专利名称：新型苯并吡喃激酶调节剂的制作方法
技术领域：
本发明提供了 PI3K蛋白激酶调节剂、其制备方法、含有所述PI3K蛋白激酶调节剂的药物组合物和用所述PI3K蛋白激酶调节剂治疗、预防和/或改善激酶介导的疾病或病症的方法。
背景技术：
不久之前，大量研究已致力于发现和了解与各种疾病相关的酶和生物分子的结构 和功能。已经成为广泛研究课题的一种此类重要的酶类别为蛋白激酶。通常，蛋白激酶表示一组具有保守结构和催化功能的结构相关的磷酰基转移酶。这些酶通过化学添加磷酸基团(磷酸化)修饰蛋白质。磷酸化包括从ATP去除磷酸基团并使其与具有游离羟基的氨基酸连接，例如丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸。磷酸化通常通过改变酶活性、细胞定位或与其它蛋白质的缔合引起靶蛋白(底物)的功能变化。所有蛋白质的多达30%可通过激酶活性修饰。根据作用的底物将这类蛋白质分为子类，例如酪氨酸激酶、丝氨酸/苏氨酸激酶、组氨酸激酶等。根据蛋白质的定位还可将这些蛋白质分为受体酪氨酸激酶(RTK)或非受体酪氨酸激酶。受体酪氨酸激酶(RTK)具有细胞外部分、跨膜结构域和细胞内部分，而非受体酪氨酸激酶完全在细胞内。通常通过与特异性生长因子(配体)的细胞内相互作用，然后受体二聚化，刺激内在蛋白酪氨酸激酶活性和磷酸化氨基酸残基来引发受体酪氨酸激酶介导的信号转导。随后的构象变化导致与一系列细胞质信号分子形成复合体并促进大量反应，例如细胞分裂、分化、代谢效应和细胞外微环境变化。已知蛋白激酶控制各种生物过程，例如细胞生长、存活和分化、器官形成和形态形成、新血管形成、组织修复和再生。除蛋白激酶在正常组织/器官中的功能外，许多蛋白激酶还在许多人类疾病(包括癌症)中起特殊作用。当调节异常时，蛋白激酶子类(也称为致瘤蛋白激酶)可引起肿瘤形成和生成并且有助于肿瘤维持和进展(Blume-Jensen P等，Nature 2001,411(6835) :355-365)。迄今，致瘤蛋白激酶代表用于治疗干预和药物研发最大且最有吸引力的蛋白质靶标之一。已经发现由于对细胞生理学和信号传导的影响，受体和非受体蛋白激酶均为具有吸引力的小分子药物发现的目标。因此蛋白激酶活性调节异常导致细胞反应改变，包括与癌症相关的细胞生长不受控。除肿瘤指征外，在大量其它病理学疾病中还牵涉激酶信号传导改变。这些包括但不限于免疫病症、心血管病、炎性疾病和退化性疾病。对肿瘤生长和存活所需的两个关键细胞过程，细胞增殖和血管生成的调节是具有吸引力的研发小分子药物的目标(Matter A. Drug Disc Technol 2001,6,1005-1024)。抗血管生成疗法表示治疗固体肿瘤和血管形成调节异常相关的其它疾病，包括冠心病、糖尿病性视网膜病、牛皮癣和类风湿性关节炎的潜在重要方法。类似地，预期细胞抗增殖剂减缓或抑制肿瘤生长。磷脂酰肌醇(下文缩写为“PI”)是细胞膜中发现的许多种磷脂的其中一种。在最近几年，已清楚PI在细胞内信号转导中起重要作用。通过3'-磷酸化磷酸肌醇的细胞信号传导已牵涉各种细胞过程，例如恶性转化、生长因子信号传导、炎症和免疫力中(Rameh等(1999) J. Biol Chem，274 :8347-8350)。负责生成这些磷酸化信号传导产物的酶，磷脂酰肌醇3-激酶(也称为PI 3-激酶或PI3K)最初被鉴定为与病毒致癌蛋白相关的活性和磷酸化磷脂酰肌醇(PI)的生长因子受体酪氨酸激酶及其肌醇环3'-羟基处的磷酸化衍生物 (Panayotou 等(1992)Trends Cell Biol 2:358-60)。磷酸肌醇3-激酶(PI3K)是通过生成磷酸肌醇第二信使分子调节在每种细胞类型中的不同生物功能的酶家族。由于这些磷酸肌醇第二信使的活性通过其磷酸化状态来确定，因此作用以修饰这些脂质的激酶和磷酸酶对于正确执行细胞内信号传导事件而言至关重要。磷酸肌醇3-激酶(PI3K)在肌醇环的3-羟基残基处磷酸化脂质(Whitman等(1988) Nature, 332 :664)以生成磷酸化磷脂(PIP3)，作为募集具有脂质结合结构域(包括pleckstrin同源(PH)区)的激酶的第二信使，例如Akt和磷酸肌醇依赖型激酶_1 (PDKl)。Akt与膜PIP3的结合引起Akt易位至质膜，使Akt与负责激活Akt的TOKl接触。肿瘤抑制因子磷酸酶、PTEN去磷酸化PJP3并且因此作为Akt激活的负调节剂。PI3激酶Akt和TOKl在许多细胞过程的调节中很重要，包括细胞周期调节、增殖、存活、凋亡和运动并且是例如癌症、糖尿病和免疫性炎症等疾病的分子机制的重要组成(Vivanco等(2002)Nature Rev.Cancer2 :489 ；Phillips 等(1998)Cancer 83 :41)。PI3K家族由4个不同类别构成1、11和III类为脂质激酶，而IV类成员为丝氨酸
/苏氣Ife蛋白激酶。PI3K I类家族成员为调节性二聚体和催化亚单位。I类家族由4种经催化亚单位 a、、Y 和 5 确定的同种型组成(见 Engelman JA, Nat Rev Genet 2006 ；7 :606_19 ；Carnero A, Curr Cancer Drug Targets2008 ;8 :187-98 ;Vanhaesebroeck B, TrendsBiochem Sci 2005 ；30 :194-204)。I类可细分为两个亚类Ia,由pllO a、0和6和调节亚单位(p85、p55或p50)组合形成,和lb, pllO y和plOl调节亚单位形成。调节亚单位P85含有与磷酸酪氨酸结合并将连接的催化亚单位pllO引入位于受体周围膜中的复合体中的Src同源2结构域。由生长因子和使催化亚单位靶向膜的胰岛素诱导PI3K的激活，在膜中PI3K与其底物(主要是PIP2)紧密靠近。或者，GTP结合性Ras可以不依赖p85的方式结合并激活PllO亚单位。I类磷酸肌醇3-激酶(TOK)是在肌醇环的D3位置磷酸化磷脂酰肌醇酯(PI)，生成脂质第二信使(PIP)的脂质激酶。具有PI3K活性的产物，主要是PI (3,4, 5) -P3 (PIP3)在静止细胞中以低水平存在，但在细胞刺激期间快速生成并且牵涉调节若干生物反应，包括有丝分裂发生、细胞凋亡、囊泡转运和细胞骨架重排。PIP3水平升高的结果是3-磷酸肌醇依赖型蛋白激酶-I及其底物AKT激活，从而触发所述途径的多数生物活性。染色体10 (PTEN)上的磷酸酶和张力蛋白同源物为通过将H)P3去磷酸化为PI (4，5)-P2 (PIP2)构成途径的主要负调节剂的脂质磷酸酶。II类展现出在体外磷酸化PI和PI-4磷酸盐的能力。仅由Vps34成员组成的III类在位置3处磷酸化PI，生成PI 3-磷酸盐。Vps34已牵涉蛋白质的闻尔基体转运、雷帕霉素革巴蛋白(mTOR)的自体吞曬和通过氣基酸激活(见Backer JM. Biochem J 2008 ；410 :1-17)，这些类别通常对I类PI3K抑制剂有抗性。然而，IV类很重要，因为IV类构成I类抑制剂的主要交叉活性蛋白。这种类别包括信号转导和DNA损伤反应中牵涉的酶，例如mTOR、DNA依赖型蛋白激酶(DNA-PK)或ATM。该第4类PI3K相关酶类含有与PI3K相似的催化核心，这可说明受I类“选择性”化合物的交叉抑制。然而，尤其是铰链区的小差异和PI3K相关结构的解释可能导致不同横向同源物选择性PI3K 成员微调(见 Expert Opin. Investig. Drugs (2009) 18 (9) :1265-1277)。
现有相当多的证据表明Ia类PI3K酶直接或间接有助于各种人癌症中的肿瘤生成(Vivanco 和 Sawyers, Nature Reviews Cancer, 2002, 2,489-501)。例如，pi 10 a 亚单位在一些肿瘤中扩增，例如卵巢肿瘤(Shayesteh等，Nature Genetics. 1999,21 :99-102)和子宫颈肿瘤(Ma等，Oncogene, 2000，19 :2739-2744)。最近，激活pilOa催化位点内的突变与各种其它肿瘤相关，例如结肠直肠区的肿瘤和乳房和肺部肿瘤(Samuels等，Science,2004，304，554)。在癌症，例如卵巢和结肠癌中还鉴定出了 p85 a中的肿瘤相关突变(Philp等，Cancer Research，2001，61，7426-7429)。除直接效应外，据信Ia类PI3K的激活有助于在信号传导途径上游发生的肿瘤生成事件，例如经由配体依赖型或非配体依赖型激活受体酪氨酸激酶、GPCR系统或整联蛋白(Vara等，Cancer Treatment Reviews, 2004, 30,193-204)。这种上游信号途径的实例包括各种肿瘤中导致PI3K介导的途径激活的受体酪氨酸激酶Erb2过表达(Harari等，Oncogene, 2000,19,6102-6114)和致癌基因Ras过表达(Kauffmann-Zeh 等，Nature，1997，385，544-548)。另外，Ia 类 PBK 可能间接有助于由各种下游信号事件引起的肿瘤生成。例如，丧失催化PI(3，4，5)P3转化回PI(4，5)P2的PTEN肿瘤抑制因子磷酸酶的作用通过解除对PI3K介导的PI(3，4，5)P3生成的调节与大量肿瘤相关(Simpson 和 Parsons，Exp. Cell Res. 2001，264，29-41)。而且，据信增大其它 PI3K介导的信号事件的效应，(例如)通过激活Akt而导致各种癌症(Nicholson和Anderson,Cellular Signalling, 2002，H，381-395)。除介导肿瘤细胞中的增殖和存活信号传导作用外，还有很好的证据是Ia类PI3K酶还通过其在肿瘤相关基质细胞中的作用有助于肿瘤生成。例如，已知PI3K信号在响应于促血管生成因子(例如VEGF)介导内皮细胞中的血管生成事件中起重要作用(Abid等，Arterioscler. Thromb. Vase. Biol.，2004，24，294-300)。因为 I 类 PI3K 酶还牵涉移动性和迁移(Sawyer, Expert Opinion Investig. Drugs, 2004, JJ. , 1-19),卩131(抑制剂应通过抑制肿瘤细胞侵入和转移提供治疗益处。另外，I类PI3K酶在调节具有PI3K活性，有助于炎症细胞促肿瘤生成效应的免疫细胞中起重要作用(Coussens和Werb，Nature，2002，420，860-867)。这些发现表明I类PI3K酶的药理学抑制剂应具有治疗各种形式的癌症疾病的治疗价值，包括固体肿瘤(例如癌和肉瘤)、白血病和淋巴恶性肿瘤。尤其，I类PI3K酶的抑制剂应具有治疗(例如)乳腺癌、结肠直肠癌、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌和支气管肺泡性肺癌)和前列腺癌，和胆管癌、骨癌、膀胱癌、头颈癌、肾癌、肝癌、胃肠组织癌、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、皮肤癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌、宫颈外阴癌和白血病(包括ALL和CML)、多发性骨髓瘤和淋巴瘤的治疗价值。Romina Marone等的新近评论描述了对细胞生长、存活和增殖有积极影响的PI3K信号级联的激活。PI3K信号的组成性上调可对细胞有有害影响，导致增殖不受控、移动增强和不依赖粘附生长。这些事件不但促成恶性肿瘤形成，而且促成炎性和自身免疫性疾病发展，表明PI3K在各种疾病，包括慢性炎症&变态反应、心血管疾病、癌症和代谢失调中起作用(见 Biochimica et Biophysica Acta 1784(2008) 159-185)。PI3激酶/Akt/PTEN途径的若干组分牵涉肿瘤形成。除生长因子受体酪氨酸激酶夕卜，整联蛋白依赖型细胞粘附和G蛋白偶联受体通过衔接分子直接和间接激活PI3激酶。在许多恶性肿瘤中已经确定了 PTEN的功能丧失(p53后，癌症中最常见的突变肿瘤抑制基因)，PI3激酶中致癌基因突变(Samuels等(2004) Science 304 :554)、PI3激酶扩增和Akt过表达。另外，通过刺激胰岛素样生长因子受体，经PI3激酶/Akt途径的持续信号是抵抗表皮生长因子受体抑制剂，例如AG1478和曲妥珠单抗的机制。在接触、乳房、大脑、肝脏、卵巢、胃、肺部和头颈固体肿瘤中已经多次发现PilOa的致癌基因突变。在成胶质细胞瘤、黑素瘤、前列腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌、乳腺癌、肺癌、头颈癌、肝细胞癌和甲状腺癌中发现了PTEN异常。当用各种激动剂处理细胞时，PI3激酶激活的主要产物，磷脂酰肌醇_3，4，5-三磷酸(PIP3)的水平升高。因此，PI3激酶激活被认为牵涉大量细胞反应，包括细胞生长、分化和细胞凋亡(Parker 等(1995) Current Biology, 5 :577-99 ;Yao 等(1995) Science, 267 2003-05)。虽然PI3激酶激活之后生成的磷酸化脂质的下游靶标尚未清楚定性，但是不断有证据表明当与各种磷脂酰肌醇脂结合时，含有pleckstrin同源结构域和FYVE指结构域 的蛋白质激活(Sternmark 等(1999) J Cell Sci, 112 :4175-83 ;Lemmon 等(1997)TrendsCell Biol, 7 :237-42) 0在体外，由PIP3直接激活蛋白激酶C(PKC)的一些同种型，并且已经证实PKC相关蛋白激酶由PI3激酶激活(Burgering等(1995)Nature, 376 :599-602)。PI3激酶似乎还牵涉白细胞激活。已经证实p85相关的PI3激酶活性与⑶28的细胞质结构域在物理上相关，CD28是响应于抗原激活T细胞的重要共刺激分子(Pages等(1994) Nature, 369 :327-29 ；Rudd, (1996) Immunity 4:527-34)。通过 CD28 刺激 T 细胞降低了经抗原激活的阈值并且增加了增殖反应的程度和持续时间。这些效应与大量基因的转录增加有关，包括为重要T细胞生长因子的白细胞介素-2 (IL2) (Fraser等(1991) Science，251 :313-16)。⑶28突变以致不可再与PI3激酶相互作用，导致不能引发IL2生成失败，这表明PI3激酶在细胞激活中的关键性作用。抑制I类PI3激酶诱导细胞凋亡，阻断肿瘤诱导的体内血管生成，并且增强某些肿瘤的放射敏感性。至少两种化合物，LY294002和渥曼青霉素，已经广泛用作PI3激酶抑制齐U。然而，这些化合物为非特异性PI3K抑制剂，因为它们未对I类PI3激酶的4个成员加以区别。例如，渥曼青霉素对各种I类PI3激酶的每一种的IC50值在I-IOnM范围之内。LY294002(2-(4-吗啉基)_8_苯基-4H-1-苯并吡喃_4_酮)是众所周知的I类PI3激酶的特异性抑制剂并且具有抗癌性(Chiosis等(2001)Bioorganic & Med. Chem. Lett. 11 909-913 ；Vlahos 等(1994) J. Biol. Chem. 269(7) :5241-5248 ；ffalker 等(2000)Mol. Cell6 :909-919 ;Fruman 等(1998) Ann Rev Biochem, 67 :481-507)。属于世界各地各研究组的专利文献包括若干这种专利和/或专利申请，即 US 6, 608, 056 ；US 6, 608, 053 ；US 6, 838, 457 ；US 6, 770, 641 ；US 6, 653, 320 ；US 6,403,588 ；W0 2004017950 ；US 2004092561 ；W02004007491 ；W0 2004006916 ；WO 2003037886 ；US 2003149074；W0 2003035618 ；W0 2003034997 ；US 2003158212 ；EP 1417976 ；US 2004053946 ；JP 2001247477 ; JP 08175990 ；JP 08176070).W097/15658, US 7, 173,029 ；US 7,037,915 ；US 6, 703, 414 ；W02006/046031 ；W02006/046035 ；W0 2006/046040；W0 2007/042806；W0 2007/042810；W0 2004/017950 ；US 2004/092561 ；W02004/007491 ；W02004/006916 ；W0 2003/037886 ；US 2003/149074 ；WO 2003/035618 ;TO 2003/034997 ；包括 pllOa 结合活性，US2008/0207611 ;US2008/0039459 ；US 2008/0076768 ；W0 2008/073785 ；W0 2008/070740 ；US20090270430A1 ；US2006270673A1W02009129211A1 ；US20090263398A1 ；US20090263397A1 ；W02009129259A2 ；US7605160 ；US7605155 ；US7608622 ；US20090270621 ；US20090270445 ；US20090247567A1 ；US7592342 ；US20090239847A1 ；US7595320 ；US20090247538A1 ；US20090239936A1 ；US7595330 ；US20090239859A1 ；W02009117482A1W02009117097A1 ；US20090247565A1 ；W02009120094A2 ；US20090258852A1；US7601724 ；W02009126635A1；US7601718 ；US7598245 ；US20090239859A1 ；US20090247554 ；US20090238828 ；W02009114874A2 ；W020091 148 7 0A2US2009023413 2A1 ； W02OO9 1 1 2565AI ； US2OO9O23395OA I ；US20090233926A1 ；US7589101 ；W02009111547A1 ；W02009111531A1 ；W02009109867A2 和W02009105712A1。Pixu Liu 等(Nature Reviews Drug Discovery,2009,8,627-644) ；NathanT.等(Mol Cancer Ther. , 2009 ；8 (I) 2009 年 I 月)；Romina Marone 等(Biochimica etBiophysica Acta 1784(2008) 159-185)和 B. Markman 等(2009 年 8 月公布的 Annals ofoncology Advance access)已经给出了关于PI3K和相关蛋白激酶途径的评论和研究。出于各种目的，将所有这些专利和/或专利申请和文献公开内容作为参考整体并入本文。尽管在激酶领域并且尤其是PI3K和相关蛋白激酶在人类疾病中起的作用中取得进展，但是在牵涉靶标的复杂性、激酶的蛋白质结构和各种激酶抑制剂的特异性问题、预期PI3K抑制剂形成的副作用和所需临床效益方面仍存在挑战。因此，对小分子激酶调节剂的需要仍未满足并且迫切需要以调节和/或调节激酶，尤其是PI3K和相关蛋白激酶的转导，以治疗与激酶介导的事件相关的疾病和病症。发明概述本发明涉及用作PI3K蛋白激酶调节剂并且尤其用作PI3K抑制剂的化合物。在一
个实施方案中，本发明的化合物具有式
权利要求
1.一种式中化合物
2.根据权利要求I所述的化合物，其中所述化合物具有式
3.根据权利要求I所述的化合物，其中所述化合物具有式(IA-I)、(IA-II)、(IA-III)或(IA-IV)
4.一种式(IA-V)的化合物
5.一种式(IA-VI)的化合物
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R为氢、卤素、经取代或未经取代的CV6烷基或ORa。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中RaS烷基。
8.根据权利要求1_3、6和7中任一项所述的化合物，其中Cy1为经取代或未经取代的芳基和经取代或未经取代的杂芳基。
9.根据权利要求1_3、6和7中任一项所述的化合物，其中Cy1选自
10.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中R1和R2表示氢或经取代或未经取代的Cu烧基。
11.根据权利要求1-3、6-9和10中任一项所述的化合物，其中L1选自S(= 0)q_ 或-NRa。
12.根据11项权利要求中任一项所述的化合物，其中q为O。
13.根据权利要求1-3、6_9和10中任一项所述的化合物，其中L1不存在。
14.根据权利要求I所述的化合物,其中Cy2为
15.根据权利要求I所述的化合物，其中Cy2为
16.根据权利要求3或4的化合物，其中R3为碘代、氰基、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的炔基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基。
17.根据权利要求3、4或16所述的化合物，其中R3为
18.根据权利要求3、4或16所述的化合物，其中R3选自
19.根据权利要求3或5所述的化合物，其中X为CR3并且每次出现的R3独立为氢、卤素、轻基或NH2。
20.根据权利要求19所述的化合物，其中R3为氢。
21.一种化合物，其选自 2- [ (6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-6-溴-3-苯基-4H-色烯-4-酮； 6-溴-2-(吗啉基甲基)-3-苯基-4H-色烯-4-酮； 6-溴-2-(吗啉基甲基)-3-苯基-4H-色烯-4-酮盐酸盐； 2_[ (6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-3-苯基-4H-色烯-4-酮； 2-(吗啉基甲基)-3-苯基-4H-色烯-4-酮； 2-(吗啉基甲基)-3-苯基-4H-色烯-4-酮盐酸盐； 2-[(IH-苯并[d]咪唑-I-基)甲基]-6-溴-3-苯基-4H-色烯-4-酮； 6-溴-2-[(4-甲基-IH-苯并[d]咪唑-I-基)甲基]-3-苯基-4H-色烯-4-酮； 2-[(IH-苯并[d]咪唑-I-基)甲基]-3-苯基-4H-色烯-4-酮； 2-[(4-甲基-IH-苯并[d]咪唑-I-基)甲基]-3-苯基-4H-色烯-4-酮； 2- [ (6-氯-9H-嘌呤-9-基)甲基]-3-苯基-4H-色烯-4-酮； 6-溴-2- [ (6-氯-9H-嘌呤-9-基)甲基]-3-苯基-4H-色烯-4-酮； 2- ((9H-嘌呤-6-基硫代)甲基)-3-苯基-4H-色烯-4-酮； 2-[(IH-咪唑-I-基)甲基]-3-苯基-4H-色烯-4-酮； 2- [ (9H-嘌呤-6-基硫代)甲基]-6-溴-3-苯基-4H-色烯-4-酮； 2-((4-氨基-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-I-基)甲基)-6-溴-3-苯基-4H-色烯-4-酮；2- [ (6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-6-溴-3- (4-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-3-(4-氟苯基)-4H_色烯-4-酮； 6-溴-3- (4-氟苯基)-2-(吗啉基甲基)-4H-色烯-4-酮； 6-溴-3-(4-氟苯基)-2-(吗啉基甲基)-4H-色烯-4-酮盐酸盐； 3-(4-氟苯基)-2-(吗啉基甲基)-4H-色烯-4-酮； 3-(4-氟苯基)-2-(吗啉基甲基)-4H-色烯-4-酮盐酸盐； 2- [ (6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-6-溴-3-邻甲苯基-4H-色烯-4-酮；7-[ (6-溴-4-氧代-3-苯基-4H-色烯-2-基)甲基]-I，3- 二甲基-IH-嘌呤-2，6 (3H，7H)-二酮； 2-(1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基)-6-溴-3-苯基-4H-色烯~4~酮； 2-(1- (9H-嘌呤-6-基硫代)乙基)-6-溴-3-苯基-4H-色烯-4-酮； 2-(1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基)-3-苯基-4H-色烯-4-酮； (S) -2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-6-溴-3-苯基-4H-色烯-4-酮； 2- ((9H-嘌呤-6-基氨基)甲基)-6-溴-3-苯基-4H-色烯-4-酮； 2-(1-(4-氨基-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-I-基)乙基)-6-溴-3-苯基-4H-色烯_4_酮； 2- ((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-6-甲氧基-3-苯基-4H-色烯-4-酮； 2-(1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基)-6-溴-3-(2-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2- ((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-6-溴-3- (2-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2-(1-(4-氨基-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-I-基)乙基)-3-苯基-4H-色烯-4-酮； 2-(1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙基)-3-苯基-4H-色烯-4-酮； 2-(1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2- ((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-3- (2-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2-(1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基)-3-(2-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2-(1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙基)-3-(2-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2-(1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2-(1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙基)-3-(4-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2-(1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙基)-6-氟-3-苯基-4H-色烯-4-酮； 2-(1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基)-3-(4-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2-(1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基)-6-氟-3-苯基-4H-色烯-4-酮； 2-(1-(4-氨基-3-(3-甲氧基苯基)-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基)_3_苯基-4H-色烯-4-酮； 2-(I-(4-氨基-3-(3-羟基苯基)-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基)_3_苯基-4H-色烯-4-酮； 2- ((9H-嘌呤-6-基氨基)甲基)-3-苯基-4H-色烯-4-酮； 2-(1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基)-3-邻甲苯基-4H-色烯-4-酮； 2- ((9H-嘌呤-6-基氨基)甲基)-3- (2-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2- ((9H-嘌呤-6-基氨基)甲基)-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； (S) -2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；2-(1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基)-6-氟-3-(2-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2-(1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基)-3-(3，5- 二氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2-(1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2-(I-(4-氨基-3-(3-甲氧基苯基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基)_3_(3_氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2-(I-(4-氨基-3-(3-羟基苯基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基)_3_(3_氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2-((4-氨基-3-(3-甲氧基苯基)-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)_3_苯基-4H-色烯-4-酮； 2-((4-氨基-3-(3-羟基苯基)-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)_3_苯基-4H-色烯-4-酮； 2-((4-氨基-3-(3-甲氧基苯基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2-((4-氨基-3-(3-羟基苯基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；(R) -2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； (S) -2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-6-氟-3-苯基-4H-色烯-4-酮； 2-((4-氨基-3-碘-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-I-基)甲基)-3-苯基-4H-色烯-4-酮；2-(1-(4-氨基-3-碘-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-I-基)乙基)-3-苯基-4H-色烯-4-酮； 2-(I-(4-氨基-3-碘-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-I-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-411-色烯-4-酮； 2-((4-氨基-3-碘-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-I-基)甲基)-6-氟-3-苯基-4H-色烯-4-酮； 2-(I-(4-氨基-3-碘-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-I-基)乙基)-6-氟-3-苯基-4H-色烯-4-酮； 2-(1-(4-氨基-3-碘-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-I-基)乙基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2-(I-(4-氨基-3-碘-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-I-基)丙基)-3-(3-氟苯基)-411-色烯-4-酮； 2-((4-氨基-3-(吡啶-3-基)-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)-3-苯基-4H-色烯-4-酮； 2-((4-氨基-3-(3-羟基丙-I-炔基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)_3_苯基-4H-色烯-4-酮； 2-((4-氨基-3_(1H-吡唑-4-基)-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)_3_苯基-4H-色烯-4-酮； 2-((4-氨基-3-(3-(羟基甲基)苯基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)_3_苯基-4H-色烯-4-酮； 2-((4-氨基-3_(1H-吲唑-4-基)-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)_3_苯基-4H-色烯-4-酮； 2-((4-氨基-3-(3-氟苯基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)-3-苯基-4H-色烯-4-酮； 2-((4-氨基-3-(3-羟基丙基)-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)_3_苯基-4H-色烯-4-酮； N-(3-(4-氨基-I-((4-氧代-3-苯基-4H-色烯-2-基)甲基)-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶-3-基)苯基)乙酰胺； 2-((4-氨基-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)_3_苯基-4H-色烯-4-酮； 2-((4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)_3_苯基-4H-色烯-4-酮； 2-((4-氨基-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-I-基)甲基)-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2-((4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-I-基)甲基)-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2-(I-(4-氨基-3-(1H-吡唑-4-基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基)_3_苯基-4H-色烯-4-酮； 2-(1-(4-氨基-3-(1H-吲唑-6-基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基)_3_苯基-4H-色烯-4-酮； 2-(I-(4-氨基-3-(3-羟基-3-甲基丁-I-炔基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基)-3-苯基-4H-色烯-4-酮； 2-(I-(4-氨基-3-(1H-吡唑-4-基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； (S) -2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-苯基-4H-色烯-4-酮； (S) -2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-6-氟-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；2-((4-氨基-3_(1H-吲唑-6-基)-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)_3_苯基-4H-色烯-4-酮； 2-(I-(4-氨基-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基)-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-I-基)乙基)-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2-(I-(4-氨基-3-(1H-吲唑-4-基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2-(1-(4-氨基-3-(3，5- 二甲基-IH-吡唑-4-基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-I-基)乙基)-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2-(I-(4-氨基-3-(3-甲基-IH-吲唑-6-基)-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶_1_基)乙基)-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2-(I-(4-氨基-3-(1H- 吲唑-6-基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；2-(1-(4-氨基-3-(2-(羟基甲基)苯基)-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基)-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2-(I-(4-氨基-3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基)-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2-(1-(4-氨基-3-(4-氟-3-羟基苯基)-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-I-基)乙基)-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2-(1-(4-氨基-3-(3-羟基丙-I-炔基)-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-I-基)乙基)-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2-(I-(4-氨基-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基)-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-羟基苯基)-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-I-基)乙基)-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2-(I-(4-氨基-3-(3-氯-5-甲氧基苯基)-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基)-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2-(1-(4-氨基-3-(3-氯-5-羟基苯基)-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-I-基)乙基)-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2-(1-(4-氨基-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基)-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2-(I-(4-氨基-3-(4-甲氧基苯基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基)_3_(3_氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2-(I-(4-氨基-3-(4-羟基苯基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基)_3_(3_氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2-((6-氨基-911-嘌呤-9-基)甲基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2-(I-(4-氨基-3-(4-氟-2-甲氧基苯基)-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基)-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2-(1-(4-氨基-3-(4-氟-2-羟基苯基)-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-I-基)乙基)-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2-((4-氨基-3-(3-氨基苯基)-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)_3_苯基-4H-色烯-4-酮； 2- ((4-氨基-3- (3-甲基-IH-吲唑-6-基)-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶-I-基)甲基)-3-苯基-4H-色烯-4-酮； 2-(1-(4-氨基-3-(2-氨基嘧啶-5-基)-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-I-基)乙基)-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2-(1-(4-氨基-3_(1H-吲哚-6-基)-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2-(I-(4-氨基-3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基)-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2-(1-(4-氨基-3-(4-氯-3-羟基苯基)-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-I-基)乙基)-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；2-(I-(4-氨基-3-(2-氯-5-甲氧基苯基)-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基)-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2-(1-(4-氨基-3-(2-氯-5-羟基苯基)-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-I-基)乙基)-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2-(1-(4-氨基-3-(3，4- 二甲氧基苯基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-I-基)乙基)-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2-(1-(4-氨基-3-(3，4- 二羟基苯基)-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-I-基)乙 基)-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2- ((4-氨基-3- (3-甲基-IH-吲唑-6-基)-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶-I-基)甲基)-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2-(I-(4-氨基-3-(1H-吲哚-5-基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2-(I-(4-氨基-3-(3-甲基-IH-吲哚-5-基)-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶_1_基)乙基)-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 叔丁基-(5- (4-氨基-1-(1- (3- (3-氟苯基)-4-氧代-4H-色烯-2-基)乙基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)噻吩-2-基)氨基甲酸甲酯； 2-(I-(4-氨基-3-(5-(氨基甲基)噻吩-2-基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基)-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2- ((4-氨基-3- (3-甲基-IH-吲唑-6-基)-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶-I-基)甲基)-6-氟-3-苯基-4H-色烯-4-酮； 2-(I-(4-氨基-3-(3-甲基-IH-吲唑-6-基)-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶_1_基)乙基)-3-苯基-4H-色烯-4-酮； 2-(1-(4-氨基-3-(3-甲基-IH-吲唑-6-基)-lH-吡唑并[3，4_d]嘧啶_1_基)乙基)-6-氟-3-苯基-4H-色烯-4-酮； 2-(I-(4-氨基-3-(3-甲基-IH-吲唑-5-基)-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶_1_基)乙基)-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； N-(4-(4-氨基-1-(1-(3-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-色烯-2-基)乙基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基)乙酰胺； 2-(I-(4-氨基-3-(4-氨基苯基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2-(I-(4-氨基-3-(3-甲基-IH-吲唑-6-基)-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶_1_基)乙基)-6-氟-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2-(I-(4-氨基-3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶_1_基)乙基)-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2-(I-(4-氨基-3-(3-乙基-IH-吲唑-6-基)-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶-I-基)乙基)-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2-(1-(4-氨基-3-(3-甲基-IH-吲哚-6-基)-lH-吡唑并[3，4_d]嘧啶_1_基)乙基)-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2-(1-(4-氨基-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-I-基)乙基)-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 4-(4-氨基-I-(I-(3-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-色烯-2-基)乙基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)噻吩-2-甲醛； 2-(I-(4-氨基-3-(5-(羟基甲基)噻吩-3-基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基)-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2-(1-(4-氨基-3-(2-甲基-IH-苯并[d]咪唑-5-基)_1H_吡唑并[3，4_d]嘧啶-I-基)乙基)-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2-(I-(4-氨基-3-(3-甲基-IH-吲唑-6-基)-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶_1_基)丙基)-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2-(I-(4-氨基-3-(3-甲基-IH-吲哚-6-基)-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶_1_基)乙基)-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2- ((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-6-氟-3-苯基-4H-色烯-4-酮； 2- ((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-6-氟-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；2-((4-氨基-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-I-基)甲基)-6-氟-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2-((4-氨基-3-(3-氟-5-羟基苯基)-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-I-基)甲基)-6-氟-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2-(1-(4-氨基-3-(3-甲氧基苯基)-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-I-基)乙基)-6-氟-3- (3-氟苯基)- 4H-色烯-4-酮； 2-(1-(4-氨基-3-(3-羟基苯基)-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-I-基)乙基)-6-氟-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2- ((9H-嘌呤-6-基氨基)甲基)-6-氟-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2- ((9H-嘌呤-6-基氨基)甲基)-6-氟-3-苯基-4H-色烯-4-酮； (R) -2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-6-氟-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；2-((4-氨基-3_(1H-吡唑-4-基)-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)_6_氟-3-苯基-4H-色烯-4-酮； 2-(I-(4-氨基-3-(3，5—二氟-4-甲氧基苯基)-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶_1_基)乙基)-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2-(1-(4-氨基-3-(3，5-二氟-4-羟基苯基)-lH-吡唑并[3，4_d]嘧啶_1_基)乙基)-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2-((4-氨基-3-(3，5-二氟-4-甲氧基苯基)-lH-吡唑并[3，4_d]嘧啶_1_基)甲基)-6-氟-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2-((4-氨基-3-(3，5-二氟-4-羟基苯基)-111-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)-6-氟-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； (+)-2-(I-(4-氨基-3-(3-甲基-IH-吲唑-6-基)-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶 _1_ 基)乙基)-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； (-)-2-(I-(4-氨基-3-(3-甲基-IH-吲唑-6-基)-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶 _1_ 基)乙基)-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2-(1-(4-氨基-3-(3，5-二甲氧基苯基)-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基)-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2-(I-(4-氨基-3-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶_1_基)乙基)-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2-(1-(4-氨基-3-(2-氟-5-异丙氧基苯基)-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基)-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2-(1-(4-氨基-3-(2，3-二氢苯并[b][l，4] 二噁英-6-基)-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶-I-基)乙基)-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2-(I-(4-氨基-3-(I-苄基-IH-吡唑-4-基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基)-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2-(1-(4-氨基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-I-基)乙 基)-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2-(I-(4-氨基-3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][l，4] 二氧杂卓 _7_ 基)_1H_ 吡唑并[3，4-d]嘧啶-I-基)乙基)-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2-(1-(4-氨基-3-(6-吗啉基吡啶-3-基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-I-基)乙基)-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2-(I-(4-氨基-3-( 二苯并[b，d]呋喃-4-基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-I-基)乙基)-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2-(I-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基)_3_(3_氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2-(1-(4-氨基-3-(4-(苄氧基)-3-氯苯基)-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基)-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2-(1-(4-氨基-3-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基)-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2-(1-(4-氨基-3-(3-( 二甲基氨基)苯基)-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基)-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2-(I-(4-氨基-3-(4-乙氧基-3-氟苯基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶_1_基)乙基)-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2-(1-(4-氨基-3-(4-异丙氧基苯基)-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-I-基)乙基)-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2-(1-(4-氨基-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶_1_基)乙基)-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2-(1-(3-(4-乙酰基苯基)-4-氨基-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶_1_基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2-(1-(4-氨基-3-(4-(苄氧基)苯基)-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-I-基)乙基)-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2-(1-(4-氨基-3-(4-( 二甲基氨基)苯基)-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基)-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2-(1-(4-氨基-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-I-基)乙基)-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；2-(I-(4-氨基-3-(3-乙氧基苯基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2-(1-(4-氨基-3-(苯并[b]噻吩-2-基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-I-基)乙基)-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2-(1-(4-氨基-3-(5-氯噻吩-2-基)-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-I-基)乙基)-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2-(I-(4-氨基-3-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶_1_基)乙基)-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2-(I-(4-氨基-3-(3-丙氧基苯基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基)_3_(3_氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2 (I-(4-氨基-3-(呋喃-2-基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基)_3_(3_氟 苯基)-4H-色烯-4-酮； 2-(I-(4-氨基-3-(4-乙氧基苯基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶_1_基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2-(I-(4-氨基-3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基)-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基)-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2-(1-(4-氨基-3-(6-氟卩比啶-3-基)-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-I-基)乙基)-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2-(I-(4-氨基-3-(嘧啶-5-基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2-(1-(4-氨基-3-(3-(甲氧基甲基)苯基)-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基)-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2-(1-(4-氨基-3-(6-羟基萘-2-基)-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-I-基)乙基)-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2-(1-(4-氨基-3-(3-异丙氧基苯基)-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-I-基)乙基)-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2-(I-(4-氨基-3-(I-甲基-IH-吡唑-4-基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基)-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 6-氟-3- (3-氟苯基)-2-(1-(4-甲氧基苯基氨基)乙基)-4H-色烯-4-酮； 2-(1-(4-氯-711-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2-(I-(4-氯-IH-吡唑并[3，4-b]吡啶-I-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2-(I-(4-氯-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-I-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2-(1-(4-氯-511-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2-(1-(4-氨基-3-(I，3- 二甲基-IH-吲唑-6-基)-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶-I-基) 乙基)-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2-(1-(4-氨基-3-(2，3- 二甲基-2H-吲唑-6-基)-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶-I-基)乙基)-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；.2-(1-(4-氨基-3-(6-甲氧基萘-2-基)-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-I-基)乙基)-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； .2-(1-(4-氨基-3-(苯并[b]噻吩-3-基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-I-基)乙基)-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； .2-(I-(4-氨基-3-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶_1_基)乙基)-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； .2-(1-(4-氨基-3-(6-乙氧基萘-2-基)-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-I-基)乙基)-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； .3-(4-氨基-I-(I-(3-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-色烯-2-基)乙基)-IH-吡唑并[3，.4-d]嘧啶-3-基)-N-环丙基苯甲酰胺； .2-(1-(4-氨基-3-(3-(吗啉-4-羰基)苯基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基)-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； .2-(1-(4-氨基-3-(3-( 二氟甲氧基)苯基)-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基)-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； .5-(4-氨基-I-(I-(3-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-色烯-2-基)乙基)-IH-吡唑并[3，.4-d]嘧啶-3-基)呋喃-2-甲醛及其药学上可接受的盐。
22.一种药物组合物，其包含权利要求1-21中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。
23.根据权利要求22所述的药物组合物，其进一步包含一种或多种选自以下的另外的治疗剂抗癌剂、抗炎剂、免疫抑制剂、类固醇、非类固醇抗炎剂、抗组胺剂、止痛剂及其混合物。
24.一种抑制细胞中存在的PI3激酶的催化活性的方法，其包括使所述细胞与有效量的权利要求1-21中任一项所述的化合物接触。
25.根据权利要求18所述的方法，其中所述抑制在患有为癌症、骨病、炎性疾病、免疫疾病、神经系统疾病、代谢疾病、呼吸疾病、血栓形成或心脏病的疾病或病症的受试者中发生。
26.根据权利要求1-21中任一项所述的化合物在生产治疗将受益于抑制激酶催化活性的疾病、病症或病状的药剂中的用途。
27.根据权利要求26所述的化合物的用途，其中所述激酶为PI3激酶。
28.一种用于治疗PI3K相关疾病或病症的方法，其包括向有需要的受试者施用有效量的权利要求1-21中任一项所述的化合物的步骤。
29.根据权利要求28所述的方法，其进一步包括同时或依次向有需要的受试者施用至少一种其它抗癌剂、抗炎剂、免疫抑制剂、类固醇、非类固醇抗炎剂、抗组胺剂、止痛剂或其混合物的步骤。
30.根据权利要求28或29所述的方法，其中所述PI3K相关疾病、病症或病状为免疫系统相关疾病、牵涉炎症的疾病或病症、癌症或其它增生性疾病、肝脏疾病或病症或肾脏疾病或病症。
31.根据权利要求28或29所述的方法，其中所述PI3K相关疾病、病症或病状选自炎症、肾小球性肾炎、葡萄膜炎、肝脏疾病或病症、肾脏疾病或病症、慢性阻塞性肺病、类风湿性关节炎、炎症性肠病、脉管炎、皮炎、骨关节炎、炎症性肌肉疾病、过敏性鼻炎、阴道炎、间质性膀胱炎、硬皮病、骨质疏松症、湿疹、同种或异种移植、移植排斥、移植物抗宿主病、红斑狼疮、肺纤维化、皮肌炎、甲状腺炎、重症肌无力、自身免疫性溶血性贫血、囊肿性纤维化、慢性复发性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、变应性结膜炎、肝炎、特应性皮炎、哮喘、干燥综合征、器官移植排斥、多发性硬化、格-巴二氏综合征、自身免疫性葡萄膜炎、自身免疫性溶血性贫血、恶性贫血、自身免疫性血小板减少症、颞动脉炎、抗磷脂综合征、脉管炎，例如韦格纳肉芽肿、白塞氏病、牛皮癣、疱疹样皮炎、寻常型天疱疮、白癫风、克罗恩氏病、结肠炎、溃疡性结肠炎、原发性胆汁性肝硬化、自身免疫性肝炎、I型或免疫介导的糖尿病、格雷夫斯氏病、桥本氏甲状腺炎、自身免疫性卵巢和睾丸炎、自身免疫性肾上腺疾病、全身性红斑狼疮、多肌炎、皮肌炎、强直性脊柱炎、移植排斥、皮肤移植排斥、关节炎、与骨吸收增加相关的骨病、回肠炎、巴雷斯特综合征、成人呼吸窘·迫综合征、慢性阻塞性气道疾病；角膜营养不良、沙眼、盘尾丝虫病、交感性眼炎、眼内炎；齿龈炎、牙周炎；肺结核；麻风；尿毒症并发症、肾病；硬化性皮炎、牛皮癣、神经系统的慢性脱髓鞘病、AIDS相关的神经退化、阿耳茨海默氏病、传染性脑膜炎、脑脊髓炎、帕金森氏症、亨廷顿氏舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化、病毒或自身免疫性脑炎；自身免疫失调、免疫-复合性脉管炎、全身性红斑和狼疮；全身性红斑狼疮(SLE);心肌病、缺血性心脏病高胆固醇血症、动脉粥样硬化、先兆子痫；慢性肝衰竭、大脑·和脊髓外伤和癌症。
32.根据权利要求28或29所述的方法，其中所述PI3K相关疾病、病症或病状选自淋巴系的造血肿瘤，白血病、急性淋巴细胞白血病、急性淋巴母细胞白血病、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤；髓系的造血肿瘤，急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合征、前髓细胞白血病；膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌、小细胞肺癌、食道癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌、皮肤癌、鳞状细胞癌；间充质细胞来源的肿瘤，纤维肉瘤、横纹肌肉瘤；中枢和周围神经系统肿瘤,星形细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤、神经鞘瘤；黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、色性干皮病、角化棘皮瘤、甲状腺滤泡癌和卡波济氏肉瘤。
33.根据权利要求31所述的方法，其中所述PI3K相关疾病、病症或病状选自慢性阻塞性肺病、哮喘、类风湿性关节炎、慢性支气管炎、炎症性肠病、过敏性鼻炎、红斑狼疮和溃疡性结肠炎。
34.根据权利要求32所述的方法，其中所述PI3K相关疾病、病症或病状选自淋巴系的造血肿瘤，白血病、急性淋巴细胞白血病、急性淋巴母细胞白血病、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、毛细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤；髓系的造血肿瘤，急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合征、前髓细胞白血病或包括郁积型多发性骨髓瘤、非分泌型骨髓瘤、骨硬化性骨髓瘤、浆细胞白血病、孤立性浆细胞瘤和髓外浆细胞瘤的多发性骨髓瘤。
35.根据权利要求32或34所述的方法，其中所述PI3K相关疾病、病症或病状为慢性淋巴细胞白血病(CLL);非霍奇金淋巴瘤(NHL);急性骨髓白血病(AML);多发性骨髓瘤(MM)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)或惰性非霍奇金淋巴瘤(I-NHL)。
36.一种化合物，其选自6-溴-2-甲基-3-苯基-4H-色烯-4-酮；6-溴-2-(溴甲基)-3-苯基-4H-色烯-4-酮；2-(溴甲基)-3-苯基-4H-色烯- 4-酮；1-(5-溴-2-轻基苯基)-2-(4-氟苯基)乙酮；6-溴-3- (4-氟苯基)-2-甲基-4H-色烯-4-酮；6-溴-2-(溴甲基)-3- (4-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；3-(4-氟苯基)-2-甲基-4H-色烯-4-酮；2-(溴甲基)-3-(4-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；1-(5-溴-2-轻基苯基)-2-邻甲苯基乙酮；6-溴-2-甲基-3-邻甲苯基-4H-色烯-4-酮；6-溴-2-(溴甲基)-3-邻甲苯基-4H-色烯-4-酮；6-溴-2-乙基-3-苯基-4H-色烯-4-酮；6-溴-2-(1-溴乙基)-3-苯基-4H-色烯-4-酮；(S)-I-(6-溴-4-氧代-3-苯基-4H-色烯-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯；(S)-2-(1-氨基乙基)-6-溴-3-苯基-4H-色烯-4-酮；(6-溴-4-氧代-3-苯基-4H-色烯-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯；2-(氨基甲基)-6-溴-3-苯基-4H-色烯-4-酮；2-(溴甲基)-6-甲氧基-3-苯基-4H-色烯-4-酮；1-(5-溴-2-轻基苯基)-2-(2-氟苯基)乙酮；6-溴-2-乙基-3- (2-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；6-溴-2-(1-溴乙基)-3- (2-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；6-溴-3- (2-氟苯基)-2-甲基-4H-色烯-4-酮；6-溴-2-(溴甲基)-3- (2-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；2-(1-溴乙基)-3-苯基-4H-色烯-4-酮；6-溴-3-苯基-2-丙基-4H-色烯-4-酮；3-苯基-2-丙基-4H-色烯-4-酮；2-(1-溴丙基)-3-苯基-4H-色烯-4-酮；1-(5-溴-2-轻基苯基)-2-(3-氟苯基)乙酮；6-溴-2-乙基-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；2-乙基-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；2-(I-溴乙基)-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；3-(2-氟苯基)-2-甲基-4H-色烯-4-酮；2-(溴甲基)-3- (2-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；2-乙基-3- (2-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；2-(I-溴乙基)-3- (2-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；6-溴-3- (2-氟苯基)-2-丙基-4H-色烯-4-酮；3-(2-氟苯基)-2-丙基-4H-色烯-4-酮；2-(1-溴丙基)-3-(2-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；6-溴-3- (3-氟苯基)-2-丙基-4H-色烯-4-酮；3-(3-氟苯基)-2-丙基-4H-色烯-4-酮；2-(1-溴丙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；6-溴-3- (4-氟苯基)-2-丙基-4H-色烯-4-酮；3-(4-氟苯基)-2-丙基-4H-色烯-4-酮；2-(1-溴丙基)-3-(4-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；6-氟-3-苯基-2-丙基-4H-色烯-4-酮；2-(1-溴丙基)-6-氟-3-苯基-4H-色烯-4-酮；6-溴-2-乙基-3- (4-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2-乙基-3- (4-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；2- (I-溴乙基)-3- (4-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；2-乙基-6-氟-3-苯基-4H-色烯-4-酮；2-(1-溴乙基)-6-氟-3-苯基-4H-色烯-4-酮；6-溴-2-乙基-3-邻甲苯基-4H-色烯-4-酮；2-乙基-3-邻甲苯基-4H-色烯-4-酮；2-(2-氟苯基)-1-(2-轻基苯基)乙酮；(3-(2-氟苯基)-4-氧代-4H-色烯-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯； O2-(氨基甲基)-3- (2-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；2-(3-氟苯基)-1-(2-轻基苯基)乙酮；1-(5-氟-2-轻基苯基)-2-(2-氟苯基)乙酮；2-乙基-6-氟-3-(2-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；2-(I-溴乙基)-6-氟-3- (2-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；1-(5-溴-2-轻基苯基)-2- (3, 5- 二氟苯基)乙酮；2_ (3, 5_ 二氣苯基)-I-(2_轻基苯基)乙丽；3-(3，5- 二氟苯基)-2-乙基-4H-色烯-4-酮；2-(I-溴乙基)-3- (3，5- 二氟苯基)-4H-色烯-4-酮；1-(5-氟-2-轻基苯基)-2-(3-氟苯基)乙酮；2-乙基-6-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；2-(I-溴乙基)-6-氟-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；3-(3-氟苯基)-2-甲基-4H-色烯-4-酮；2-(溴甲基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；3-(3-氟苯基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺；3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺；3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺；3-(3-氯-5-甲氧基苯基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺；3-(3-(三氟甲氧基)苯基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺；3-(4-氟-2-甲氧基苯基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 3-(2-氯-5-甲氧基苯基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 6-氟-2-甲基-3-苯基-4H-色烯-4-酮； 2-(溴甲基)-6-氟-3-苯基-4H-色烯-4-酮； 6-氟-3- (3-氟苯基)-2-甲基-4H-色烯-4-酮； 2-(溴甲基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 6-溴-3-甲基-IH-吲唑-I-羧酸叔丁酯； 3-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2- 二氧杂环戊硼烷_2_基)-IH-吲唑-I-羧酸叔丁酯； 6-溴-3-乙基-IH-吲唑-I-羧酸叔丁酯； 3-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-I，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-IH-吲哚； 3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺； 2-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-lH-苯并[d]咪唑-I-羧酸叔丁酯 '及其盐。
全文摘要
本发明提供了PI3K蛋白激酶调节剂、其制备方法、含有所述PI3K蛋白激酶调节剂的药物组合物和用所述PI3K蛋白激酶调节剂治疗、预防和/或改善激酶介导的疾病或病症的方法。
文档编号A61P35/00GK102812013SQ201080060611
公开日2012年12月5日 申请日期2010年11月3日 优先权日2009年11月5日
发明者买雅潘·木特胡帕拉尼亚潘, 斯里坎坦·维斯瓦纳德哈, 戈文达拉朱卢·巴布, 斯瓦鲁普·库马尔·V·S·瓦卡拉恩卡 申请人:理森制药股份公司