OMe糖修饰的核糖核苷酸。
157.根据权利要求140-152中任一项所述的化合物，其中(N)X包含2’OMe修饰的嘧啶核糖核苷酸。
158.根据权利要求157所述的化合物，其中(N)X中的所有嘧啶核糖核苷酸均包含2’ OMe修饰的嘧啶核糖核苷酸。
159.根据权利要求140-158中任一项所述的化合物，其中(N)X包含在位置6或7(5，>3，)处的 L-DNA 部分。
160.根据权利要求140-159中任一项所述的化合物，其中(N)y包含至少ー个选自镜像核苷酸2’ -5’核糖核苷酸的非常规部分。
161.根据权利要求160所述的化合物，其中所述非常规部分为镜像核苷酸。
162.根据权利要求161所述的化合物，其中所述镜像核苷酸为L-脱氧核糖核苷酸(L-DNA)。
163.根据权利要求150-162中任一项所述的化合物，其中(N’)y由位置1_17和19处的未修饰核糖核苷酸和3’倒数第二个位置(位置18)处的ー个L-DNA组成。
164.根据权利要求163所述的化合物，其中(N’)y由位置1_16和19处的未修饰核糖核苷酸和3’倒数第二个位置(位置17和18)处的两个连续L-DNA组成。
165.根据权利要求160所述的化合物，其中所述非常规部分为通过2’-5’核苷酸间磷酸键与相邻核苷酸连接的核苷酸。
166.根据权利要求165所述的化合物，其中通过2’-5’核苷酸间磷酸键与相邻核苷酸连接的核苷酸进ー步包含3’ -0-甲基(3’ OMe)糖修饰。
167.一种双链寡核苷酸化合物，其具有以下所示结构(A2) (A2)5> N1-(N)x-Z 3’(反义链) 3’ V -N2-(NJ )y_z”5’(有义链) 其中N2、N和N’各自为未经修饰或经修饰的核糖核苷酸或非常规部分；其中(N) X和(N’)y各自为其中每个连续N或N’通过共价键与相邻N或N’连接的寡核苷酸； 其中X和y各自独立地为17至39之间的整数； 其中(N’ )y的序列与(N)X的序列互补并且(N)X与靶RNA中的连续序列互补； 其中N1与(N) X共价结合并且与所述靶RNA错配或为所述靶RNA的互补DNA部分； 其中N1选自天然或经修饰的尿苷、脱氧核糖尿苷、核糖胸苷、脱氧核糖胸苷、腺苷或脱氧腺苷； 其中z”可能存在或不存在，但如果存在则为在N2_(N’)y的5’末端共价连接的加帽部 分； 其中Z和V各自独立地存在或不存在，但如果存在则独立地为在其存在的链的3’末端共价连接的1-5个连续核苷酸、连续非核苷酸部分或其组合。
168.根据权利要求167所述的化合物,其中x=y=18。
169.根据权利要求168所述的化合物，其中(N)X和(N’)y的寡核苷酸选自表D和E中所不的ー对寡核苷酸。
170.根据权利要求167所述的化合物，其中(N)X包含表A-18中存在的反义寡核苷酸。
171.根据权利要求170所述的化合物，其中(N)X包含SERPINH1_2、SERPINH1_6、SERPINH1_11、SERPINH1_13、SERPINH1_45、SERPINHl_45a、SERPINH1_51、SERPINH1_52 或SERPINH1_86中存在的反义寡核苷酸。
172.根据权利要求171所述的化合物，其中(N)X包含SERPINH1_2、SERPINH1_6、SERPINH1_11、SERPINH1_13、SERPINHl_45a、SERPINH1_51、SERPINH1_52 或 SERPINH1_86 中存在的反义寡核苷酸。
173.ー种药物组合物，其包含根据权利要求140-172中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体的。
174.一种治疗患有选自以下的疾病或病状的受试者的方法纤维化病状例如肝纤维化；出于任何原因的肾纤维化(包括ESRD在内的CKD);肺纤维化(包括ILF);骨髓纤维化，与所有可能类型的意外及医原性(手木)皮肤损伤相关的异常瘢痕形成(瘢痕瘤)；硬皮病；心肌纤维化、青光眼滤过手术失败；肠粘连；所述方法包括按治疗所述疾病或病状有效的量向所述受试者施用抑制HSP47表达的siRNA化合物。
全文摘要
本文提供了调节靶基因，尤其是热休克蛋白47(hsp47)的表达的组合物、方法和试剂盒。所述组合物、方法和试剂盒可包括调节编码hsp47的基因，例如编码人hsp47的基因的核酸分子(例如，短干扰核酸(siNA)、短干扰RNA(siRNA)、双链RNA(dsRNA)、微RNA(miRNA)或短发夹RNA(shRNA))。本文公开的所述组合物和方法也可用于治疗与hsp47相关的病状和病症，例如肝纤维化、肺纤维化、腹膜纤维化和肾纤维化。
文档编号A61P43/00GK102741410SQ201080060946
公开日2012年10月17日 申请日期2010年12月8日 优先权日2009年12月9日
发明者E·C·斯奎尔斯, E·范斯坦, H·卡林斯基, H·高桥, I·迈特, L·余, N·陈, S·埃尔利赫, S·艾弗肯-纳驰姆, X·金, Y·新津, Y·田中 申请人:夸克制药公司, 日东电工株式会社