γ-羟基丁酸的速释制剂及剂型的制作方法
专利名称：γ-羟基丁酸的速释制剂及剂型的制作方法
Y-羟基丁酸的速释制剂及剂型
背景技术：
羟丁酸钠用作昏睡病的潜在疗法的最初兴趣源自在羟丁酸钠(Y -羟基丁酸的钠盐)用于麻醉期间的观察。和传统的安眠药不同，羟丁酸钠诱导的睡眠与正常生理睡眠十分相似(Mamelak等，Biol Psych 1977:12:273-288)。因此，早期研究者将Y -羟基丁酸(GHB)给药至患有包括昏睡病在内的睡眠紊乱病症的患者(Broughton等，in Narcolepsy,NY, NY =Spectrum Publications, Inc. 1976 :659-668)，其中发现，GHB 增加总夜间睡眠时间、减少夜间唤醒并增加3-4期(慢波)睡眠。三项开放性研究和两项安慰剂对照研究提供了大量证据证明，夜间睡眠的改善与减少粹倒及改善白天睡眠过多相关(Broughton等，CanJ. Neurol Sci 1979 ；6 1-6,以及 Broughton 等，Can J. Neurol Sci 1980 ；7 :23-30)。Scharf等进行了一项开放性研究以评价GHB对具有纤维肌痛的非发作性睡眠患 者的睡眠模式和症状的影响(Scharf等，J Rheumatol 1998;25:1986-1990)。i^一例之前确诊纤维肌痛的患者参加该项研究，这些患者报告了至少3个月的机体四分之一的泛发性肌肉骨骼痛史以及在至少五个特定触发位点的压痛史。结果显示，患者在总共4周的GHB治疗期间报告的疼痛和疲劳水平主观评定与基线相比均有显著改善，并且在GHB治疗前后的整体健康感评估也有显著改善。W02006/053186至Frucht描述了一项开放性研究，该研究有五例包括乙醇敏感性肌阵挛和特发性震颤在内的运动过度失调患者。据报道，羟丁酸钠对乙醇敏感性肌阵挛和震颤的盲性评级产生了剂量依赖性改善，且据述其在提供临床益处的剂量下被耐受。FDA批准Xyreme轻丁酸钠口服溶液用于治疗与昏睡病有关的猝倒及白天睡眠过多，每毫升水含有500毫克羟丁酸钠，用苹果酸调节pH = 7.5。在男性中，羟丁酸钠口服给药的血浆半衰期为约45分钟，且2. 25克至4. 5克的剂量诱导约2至3小时的睡眠(参见，L.Borgen等，J. Clin. Pharmacol. ,40,1053(2000))。为达到昏睡病的最佳临床效应，必须在夜间给药两次羟丁酸钠，且以水溶液的形式给药。对于各次给药，必须将测定量的口服溶液从原始容器中移出并转移至单独容器中，在口服溶液给药之前，将其在单独容器中进行稀释。在睡前准备第二次给药并贮存用作半夜给药。该给药方案麻烦，且在准备个体剂量过程中易于出错。因为该原因，更加便利的药物单位剂型将是临床上有利的。羟丁酸钠具有高度水溶性、吸湿性和强碱性。自相矛盾的是，虽然其具有高度水溶性，但当其与普通赋形剂配制为片剂时，却表现出较差的溶出性。这些性质，伴随其需要大量药物以实现临床效应，使得设计用于将羟丁酸钠速释进入使用者的胃肠道的固体单位剂型的制备面临挑战。附图
简沭图I曲线图描述了湿法及干法制粒的如本申请所公开的速释制剂的溶出曲线。图2曲线图显示了如本申请所公开的速释制剂的溶出曲线。图3曲线图显示了润滑剂对于如本申请所公开的速释制剂的溶出曲线的影响。发明详沭本申请描述了用于速释药物的制剂及剂型。本申请所述的制剂适于高剂量的高度水溶性药物的速释。此外，在一些实施方式中，本申请所述的制剂提供了高度吸湿性药物的速释，即便在此类药物必须以相对高剂量给药的情况下。在特别实施方式中，所述速释制剂以单位剂型提供，且在一些实施方式中，所述速释制剂以速释片剂提供。可用于本申请所述的速释制剂及剂型的一个药物实例是GHB。应注意到本申请所呈现的包含GHB的速释剂型的实施方式仅为示例的目的而非限制的目的。可利用本申请提供的制剂及单位剂型来获得GHB及其药学上可接受的盐、水合物、包括互变异构体的异构体、溶剂合物和复合物的速释。GHB的适宜的盐包括羟丁酸钠、羟丁酸钙、以及锂、钾和镁盐。固体形式的GHB给药存在若干挑战。患者在每次给药中的药物摄入量较高，通常至少I. 5克且最高达4. 5克。接受GHB治疗的患者口服固体药物可能具有困难，可能是因为他们具有造成处理及吞咽困难的疾病状态，或者因为他们必须在半夜醒来服药。每次给药大量的药物剂量加剧了该处境。相应地，在并入最大量的活性成分的情况下，希望维持片齐IJ尺寸尽可能的小。此外，如果速释片要实现与现有的Xyrem □服溶液生物等效，此种制剂 须在不存在高水平的加速溶出的赋形剂的情况下快速溶解。如本申请所使用的，术语“GHB”是指Y-羟基丁酸，以及药学上可接受的盐、水合物、包括互变异构体的异构体、溶剂合物和Y-羟基丁酸的复合物。在一些实施方式中，本申请所述的速释GHB组合物包含治疗有效量的羟丁酸钠或其替代盐。如下给出了羟丁酸钠的结构式(Ia)
O
Il
HO-CH2(CH2)2C-O-Na+(la).用于本申请所公开的速释剂型中的替代盐包括式(I)的化合物
O
Y-CH厂(CH2)2-!-。一 XCiJ其中X是药学上可接受的阳离子，且可选自由钾、钙、锂和镁组成的组，并且Y是OH0 Y-羟基丁酸钠(羟丁酸钠)作为Xyrem 口服溶液，当前可购自爵士制药有限公司(JazzPharmaceuticals, Inc.)。“递送率”是指本申请公开的制剂(片剂或剂型)在单位时间内在体内释放的药物量，例如，单位时间内释放的GHB的药学上可接受的盐、水合物、异构体、互变异构体、溶剂合物或复合物的毫克数。“速释”是指在摄入后少于I小时，通常介于约O. I至约I小时和少于约O. 75小时的期限内，将GHB或其药学上可接受的盐、水合物、异构体、互变异构体、溶剂合物或复合物基本完全释放进入使用者的胃肠道。此种递送率允许药物以与口服溶液生物等效的方式被胃肠道吸收。当使用羟丁酸钠作为药物，且考虑与已有的Xyrem 羟丁酸钠口服溶液的生物等效性时，希望获得本申请所述速释制剂的药物的快速释放，因为在递送Xyrem* 口服溶液后，在I小时内出现羟丁酸钠的血浆峰浓度。如果包含于诸如片剂、锭剂或胶囊的剂型中的药物在胃肠道的上段溶出，则在此类速释单位剂型中将通常发生此种快速吸收。“溶出率”是指单位时间内从剂型中体外释放进入释放介质的药物量。本申请所述研究中的体外溶出率是通过将剂型置于维持37°C恒温的美国药典II型搅拌水浴中进行的。在一些实施例中，将部分溶出介质注入色谱系统以定量在各测试间期的溶解药物量。在其它情况下，则通过使用浸入探针测量导电率以对溶出进行监控。本申请使用的“生物利用度”是指当与Xyrem*轻丁酸钠口服溶液口服给药后的体循环中活性药物的AUC相比较时，本申请所公开的剂型口服给药后的体循环中活性药物的曲线下面积或AUC估计值。AUC受到药物在胃肠道中吸收程度的影响。对于羟丁酸钠而言，在上消化道的吸收趋向于最好，因此在特别实施方式中，本申请所述的速释制剂和剂型包含快速溶解以与Xyrem* 口服溶液生物等效的制剂。
如果测试产品与参照产品的Cmax、AUC(0_t)和AUC((|_ )的相对平均值在80 %至125 %内，则认为产品是“生物等效的”。“轻丁酸钠口服溶液”是指当前已知为Xyrem '的产品，该溶液每ml水包含500mg轻丁酸钠，用苹果酸调节pH = 7. 5。术语“AUU表示从O时至t时的血浆浓度曲线下面积。术语“AUCVm”或“AUCQ_inf”表示从O时至无穷大时的血浆浓度时间曲线下面积。“Cmax”是指羟丁酸钠的最大血浆浓度。3克剂量的速释片的Cmax介于10至200 μ g/mL，通常介于20至120μ g/mL。对于例如昏睡病、猝倒、诸如特发性震颤和腿多动综合征的运动失调、纤维肌痛和慢性疲乏综合症的疾病而言，特别希望有此种曲线。“Tmax”是指对于给定药物达到最大血浆浓度的时间，对于羟丁酸钠，其介于O. 5至
2.5小时，通常介于O. 5至I. 5小时/ “tl/2”是指在药物的末端消除相期间血浆浓度降低50%的时间，对于羟丁酸钠，其介于O. 4至O. 9小时，通常介于O. 5至O. 7小时。表观清除速率常数是“ λ ζ”，对于羟丁酸钠，其可介于O. 5至2. 5小时'“羟丁酸盐”是指式I化合物，其中X是药学上可接受的阳离子且可选自由钠、钾、钙、锂和镁组成的组，并且Y是0Η。“羟丁酸钠”是指式Ia化合物。适于口服给药的速释制剂可包括诸如片剂、锭剂或填充胶囊的单位剂型，其在患者摄入一种或多种所述剂型后可递送治疗有效剂量的GHB，各单位剂型可提供例如约
0.5-1. 5g GHB的剂量。此外，速释剂型可以做成便于吞咽的形状或刻痕。可调整如本申请所公开的速释剂型的组成及结构以提供适合特别给药需求的速释性能。特别地，可调整如本申请所述剂型的组成及结构以提供本申请所述的速释性能特征的任意组合。在特别实施方式中，例如，如本申请所公开的速释剂型可以快速起效，在选自给药后少于I小时、少于45分钟、少于30分钟和少于15分钟的时间期限内释放多于约90%，例如，多于约95%的包含于其中的药物。此外，可按需求调整源自如本申请所公开的速释剂型的药物释放率以促进希望的给药方案或实现定向给药。在一个实施方式中，可配制速释剂型以递送多至2，OOOmg的GHB。在特别实施方式中，包含于依据当前说明书的速释剂型中的总药物量可介于约500mg至约l，400mg。例如，在特定此种实施方式中，总药物量可选自介于约500mg至
1,400mg、500mg 至 I, 200mg、500mg 至 I, 100mg、600mg 至 I, 200mg、600mg 至 I, 100mg、600mg至 1，000mg>600mg 至 950mg、600mg 至 850mg、600mg 至 750mg、750mg 至 1，200mg>750mg 至I, 100mg、750mg 至 I, 000mg、750mg 至 950mg、以及 750mg 至 850mg。本申请所述的速释剂型包含促进GHB高载药的速释制剂。例如，在特别实施方式中，本申请所述的速释制剂可包含按重量计介于约70%至98%的GHB。在一些实施方式中，如本申请所公开的速释制剂可包含GHB的量选自下组按重量计为速释制剂的约75%、80%,81 %,82%,83%,84%,85%,86%,87%,88%,89%,90%,91 %,92%,93%,94%,95%、96%、97%、和98%。在一些此种实施方式中，速释制剂中的GHB量按重量计可为速释制剂的约 80-84 82-85 %、82-86 %、84-88 %、85-90 %、88-92 %、90-94 %、94-98 %、94-97 %、94-96 %、95-98 %、95-97 %、和95-96. 5 %的范围。在特别实施方式中，即便具有本申请所述的高载药，本申请所公开的速释制剂也促进生产与Xyrem 羟丁酸钠口服溶液生物等效的固体单位剂型。在一些此种实施方式中，本申请所述的固体单位剂型在给药后少于I小时的期限内释放多于约95%的包含于其中的GHB。本申请所提供的速释制剂通常包含GHB以及若干水平的润滑剂以促进将制剂处理进入单位剂型。因此，在某些实施方式中，本申请所述的制剂包含GHB与如本申请所述的润滑剂的组合，且在一些此种实施方式中，所述速释制剂基本上不含其它赋形剂或佐剂。在其它实施方式中，本申请所述的速释制剂包含GHB和如本申请所述的润滑剂、粘合剂的组合，且在一些此种实施方式中，所述速释制剂基本上不含其它赋形剂或佐剂。在另一实施方式中，本申请所述的速释制剂包含GHB和如本申请所述的润滑剂、表面活性剂的组合，且在一些此种实施方式中，所述速释制剂基本上不含其它赋形剂或佐剂。在进一步的实施方式中，本申请所述的速释制剂包含GHB和如本申请所述的润滑剂、粘合剂、和表面活性剂的组合，且在一些此种实施方式中，所述速释制剂基本上不含其它赋形剂或佐剂。虽然可使用药物与润滑剂、粘合剂和表面活性剂中的一种或多种的组合配制本申请所述的速释制剂，但在一些实施方式中，本申请所述的组合物可包含一种或多种附加赋形剂，选自，例如，填充剂、压缩助剂、稀释剂、崩解剂、着色剂、缓冲剂、包衣、助流剂、或其它适宜的赋形剂。为促进将本申请所述的速释制剂处理进入单位剂型，所述速释制剂通常包含若干水平的润滑剂。例如，在特别实施方式中，所述速释制剂可包含一种或多种选自下组中至少一种的润滑剂硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、氢化蓖麻油、氢化植物油、轻质矿物油、硬脂酸镁、矿物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、硬脂酰醇富马酸钠、硬脂酸锌及前述任意组合。在一些实施方式中，速释制剂中一种或多种润滑剂的的加入量可导致按重量计介于约O. 5%至约10%的总润滑剂含量。例如，在此种实施方式中，如本申请所公开的的速释制剂中总润滑剂·含量可选自按重量计约O. 5%至5%、按重量计约1%至5%、按重量计约4至10%、按重量计约4至8%、按重量计约6至10%、按重量计约1%至3%、按重量计约1%至2%、按重量计约2%至3%，以及按重量计约2%至4%。在一个此种实施方式中，速释制剂中可具有一种或多种润滑剂，且总润滑剂含量按重量计可选自约O. 5%、1%、1.5%、2%、2. 5%、3%、
3.5%,4%,4. 5%,5%,5. 5%,6%,6. 5%,7%,7. 5%,8%,8. 5%,9%,9. 5%和 10%。当速释制剂以片剂的形式提供时，在制片过程中通过使用“冲头表面(puffer) ”系统也可实现更低的润滑剂水平。该系统是现有技术中已知的、商业可购的，且将润滑剂直接应用于冲头及模具表面上，而非遍及制剂。在特别实施方式中，本申请所述的速释组合物可包含选自硬脂酸和硬脂酰醇富马酸钠的润滑剂，其中包含于制剂中的所述润滑剂量按重量计介于约O. 5%至约2%。在另一实施方式中，如本申请所公开的速释制剂可包含介于约O. 5%至约2%重量的硬脂酸镁作为润滑剂。在一个此种实施方式中，硬脂酸镁可与一种或多种其它润滑剂或诸如月桂硫酸钠的表面活性剂组合使用。特别地，如果需要克服硬脂酸镁的潜在疏水性质，当使用硬脂酸续时也可包含月桂硫酸钠(Remington the Science and Practice of Pharmacy,20thedition, Gennaro, Ed. , Lippincott Williams & Wilkins (2000))。在速释制剂包含与润滑剂组合的GHB的特别实施方式中，所述速释制剂可包含按重量计约90-99%的GHB以及按重量计约1-10%的选自下组中至少一种的润滑剂硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、氢化蓖麻油、氢化植物油、轻质矿物油、硬脂酸镁、矿物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、硬脂酰醇富马酸钠、和硬脂酸锌。在一个此种实施方式中，速释制剂可包含按重量计介于约98-99%的GHB以及按重量计介于约1_2%的润滑剂硬脂酸镁。在另一实施例中，速释制剂可包含按重量计约98-99 %的GHB以及按重量计约1_2 %的选自硬脂酸和硬脂酰醇富马酸钠的润滑剂。在并入本申请所述润滑剂的速释制剂的 特别实施方式中，包含于此种制剂中的GHB可选自羟丁酸钠和羟丁酸钙。本申请所述的速释制剂可包含一种或多种粘合剂。适用于当前说明书的速释制剂的粘合剂包括，例如，羟丙基纤维素(HPC)、乙基纤维素、羟丙甲纤维素(HPMC)、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羟乙基纤维素、聚维酮、共聚维酮、预胶凝淀粉、糊精、明胶、麦芽糊精、淀粉、玉米蛋白、阿拉伯胶、海藻酸、卡波姆(交联聚丙烯酸酯)、聚甲基丙烯酸酯、羧甲基纤维素钠、古尔胶、氢化植物油(I型)、甲基纤维素、硅酸镁铝、和海藻酸钠。在特别实施方式中，包含于如本申请所公开的速释剂型中的速释制剂可包含按重量计约1%至10%范围的粘合剂。例如，所述速释制剂可包含选自按重量计约1%、1. 5%,2%,2. 5%,3%,3. 5%,4%,4. 5%、5%、6%、7%、8%、9%、和10%的粘合剂量。在一些此种实施方式中，包含于速释制剂中的粘合剂量可为按重量计约1-2 %、1-3 %、1-4 %、1-5 %、1-6 %、1-7 %、1-8 %、1-9%和1-10%的范围。在一个实施方式中，速释制剂包含与粘合剂组合的GHB。例如，所述速释制剂可包含按重量计介于约90-98%的GHB以及按重量计介于约2-10%的粘合剂。在此种实施方式中，粘合剂可选自，例如，HPMC, HPC、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、聚维酮、和淀粉中的至少一种。在另一实施方式中，所述速释制剂可包含按重量计介于约90-98%的GHB、按重量计介于约1-5%的如本申请所述的润滑剂、以及按重量计介于约1-5%的粘合剂，例如选自HPMC、HPC、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、聚维酮、和淀粉中的至少一种。在又进一步的实施方式中，所述速释制剂可包含按重量计介于约96-98%的GHB，按重量计介于约1_2%的如本申请所述的润滑剂，以及按重量计介于约1-2%的粘合剂，例如选自HPMC、HPC、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、聚维酮、和淀粉中的至少一种。在又另一实施方式中，所述速释制剂可包含按重量计介于约96-98%的GHB，按重量计介于约1_2%的选自硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酰醇富马酸钠及其组合的润滑剂，以及按重量计介于约1-2%的选自HPMC和聚维酮的粘合剂。在并入本申请所述粘合剂的速释制剂的特别实施方式中，包含于此种制剂中的GHB可选自羟丁酸钠和羟丁酸钙。速释制剂也可包含一种或多种表面活性剂。例如，可在包含溶解性差的赋形剂的制剂中加入一种或多种表面活性剂以促进这些赋形剂的溶出，并间接促进药物的的溶出。在如本申请所公开的速释制剂中加入少量的表面活性剂可增加溶出率。在一些实施方式中，所述速释制剂可包含与一种或多种表面活性剂组合的GHB，所述表面活性剂选自例如离子及非离子表面活性剂。在一个此种实施方式中，所述速释制剂可包含至少一种阴离子表面活性剂，包括多库酯钠(磺基丁二酸钠二辛酯)和月桂硫酸钠。在又另一实施方式中，所述速释制剂可包含至少一种选自下组的非离子表面活性剂聚氧乙烯烷基酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、泊洛沙姆(例如，泊洛沙姆188)、聚山梨酯(例如，聚山梨酯80)、山梨坦酯、和单油酸甘油酯。在特别实施方式中，包含于如本申请所公开的速释制剂中的一种或多种表面活性剂的存在量，例如，介于所述速释制剂的按重量计约O. 25-2. 5%。在其它实施方式中，包含于如本申请所公开的速释制剂中的一种或多种表面活性剂的存在量至多为所述速释制剂的按重量计约3. 0%。例如，在一些实施方式中，所述速释制剂可包含具有速释制剂的选自按重量计约O. 01%至3%、0.01%至2%、0. 01%至1%、0. 5%至3%、0. 5%至2%、以及O. 5%至1%范围的一种或多种表面活性剂。在一个此种实施方式中，所述速释制剂可包含按重量计约1%的选自聚山梨酯80、泊洛沙姆188、月桂硫酸钠、和多库酯钠的表面活性剂。在一些实施方式中，本申请所述的速释制剂包括包含与表面活性剂及润滑剂组合的GHB。在一个此种实施方式中，所述速释制剂包含按重量计约90-98%的GHB、按重量计至多约3. 0%的表面活性剂以及按重量计至多约10%的粘合剂。在一个此种实施方式中，所述速释制剂包含按重量计约95-98%的GHB，按重量计约1_2%的选自聚山梨酯80、泊洛沙姆188、月桂硫酸钠、和多库酯钠的表面活性剂，以及按重量计约1-3%的选自HPMC和聚 维酮的粘合剂。在另一此种实施方式中，所述速释制剂包含按重量计约95-97. 5%的GHB，按重量计约O. 5-1%的选自聚山梨酯80、泊洛沙姆188、月桂硫酸钠、和多库酯钠的表面活性剂，按重量计约1-2%的选自HPMC和聚维酮的粘合剂，以及按重量计约1-2%的选自硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酰醇富马酸钠及其组合的润滑剂。在又另一此种实施方式中，所述速释制剂包含按重量计约90-97. 5%的GHB、按重量计约O. 5_2%的选自聚山梨酯80、泊洛沙姆188、月桂硫酸钠、和多库酯钠的表面活性剂，按重量计约1-4%的选自HPMC和聚维酮的粘合剂，以及按重量计约1-4%的选自硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酰醇富马酸钠及其组合的润滑齐U。在并入本申请所述表面活性剂的速释制剂的特别实施方式中，GHB可选自羟丁酸钠和羟丁酸钙。可使用诸如湿法制粒、滚压、流化床制粒和干粉混合的标准工艺制造本申请所述的速释制剂。在例如雷明顿(Remington)，第20版，45章(口服固体剂型)中，提供了用于制造本申请所述速释制剂和单位剂型的适当方法。已发现即便没有粘合剂或诸如压缩助剂的非润滑性赋形剂的帮助，湿法制剂技术也可获得具有适于形成如本申请所述的单位剂型的压缩特性的可流动颗粒。因此，在一些实施方式中，当希望速释制剂的药物含量按重量计大于约85%、90%或95%时，可使用湿法制粒技术制备如本申请所述的速释制剂。在此种实施方式中，如在本申请所提供的实施例中所示的，常规有机或水性溶剂可用于所述湿法制粒方法中。可通过如现有技术中已知的流化床、高剪切或低剪切(湿聚)制粒工艺实施适当的湿法制粒方法。除了 GHB药物、润滑剂、粘合剂和表面活性剂中的一种或多种外，需要时，本申请所述的速释制剂也可包含至少一种选自下组的填充剂或压缩助剂乳糖、碳酸钙、硫酸钙、可压缩糖、葡萄糖结合剂、糊精、葡萄糖、高岭土、碳酸镁、氧化镁、麦芽糊精、甘露醇、微晶纤维素、粉末纤维素、和蔗糖。当使用填充剂或压缩助剂时，在一些实施方式中，其在速释制剂中的包含量按重量计可为约1% -15%的范围。在一些此种实施方式中，所述速释制剂包含按重量计约5-10%的微晶纤维素。在进一步的此种实施方式中，所述速释制剂包含按重量计约2. 5-7. 5%的微晶纤维素。
可通过传统工艺将如本申请所述的速释制剂处理进入适于口服给药的单位剂型，例如填充胶囊、压缩片或锭剂、或适于口服给药的其它剂型。如所述制备的速释剂型可适于口服给药，从而获得并维持在预选间期内的GHB的治疗水平。在一些实施方式中，如本申请所述的速释剂型可包含任意希望形状或尺寸的固体口服剂型，包括圆形、椭圆形、长方圆柱形或多边形。在一个此种实施方式中，速释剂型的表面可为平的、圆的、凹的或凸的。特别地，当速释制剂被制备为片剂时，速释片包含相对高百分含量和绝对量的GHB,因此希望通过替代摄入大量液体或液体/固体混悬液的需求以改善患者的顺应性及便利性。可通过诸如接近间隔的口服摄入给药本申请所述的一种或多种速释片以在相对短的时间期限内向受试者提供GHB的治疗有效剂量。例如，依据当前说明书制备的500mg-l. Og片剂的崩解可在约30-60分钟内将约80-100%的GHB提供给患者。当希望或需要时，可使用现有技术中已知的材料和方法对如本申请所公开的速释剂型的外表面进行水分屏障层包衣。例如，当通过单位剂型递送的GHB是高度吸湿性的，比如当使用羟丁酸钠时，可能希望在如本申请所公开的速释剂型上提供水分屏障层。例如，通 过对片剂包覆基本上水溶性或不溶性聚合物包衣可提供或增强如本申请所公开的速释剂型在贮存期间的防水。有用的水不溶性或耐水性包衣聚合物包括乙基纤维素和聚醋酸乙烯酯。更多的水不溶性或耐水性包衣聚合物包括聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯等。适宜的水溶性聚合物包括聚乙烯醇和HPMC。更多适宜的水溶性聚合物包括PVP、HPC、HPEC、PEG、HEC
坐寸ο本申请公开了通过给药有效量的如本申请所述的一种或多种剂型以治疗GHB可治疗病症的方法。例如，可通过给药本申请剂型治疗昏睡病患者以减少猝倒和/或白天睡目民。此外，本申请所公开的剂型也可用于治疗多种GHB可治疗的病症，比如改善睡眠质量，或者用于希望增加体内生长激素水平的病症，以及治疗纤维肌痛或慢性疲乏综合征。参见，美国专利号5，990, 162。本申请剂型可用于治疗多种其它适应症，包括药物及酒精滥用、焦虑、脑血管疾病、中枢神经系统紊乱、包括帕金森病和阿尔茨海默病在内的神经障碍、多发性硬化症、孤独症、抑郁症、包括诸如过敏性肠紊乱、局部回肠炎和溃疡性结肠炎的肠部炎症在内的炎性病症、自身免疫性炎性病症、特定内分泌失调和糖尿病。也可通过给药本申请剂型以用于组织保护的目的，包括诸如中风、器官移植、器官保存、心肌梗塞或局部缺血、再灌注损伤的低氧/缺氧后的保护，化学疗法、辐射、早老或诸如源自头部创伤的颅内压水平升高的保护。本申请剂型也可用于治疗其它相信是由脂质过氧化和/或自由基引起或加剧的病理学，比如与氧化应激有关的病理学，包括正常衰老。参见，美国专利公开号US 2004/0092455A1。本申请剂型也可用于治疗运动失调，包括腿多动综合征、肌阵挛、张力障碍和/或特发性震颤。参见，Frucht等，MovementDisorders,20(10)，1330(2005)。也可将本申请所公开的剂型提供为试剂盒，所述试剂盒包含含有多个速释片的单独包装的容器，片剂可分别包装在如箔膜或吸塑包装中。片剂可被包装为多种形态，含有或不含有用于防水的干燥剂或其它材料。也可包含诸如打印标签的说明材料或装置以用于给药，比如，在预选的期限和/或预选的间隔内连续给药以在预选的期限内获得希望的羟丁酸钠体内水平，以治疗预选的病症。可给药羟丁酸钠或诸如式(I)化合物的其它羟丁酸盐的约l-400mg/kg的日剂量以完成本申请所公开的治疗结果。例如，可单次或分次给药约0.5-20g日剂量的羟丁酸钠或式(I)化合物，优选约3-9g。例如在美国专利号5，990，162和6，472，432中公开了有用的给药剂量及方式。通过在诸如小鼠的实验动物中发现的有效剂量推知在人体中的有效剂量的方法是现有技术中已知的。参见美国专利号5，294，430或4，939，949。
实施例实施例I.速释羟丁酸钠片本实施例比较了两种具有大于约70%载药的羟丁酸钠压制片，其中一种为湿法制粒。而另一种为滚压制粒。表I中汇总了片剂的组分，以及各生产3000片片剂的批量。表I制剂A (湿法制粒)
权利要求
1.用于GHB口服递送的速释剂型，所述速释剂型包含 速释制剂，所述速释制剂含有GHB的药学上可接受的盐，所述盐的量按重量计为速释制剂的至少70% ;且 其中所述速释剂型在给药后少于一小时的期限内释放至少90%的包含于其中的GHB盐。
2.根据权利要求I所述的速释剂型，其中所述速释制剂包含至少500毫克的GHB盐。
3.根据权利要求I所述的速释剂型，其中所述速释制剂包含至少750毫克的GHB盐。
4.根据权利要求I所述的速释剂型，其中所述GHB盐选自下组中的至少一种轻丁酸钠、羟丁酸钙、羟丁酸锂、羟丁酸钾、和羟丁酸镁。
5.根据权利要求I所述的速释剂型，其中所述GHB盐是羟丁酸钠。
6.根据权利要求I所述的速释剂型，其中所述GHB盐是羟丁酸钙。
7.根据权利要求I所述的速释剂型，其中所述速释剂型在给药后少于45分钟的期限内释放至少80%的包含于其中的GHB。
8.根据权利要求I所述的速释剂型，其中所述速释制剂中包含GHB盐，所述GHB盐的量按重量计选自下组中的至少一种80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、和 98%。
9.根据权利要求I所述的速释剂型，其中所述速释制剂进一步包含至少一种药学上可接受的赋形剂。
10.根据权利要求I所述的速释剂型，其中所述速释制剂进一步包含粘合剂、润滑剂、和表面活性剂中的至少一种。
11.根据权利要求I所述的速释剂型，其中所述速释制剂进一步包含至少一种选自下组的粘合剂羟丙基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙烯醇、羟乙基纤维素、聚维酮、共聚维酮、预胶凝淀粉、糊精、明胶、麦芽糊精、淀粉、玉米蛋白、阿拉伯胶、海藻酸、卡波姆(交联聚丙烯酸酯)、聚甲基丙烯酸酯、羧甲基纤维素钠、瓜尔胶、氢化植物油(I型)、甲基纤维素、硅酸镁铝、和海藻酸钠。
12.根据权利要求11所述的速释剂型，其中所述速释制剂包含粘合剂，所述粘合剂的量按重量计为约1%至10%的范围。
13.根据权利要求I所述的速释剂型，其中所述速释制剂进一步包含至少一种选自下组的润滑剂硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、氢化蓖麻油、氢化植物油、轻质矿物油、硬脂酸镁、矿物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、硬脂酰醇富马酸钠、和硬脂酸锌。
14.根据权利要求13所述的速释剂型，其中所述速释制剂包含润滑剂，所述润滑剂的量按重量计为约O. 5%至5. 0%的范围。
15.根据权利要求I所述的速释剂型，其中所述速释制剂进一步包含选自离子及非离子表面活性剂中至少一种的表面活性剂。
16.根据权利要求15所述的速释剂型，其中所述速释制剂包含表面活性剂，所述表面活性剂的量按重量计为速释剂型的约O. 5%至3. 0%的范围。
17.根据权利要求15所述的速释剂型，其中所述离子表面活性剂选自多库酯钠(磺基丁二酸钠二辛酯)和月桂硫酸钠中的至少一种。
18.根据权利要求15所述的速释剂型，其中所述非离子表面活性剂选自下组中的至少一种聚氧乙烯烷基酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、泊洛沙姆、聚山梨酯、山梨坦酯、和单油酸甘油酯。
19.根据权利要求18所述的速释剂型，其中所述非离子表面活性剂选自泊洛沙姆188、和聚山梨酯80中的至少一种。
20.根据权利要求I所述的速释剂型，其中所述速释剂型是包含片剂的固体剂型。
21.根据权利要求I所述的速释剂型，其中使用选自湿法制粒、干法制粒、和滚压中至少一种的方法制造所述速释制剂剂型。
22.根据权利要求20所述的速释剂型，进一步包含提供于所述速释制剂上的水分屏障层。
23.用于GHB口服递送的速释制剂，所述速释制剂包含 GHB，其量按重量计为约90-98% ； 至少一种粘合剂，其量按重量计为约1-5% ； 至少一种润滑剂，其量按重量计为约1-5% ;且其中所述速释制剂在给药后少于一小时的期限内释放至少90%的包含于其中的GHB。
24.根据权利要求23所述的速释制剂，其中所述至少一种粘合剂选自下组中的至少一种羟丙基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙烯醇、羟乙基纤维素、聚维酮、共聚维酮、预胶凝淀粉、糊精、明胶、麦芽糊精、淀粉、玉米蛋白、阿拉伯胶、海藻酸、卡波姆(交联聚丙烯酸酯)、聚甲基丙烯酸酯、羧甲基纤维素钠、瓜尔胶、氢化植物油(I型)、甲基纤维素、硅酸镁铝、和海藻酸钠。
25.根据权利要求23所述的速释制剂，其中所述至少一种润滑剂选自下组中的至少一种硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、氢化蓖麻油、氢化植物油、轻质矿物油、硬脂酸镁、矿物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、硬脂酰醇富马酸钠、和硬脂酸锌。
26.根据权利要求23所述的速释制剂，进一步包含至少一种表面活性剂，其中所述速释制剂包含 GHB，其量按重量计为约90-97. 5% ； 至少一种粘合剂，其量按重量计为约1-4% ； 至少一种润滑剂，其量按重量计为约1-4% ;以及 至少一种表面活性剂，其量按重量计为约O. 5-2. 0%。
27.根据权利要求26所述的速释剂型，其中所述速释制剂被制备为包含速释片剂的固体剂型，且所述速释片剂在给药后少于一小时的期限内释放至少90%的包含于其中的GHB。
28.根据权利要求26所述的速释制剂，其中所述至少一种表面活性剂选自下组中的至少一种多库酯钠(磺基丁二酸钠二辛酯)、月桂硫酸钠、聚氧乙烯烷基酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、泊洛沙姆、聚山梨酯、山梨坦酯、和单油酸甘油酯。
29.用于GHB药学上可接受的盐口服递送的速释制剂，所述速释制剂包含 GHB的药学上可接受的盐，按重量计为约90-98%，选自羟丁酸钠和羟丁酸钙； 至少一种粘合剂，其量按重量计为约1-5% ； 至少一种润滑剂，其量按重量计为约1-5% ;且其中所述速释制剂在给药后少于一小时的期限内释放至少90%的包含于其中的GHB的药学上可接受的盐。
30.根据权利要求29所述的速释制剂，其中所述至少一种粘合剂选自下组中的至少一种羟丙基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙烯醇、羟乙基纤维素、聚维酮、共聚维酮、预胶凝淀粉、糊精、明胶、麦芽糊精、淀粉、玉米蛋白、阿拉伯胶、海藻酸、卡波姆(交联聚丙烯酸酯)、聚甲基丙烯酸酯、羧甲基纤维素钠、瓜尔胶、氢化植物油(I型)、甲基纤维素、硅酸镁铝、和海藻酸钠。
31.根据权利要求29所述的速释制剂，其中所述至少一种润滑剂选自下组中的至少一种硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、氢化蓖麻油、氢化植物油、轻质矿物油、硬脂酸镁、矿物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、硬脂酰醇富马酸钠、和硬脂酸锌。
32.根据权利要求29所述的速释制剂，进一步包含至少一种表面活性剂，其中所述速释制剂包含 GHB的药学上可接受的盐，按重量计为约90-97. 5%，选自羟丁酸钠和羟丁酸钙； 至少一种粘合剂，其量按重量计为约1-4% ； 至少一种润滑剂，其量按重量计为约1-4% ;以及 至少一种表面活性剂，其量按重量计为约O. 5-2. 0%。
33.根据权利要求32所述的速释制剂，其中所述至少一种表面活性剂选自下组中的至少一种多库酯钠(磺基丁二酸钠二辛酯)、月桂硫酸钠、聚氧乙烯烷基酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、泊洛沙姆、聚山梨酯、山梨坦酯、和单油酸甘油酯。
34.根据权利要求29所述的速释剂型，其中所述速释制剂被制备为包含速释片剂的固体剂型，且所述速释片剂在给药后少于一小时的期限内释放至少90%的包含于其中的GHB的药学上可接受的盐。
35.根据权利要求32所述的速释剂型，其中所述速释制剂被制备为包含速释片剂的固体剂型，且所述速释片剂在给药后少于一小时的期限内释放至少90%的包含于其中的GHB的药学上可接受的盐。
36.治疗患有GHB可治疗病症的个体的方法，所述方法包含 给药速释制剂用于口服递送羟丁酸钠，所述速释制剂包含 羟丁酸钠，其量按重量计为约90-98% ； 至少一种粘合剂，其量按重量计为约1-5% ； 至少一种润滑剂，其量按重量计为约1-5% ;且 其中所述速释剂型在给药后少于一小时的期限内释放至少90%的包含于其中的GHB。
37.根据权利要求36所述的方法，其中所述至少一种粘合剂选自下组中的至少一种羟丙基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙烯醇、羟乙基纤维素、聚维酮、共聚维酮、预胶凝淀粉、糊精、明胶、麦芽糊精、淀粉、玉米蛋白、阿拉伯胶、海藻酸、卡波姆(交联聚丙烯酸酯)、聚甲基丙烯酸酯、羧甲基纤维素钠、瓜尔胶、氢化植物油(I型)、甲基纤维素、硅酸镁铝、和海藻酸钠。
38.根据权利要求36所述的方法，其中所述至少一种润滑剂选自下组中的至少一种硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、氢化蓖麻油、氢化植物油、轻质矿物油、硬脂酸镁、矿物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、硬脂酰醇富马酸钠、和硬脂酸锌。
39.根据权利要求36所述的方法，其中所述速释制剂包含GHB，其量按重量计为约90-97. 5% ； 至少一种粘合剂，其量按重量计为约1-4% ； 至少一种润滑剂，其量按重量计为约1-4% ;以及 至少一种表面活性剂，其量按重量计为约O. 5-2. 0%。
40.根据权利要求39所述的方法，其中所述至少一种表面活性剂选自下组中的至少一种多库酯钠(磺基丁二酸钠二辛酯)、月桂硫酸钠、聚氧乙烯烷基酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、泊洛沙姆、聚山梨酯、山梨坦酯、和单油酸甘油酯。
41.根据权利要求36所述的方法，其中所述速释制剂被制备为包含速释片剂的固体剂型，且所述速释片剂在给药后少于一小时的期限内释放至少90%的包含于其中的GHB。
42.根据权利要求36所述的方法，其中所述病症为猝倒和与昏睡病相关白天睡眠过多。
43.根据权利要求36所述的方法，其中所述病症选自下组中的至少一种运动失调、腿多动综合征、特发性震颤、纤维肌痛和慢性疲乏综合征。
44.根据权利要求20所述的剂型，其中所述速释制剂包含按重量计为约98-99%的GHB,且进一步包含按重量计为介于约1-2 %的润滑剂，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酰醇富马酸钠及其组合。
45.根据权利要求20所述的剂型，其中所述速释制剂包含按重量计为约90-98%的GHB，且进一步包含按重量计为约2-10%的粘合剂，所述粘合剂选自HPMC、HPC、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、聚维酮、淀粉及其组合。
46.根据权利要求20所述的剂型，其中所述速释制剂包含按重量计为约90-98%的GHB，且进一步包含按重量计为约1-5%的润滑剂，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酰醇富马酸钠及其组合，以及按重量计为约1-5%的粘合剂，所述粘合剂选自HPMC、HPC、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、聚维酮、淀粉及其组合。
47.根据权利要求所述20的剂型，其中所述速释制剂包含按重量计为约96-98%的GHB,且进一步包含按重量计为约1-2%的润滑剂，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酰醇富马酸钠及其组合，以及按重量计为约1-2%的粘合剂，所述粘合剂选自HPMC、HPC、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、聚维酮、淀粉及其组合。
48.根据权利要求20所述的剂型，其中所述速释制剂包含按重量计为约95-98%的GHB,且进一步包含按重量计为1-2 %的表面活性剂，所述表面活性剂选自聚山梨酯80、泊洛沙姆188、月桂硫酸钠、和多库酯钠。
49.根据权利要求20所述的剂型，其中所述速释制剂包含按重量计为约95-98%的GHB，且进一步包含按重量计为1-2%的表面活性剂，所述表面活性剂选自聚山梨酯80、泊洛沙姆188、月桂硫酸钠、和多库酯钠，以及按重量计为约1-3%的粘合剂，所述粘合剂选自HPMC和聚维酮。
50.根据权利要求20所述的剂型，其中所述速释制剂包含按重量计为约95-97.5%的GHB，且进一步包含按重量计为约O. 5-1%的表面活性剂，所述表面活性剂选自聚山梨酯.80、泊洛沙姆188、月桂硫酸钠、和多库酯钠，按重量计为约1-2%的粘合剂，所述粘合剂选自HPMC、HPC、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、聚维酮、淀粉及其组合，以及按重量计为约1-2%的润滑剂，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酰醇富马酸钠及其组合。
51.根据权利要求20所述的剂型，其中所述速释制剂包含按重量计为约90-97. 5%的GHB，且进一步包含按重量计为约O. 5-2%的表面活性剂，所述表面活性剂选自聚山梨酯.80、泊洛沙姆188、月桂硫酸钠、和多库酯钠，按重量计为约1-4%的粘合剂，所述粘合剂选自HPMC、HPC、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、聚维酮、淀粉及其组合，以及按重量计为约1-4%的润滑剂，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酰醇富马酸钠及其组合。
全文摘要
本申请提供了适合GHB口服给药的固体速释剂型。所述固体速释剂型包含速释制剂，所述速释制剂含有相对高重量百分比的GHB，其具有与液体GHB剂型相似的生物利用度。
文档编号A61K9/20GK102946869SQ201080067754
公开日2013年2月27日 申请日期2010年5月4日 优先权日2010年5月4日
发明者M·P·墨菲, J·F·普菲费尔, C·P·奥尔菲恩, A·K·麦克金莱, A·M·罗克 申请人:爵士制药有限公司
Y-羟基丁酸的速释制剂及剂型
背景技术：
羟丁酸钠用作昏睡病的潜在疗法的最初兴趣源自在羟丁酸钠(Y -羟基丁酸的钠盐)用于麻醉期间的观察。和传统的安眠药不同，羟丁酸钠诱导的睡眠与正常生理睡眠十分相似(Mamelak等，Biol Psych 1977:12:273-288)。因此，早期研究者将Y -羟基丁酸(GHB)给药至患有包括昏睡病在内的睡眠紊乱病症的患者(Broughton等，in Narcolepsy,NY, NY =Spectrum Publications, Inc. 1976 :659-668)，其中发现，GHB 增加总夜间睡眠时间、减少夜间唤醒并增加3-4期(慢波)睡眠。三项开放性研究和两项安慰剂对照研究提供了大量证据证明，夜间睡眠的改善与减少粹倒及改善白天睡眠过多相关(Broughton等，CanJ. Neurol Sci 1979 ；6 1-6,以及 Broughton 等，Can J. Neurol Sci 1980 ；7 :23-30)。Scharf等进行了一项开放性研究以评价GHB对具有纤维肌痛的非发作性睡眠患 者的睡眠模式和症状的影响(Scharf等，J Rheumatol 1998;25:1986-1990)。i^一例之前确诊纤维肌痛的患者参加该项研究，这些患者报告了至少3个月的机体四分之一的泛发性肌肉骨骼痛史以及在至少五个特定触发位点的压痛史。结果显示，患者在总共4周的GHB治疗期间报告的疼痛和疲劳水平主观评定与基线相比均有显著改善，并且在GHB治疗前后的整体健康感评估也有显著改善。W02006/053186至Frucht描述了一项开放性研究，该研究有五例包括乙醇敏感性肌阵挛和特发性震颤在内的运动过度失调患者。据报道，羟丁酸钠对乙醇敏感性肌阵挛和震颤的盲性评级产生了剂量依赖性改善，且据述其在提供临床益处的剂量下被耐受。FDA批准Xyreme轻丁酸钠口服溶液用于治疗与昏睡病有关的猝倒及白天睡眠过多，每毫升水含有500毫克羟丁酸钠，用苹果酸调节pH = 7.5。在男性中，羟丁酸钠口服给药的血浆半衰期为约45分钟，且2. 25克至4. 5克的剂量诱导约2至3小时的睡眠(参见，L.Borgen等，J. Clin. Pharmacol. ,40,1053(2000))。为达到昏睡病的最佳临床效应，必须在夜间给药两次羟丁酸钠，且以水溶液的形式给药。对于各次给药，必须将测定量的口服溶液从原始容器中移出并转移至单独容器中，在口服溶液给药之前，将其在单独容器中进行稀释。在睡前准备第二次给药并贮存用作半夜给药。该给药方案麻烦，且在准备个体剂量过程中易于出错。因为该原因，更加便利的药物单位剂型将是临床上有利的。羟丁酸钠具有高度水溶性、吸湿性和强碱性。自相矛盾的是，虽然其具有高度水溶性，但当其与普通赋形剂配制为片剂时，却表现出较差的溶出性。这些性质，伴随其需要大量药物以实现临床效应，使得设计用于将羟丁酸钠速释进入使用者的胃肠道的固体单位剂型的制备面临挑战。附图
简沭图I曲线图描述了湿法及干法制粒的如本申请所公开的速释制剂的溶出曲线。图2曲线图显示了如本申请所公开的速释制剂的溶出曲线。图3曲线图显示了润滑剂对于如本申请所公开的速释制剂的溶出曲线的影响。发明详沭本申请描述了用于速释药物的制剂及剂型。本申请所述的制剂适于高剂量的高度水溶性药物的速释。此外，在一些实施方式中，本申请所述的制剂提供了高度吸湿性药物的速释，即便在此类药物必须以相对高剂量给药的情况下。在特别实施方式中，所述速释制剂以单位剂型提供，且在一些实施方式中，所述速释制剂以速释片剂提供。可用于本申请所述的速释制剂及剂型的一个药物实例是GHB。应注意到本申请所呈现的包含GHB的速释剂型的实施方式仅为示例的目的而非限制的目的。可利用本申请提供的制剂及单位剂型来获得GHB及其药学上可接受的盐、水合物、包括互变异构体的异构体、溶剂合物和复合物的速释。GHB的适宜的盐包括羟丁酸钠、羟丁酸钙、以及锂、钾和镁盐。固体形式的GHB给药存在若干挑战。患者在每次给药中的药物摄入量较高，通常至少I. 5克且最高达4. 5克。接受GHB治疗的患者口服固体药物可能具有困难，可能是因为他们具有造成处理及吞咽困难的疾病状态，或者因为他们必须在半夜醒来服药。每次给药大量的药物剂量加剧了该处境。相应地，在并入最大量的活性成分的情况下，希望维持片齐IJ尺寸尽可能的小。此外，如果速释片要实现与现有的Xyrem □服溶液生物等效，此种制剂 须在不存在高水平的加速溶出的赋形剂的情况下快速溶解。如本申请所使用的，术语“GHB”是指Y-羟基丁酸，以及药学上可接受的盐、水合物、包括互变异构体的异构体、溶剂合物和Y-羟基丁酸的复合物。在一些实施方式中，本申请所述的速释GHB组合物包含治疗有效量的羟丁酸钠或其替代盐。如下给出了羟丁酸钠的结构式(Ia)
O
Il
HO-CH2(CH2)2C-O-Na+(la).用于本申请所公开的速释剂型中的替代盐包括式(I)的化合物
O
Y-CH厂(CH2)2-!-。一 XCiJ其中X是药学上可接受的阳离子，且可选自由钾、钙、锂和镁组成的组，并且Y是OH0 Y-羟基丁酸钠(羟丁酸钠)作为Xyrem 口服溶液，当前可购自爵士制药有限公司(JazzPharmaceuticals, Inc.)。“递送率”是指本申请公开的制剂(片剂或剂型)在单位时间内在体内释放的药物量，例如，单位时间内释放的GHB的药学上可接受的盐、水合物、异构体、互变异构体、溶剂合物或复合物的毫克数。“速释”是指在摄入后少于I小时，通常介于约O. I至约I小时和少于约O. 75小时的期限内，将GHB或其药学上可接受的盐、水合物、异构体、互变异构体、溶剂合物或复合物基本完全释放进入使用者的胃肠道。此种递送率允许药物以与口服溶液生物等效的方式被胃肠道吸收。当使用羟丁酸钠作为药物，且考虑与已有的Xyrem 羟丁酸钠口服溶液的生物等效性时，希望获得本申请所述速释制剂的药物的快速释放，因为在递送Xyrem* 口服溶液后，在I小时内出现羟丁酸钠的血浆峰浓度。如果包含于诸如片剂、锭剂或胶囊的剂型中的药物在胃肠道的上段溶出，则在此类速释单位剂型中将通常发生此种快速吸收。“溶出率”是指单位时间内从剂型中体外释放进入释放介质的药物量。本申请所述研究中的体外溶出率是通过将剂型置于维持37°C恒温的美国药典II型搅拌水浴中进行的。在一些实施例中，将部分溶出介质注入色谱系统以定量在各测试间期的溶解药物量。在其它情况下，则通过使用浸入探针测量导电率以对溶出进行监控。本申请使用的“生物利用度”是指当与Xyrem*轻丁酸钠口服溶液口服给药后的体循环中活性药物的AUC相比较时，本申请所公开的剂型口服给药后的体循环中活性药物的曲线下面积或AUC估计值。AUC受到药物在胃肠道中吸收程度的影响。对于羟丁酸钠而言，在上消化道的吸收趋向于最好，因此在特别实施方式中，本申请所述的速释制剂和剂型包含快速溶解以与Xyrem* 口服溶液生物等效的制剂。
如果测试产品与参照产品的Cmax、AUC(0_t)和AUC((|_ )的相对平均值在80 %至125 %内，则认为产品是“生物等效的”。“轻丁酸钠口服溶液”是指当前已知为Xyrem '的产品，该溶液每ml水包含500mg轻丁酸钠，用苹果酸调节pH = 7. 5。术语“AUU表示从O时至t时的血浆浓度曲线下面积。术语“AUCVm”或“AUCQ_inf”表示从O时至无穷大时的血浆浓度时间曲线下面积。“Cmax”是指羟丁酸钠的最大血浆浓度。3克剂量的速释片的Cmax介于10至200 μ g/mL，通常介于20至120μ g/mL。对于例如昏睡病、猝倒、诸如特发性震颤和腿多动综合征的运动失调、纤维肌痛和慢性疲乏综合症的疾病而言，特别希望有此种曲线。“Tmax”是指对于给定药物达到最大血浆浓度的时间，对于羟丁酸钠，其介于O. 5至
2.5小时，通常介于O. 5至I. 5小时/ “tl/2”是指在药物的末端消除相期间血浆浓度降低50%的时间，对于羟丁酸钠，其介于O. 4至O. 9小时，通常介于O. 5至O. 7小时。表观清除速率常数是“ λ ζ”，对于羟丁酸钠，其可介于O. 5至2. 5小时'“羟丁酸盐”是指式I化合物，其中X是药学上可接受的阳离子且可选自由钠、钾、钙、锂和镁组成的组，并且Y是0Η。“羟丁酸钠”是指式Ia化合物。适于口服给药的速释制剂可包括诸如片剂、锭剂或填充胶囊的单位剂型，其在患者摄入一种或多种所述剂型后可递送治疗有效剂量的GHB，各单位剂型可提供例如约
0.5-1. 5g GHB的剂量。此外，速释剂型可以做成便于吞咽的形状或刻痕。可调整如本申请所公开的速释剂型的组成及结构以提供适合特别给药需求的速释性能。特别地，可调整如本申请所述剂型的组成及结构以提供本申请所述的速释性能特征的任意组合。在特别实施方式中，例如，如本申请所公开的速释剂型可以快速起效，在选自给药后少于I小时、少于45分钟、少于30分钟和少于15分钟的时间期限内释放多于约90%，例如，多于约95%的包含于其中的药物。此外，可按需求调整源自如本申请所公开的速释剂型的药物释放率以促进希望的给药方案或实现定向给药。在一个实施方式中，可配制速释剂型以递送多至2，OOOmg的GHB。在特别实施方式中，包含于依据当前说明书的速释剂型中的总药物量可介于约500mg至约l，400mg。例如，在特定此种实施方式中，总药物量可选自介于约500mg至
1,400mg、500mg 至 I, 200mg、500mg 至 I, 100mg、600mg 至 I, 200mg、600mg 至 I, 100mg、600mg至 1，000mg>600mg 至 950mg、600mg 至 850mg、600mg 至 750mg、750mg 至 1，200mg>750mg 至I, 100mg、750mg 至 I, 000mg、750mg 至 950mg、以及 750mg 至 850mg。本申请所述的速释剂型包含促进GHB高载药的速释制剂。例如，在特别实施方式中，本申请所述的速释制剂可包含按重量计介于约70%至98%的GHB。在一些实施方式中，如本申请所公开的速释制剂可包含GHB的量选自下组按重量计为速释制剂的约75%、80%,81 %,82%,83%,84%,85%,86%,87%,88%,89%,90%,91 %,92%,93%,94%,95%、96%、97%、和98%。在一些此种实施方式中，速释制剂中的GHB量按重量计可为速释制剂的约 80-84 82-85 %、82-86 %、84-88 %、85-90 %、88-92 %、90-94 %、94-98 %、94-97 %、94-96 %、95-98 %、95-97 %、和95-96. 5 %的范围。在特别实施方式中，即便具有本申请所述的高载药，本申请所公开的速释制剂也促进生产与Xyrem 羟丁酸钠口服溶液生物等效的固体单位剂型。在一些此种实施方式中，本申请所述的固体单位剂型在给药后少于I小时的期限内释放多于约95%的包含于其中的GHB。本申请所提供的速释制剂通常包含GHB以及若干水平的润滑剂以促进将制剂处理进入单位剂型。因此，在某些实施方式中，本申请所述的制剂包含GHB与如本申请所述的润滑剂的组合，且在一些此种实施方式中，所述速释制剂基本上不含其它赋形剂或佐剂。在其它实施方式中，本申请所述的速释制剂包含GHB和如本申请所述的润滑剂、粘合剂的组合，且在一些此种实施方式中，所述速释制剂基本上不含其它赋形剂或佐剂。在另一实施方式中，本申请所述的速释制剂包含GHB和如本申请所述的润滑剂、表面活性剂的组合，且在一些此种实施方式中，所述速释制剂基本上不含其它赋形剂或佐剂。在进一步的实施方式中，本申请所述的速释制剂包含GHB和如本申请所述的润滑剂、粘合剂、和表面活性剂的组合，且在一些此种实施方式中，所述速释制剂基本上不含其它赋形剂或佐剂。虽然可使用药物与润滑剂、粘合剂和表面活性剂中的一种或多种的组合配制本申请所述的速释制剂，但在一些实施方式中，本申请所述的组合物可包含一种或多种附加赋形剂，选自，例如，填充剂、压缩助剂、稀释剂、崩解剂、着色剂、缓冲剂、包衣、助流剂、或其它适宜的赋形剂。为促进将本申请所述的速释制剂处理进入单位剂型，所述速释制剂通常包含若干水平的润滑剂。例如，在特别实施方式中，所述速释制剂可包含一种或多种选自下组中至少一种的润滑剂硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、氢化蓖麻油、氢化植物油、轻质矿物油、硬脂酸镁、矿物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、硬脂酰醇富马酸钠、硬脂酸锌及前述任意组合。在一些实施方式中，速释制剂中一种或多种润滑剂的的加入量可导致按重量计介于约O. 5%至约10%的总润滑剂含量。例如，在此种实施方式中，如本申请所公开的的速释制剂中总润滑剂·含量可选自按重量计约O. 5%至5%、按重量计约1%至5%、按重量计约4至10%、按重量计约4至8%、按重量计约6至10%、按重量计约1%至3%、按重量计约1%至2%、按重量计约2%至3%，以及按重量计约2%至4%。在一个此种实施方式中，速释制剂中可具有一种或多种润滑剂，且总润滑剂含量按重量计可选自约O. 5%、1%、1.5%、2%、2. 5%、3%、
3.5%,4%,4. 5%,5%,5. 5%,6%,6. 5%,7%,7. 5%,8%,8. 5%,9%,9. 5%和 10%。当速释制剂以片剂的形式提供时，在制片过程中通过使用“冲头表面(puffer) ”系统也可实现更低的润滑剂水平。该系统是现有技术中已知的、商业可购的，且将润滑剂直接应用于冲头及模具表面上，而非遍及制剂。在特别实施方式中，本申请所述的速释组合物可包含选自硬脂酸和硬脂酰醇富马酸钠的润滑剂，其中包含于制剂中的所述润滑剂量按重量计介于约O. 5%至约2%。在另一实施方式中，如本申请所公开的速释制剂可包含介于约O. 5%至约2%重量的硬脂酸镁作为润滑剂。在一个此种实施方式中，硬脂酸镁可与一种或多种其它润滑剂或诸如月桂硫酸钠的表面活性剂组合使用。特别地，如果需要克服硬脂酸镁的潜在疏水性质，当使用硬脂酸续时也可包含月桂硫酸钠(Remington the Science and Practice of Pharmacy,20thedition, Gennaro, Ed. , Lippincott Williams & Wilkins (2000))。在速释制剂包含与润滑剂组合的GHB的特别实施方式中，所述速释制剂可包含按重量计约90-99%的GHB以及按重量计约1-10%的选自下组中至少一种的润滑剂硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、氢化蓖麻油、氢化植物油、轻质矿物油、硬脂酸镁、矿物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、硬脂酰醇富马酸钠、和硬脂酸锌。在一个此种实施方式中，速释制剂可包含按重量计介于约98-99%的GHB以及按重量计介于约1_2%的润滑剂硬脂酸镁。在另一实施例中，速释制剂可包含按重量计约98-99 %的GHB以及按重量计约1_2 %的选自硬脂酸和硬脂酰醇富马酸钠的润滑剂。在并入本申请所述润滑剂的速释制剂的 特别实施方式中，包含于此种制剂中的GHB可选自羟丁酸钠和羟丁酸钙。本申请所述的速释制剂可包含一种或多种粘合剂。适用于当前说明书的速释制剂的粘合剂包括，例如，羟丙基纤维素(HPC)、乙基纤维素、羟丙甲纤维素(HPMC)、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羟乙基纤维素、聚维酮、共聚维酮、预胶凝淀粉、糊精、明胶、麦芽糊精、淀粉、玉米蛋白、阿拉伯胶、海藻酸、卡波姆(交联聚丙烯酸酯)、聚甲基丙烯酸酯、羧甲基纤维素钠、古尔胶、氢化植物油(I型)、甲基纤维素、硅酸镁铝、和海藻酸钠。在特别实施方式中，包含于如本申请所公开的速释剂型中的速释制剂可包含按重量计约1%至10%范围的粘合剂。例如，所述速释制剂可包含选自按重量计约1%、1. 5%,2%,2. 5%,3%,3. 5%,4%,4. 5%、5%、6%、7%、8%、9%、和10%的粘合剂量。在一些此种实施方式中，包含于速释制剂中的粘合剂量可为按重量计约1-2 %、1-3 %、1-4 %、1-5 %、1-6 %、1-7 %、1-8 %、1-9%和1-10%的范围。在一个实施方式中，速释制剂包含与粘合剂组合的GHB。例如，所述速释制剂可包含按重量计介于约90-98%的GHB以及按重量计介于约2-10%的粘合剂。在此种实施方式中，粘合剂可选自，例如，HPMC, HPC、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、聚维酮、和淀粉中的至少一种。在另一实施方式中，所述速释制剂可包含按重量计介于约90-98%的GHB、按重量计介于约1-5%的如本申请所述的润滑剂、以及按重量计介于约1-5%的粘合剂，例如选自HPMC、HPC、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、聚维酮、和淀粉中的至少一种。在又进一步的实施方式中，所述速释制剂可包含按重量计介于约96-98%的GHB，按重量计介于约1_2%的如本申请所述的润滑剂，以及按重量计介于约1-2%的粘合剂，例如选自HPMC、HPC、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、聚维酮、和淀粉中的至少一种。在又另一实施方式中，所述速释制剂可包含按重量计介于约96-98%的GHB，按重量计介于约1_2%的选自硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酰醇富马酸钠及其组合的润滑剂，以及按重量计介于约1-2%的选自HPMC和聚维酮的粘合剂。在并入本申请所述粘合剂的速释制剂的特别实施方式中，包含于此种制剂中的GHB可选自羟丁酸钠和羟丁酸钙。速释制剂也可包含一种或多种表面活性剂。例如，可在包含溶解性差的赋形剂的制剂中加入一种或多种表面活性剂以促进这些赋形剂的溶出，并间接促进药物的的溶出。在如本申请所公开的速释制剂中加入少量的表面活性剂可增加溶出率。在一些实施方式中，所述速释制剂可包含与一种或多种表面活性剂组合的GHB，所述表面活性剂选自例如离子及非离子表面活性剂。在一个此种实施方式中，所述速释制剂可包含至少一种阴离子表面活性剂，包括多库酯钠(磺基丁二酸钠二辛酯)和月桂硫酸钠。在又另一实施方式中，所述速释制剂可包含至少一种选自下组的非离子表面活性剂聚氧乙烯烷基酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、泊洛沙姆(例如，泊洛沙姆188)、聚山梨酯(例如，聚山梨酯80)、山梨坦酯、和单油酸甘油酯。在特别实施方式中，包含于如本申请所公开的速释制剂中的一种或多种表面活性剂的存在量，例如，介于所述速释制剂的按重量计约O. 25-2. 5%。在其它实施方式中，包含于如本申请所公开的速释制剂中的一种或多种表面活性剂的存在量至多为所述速释制剂的按重量计约3. 0%。例如，在一些实施方式中，所述速释制剂可包含具有速释制剂的选自按重量计约O. 01%至3%、0.01%至2%、0. 01%至1%、0. 5%至3%、0. 5%至2%、以及O. 5%至1%范围的一种或多种表面活性剂。在一个此种实施方式中，所述速释制剂可包含按重量计约1%的选自聚山梨酯80、泊洛沙姆188、月桂硫酸钠、和多库酯钠的表面活性剂。在一些实施方式中，本申请所述的速释制剂包括包含与表面活性剂及润滑剂组合的GHB。在一个此种实施方式中，所述速释制剂包含按重量计约90-98%的GHB、按重量计至多约3. 0%的表面活性剂以及按重量计至多约10%的粘合剂。在一个此种实施方式中，所述速释制剂包含按重量计约95-98%的GHB，按重量计约1_2%的选自聚山梨酯80、泊洛沙姆188、月桂硫酸钠、和多库酯钠的表面活性剂，以及按重量计约1-3%的选自HPMC和聚 维酮的粘合剂。在另一此种实施方式中，所述速释制剂包含按重量计约95-97. 5%的GHB，按重量计约O. 5-1%的选自聚山梨酯80、泊洛沙姆188、月桂硫酸钠、和多库酯钠的表面活性剂，按重量计约1-2%的选自HPMC和聚维酮的粘合剂，以及按重量计约1-2%的选自硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酰醇富马酸钠及其组合的润滑剂。在又另一此种实施方式中，所述速释制剂包含按重量计约90-97. 5%的GHB、按重量计约O. 5_2%的选自聚山梨酯80、泊洛沙姆188、月桂硫酸钠、和多库酯钠的表面活性剂，按重量计约1-4%的选自HPMC和聚维酮的粘合剂，以及按重量计约1-4%的选自硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酰醇富马酸钠及其组合的润滑齐U。在并入本申请所述表面活性剂的速释制剂的特别实施方式中，GHB可选自羟丁酸钠和羟丁酸钙。可使用诸如湿法制粒、滚压、流化床制粒和干粉混合的标准工艺制造本申请所述的速释制剂。在例如雷明顿(Remington)，第20版，45章(口服固体剂型)中，提供了用于制造本申请所述速释制剂和单位剂型的适当方法。已发现即便没有粘合剂或诸如压缩助剂的非润滑性赋形剂的帮助，湿法制剂技术也可获得具有适于形成如本申请所述的单位剂型的压缩特性的可流动颗粒。因此，在一些实施方式中，当希望速释制剂的药物含量按重量计大于约85%、90%或95%时，可使用湿法制粒技术制备如本申请所述的速释制剂。在此种实施方式中，如在本申请所提供的实施例中所示的，常规有机或水性溶剂可用于所述湿法制粒方法中。可通过如现有技术中已知的流化床、高剪切或低剪切(湿聚)制粒工艺实施适当的湿法制粒方法。除了 GHB药物、润滑剂、粘合剂和表面活性剂中的一种或多种外，需要时，本申请所述的速释制剂也可包含至少一种选自下组的填充剂或压缩助剂乳糖、碳酸钙、硫酸钙、可压缩糖、葡萄糖结合剂、糊精、葡萄糖、高岭土、碳酸镁、氧化镁、麦芽糊精、甘露醇、微晶纤维素、粉末纤维素、和蔗糖。当使用填充剂或压缩助剂时，在一些实施方式中，其在速释制剂中的包含量按重量计可为约1% -15%的范围。在一些此种实施方式中，所述速释制剂包含按重量计约5-10%的微晶纤维素。在进一步的此种实施方式中，所述速释制剂包含按重量计约2. 5-7. 5%的微晶纤维素。
可通过传统工艺将如本申请所述的速释制剂处理进入适于口服给药的单位剂型，例如填充胶囊、压缩片或锭剂、或适于口服给药的其它剂型。如所述制备的速释剂型可适于口服给药，从而获得并维持在预选间期内的GHB的治疗水平。在一些实施方式中，如本申请所述的速释剂型可包含任意希望形状或尺寸的固体口服剂型，包括圆形、椭圆形、长方圆柱形或多边形。在一个此种实施方式中，速释剂型的表面可为平的、圆的、凹的或凸的。特别地，当速释制剂被制备为片剂时，速释片包含相对高百分含量和绝对量的GHB,因此希望通过替代摄入大量液体或液体/固体混悬液的需求以改善患者的顺应性及便利性。可通过诸如接近间隔的口服摄入给药本申请所述的一种或多种速释片以在相对短的时间期限内向受试者提供GHB的治疗有效剂量。例如，依据当前说明书制备的500mg-l. Og片剂的崩解可在约30-60分钟内将约80-100%的GHB提供给患者。当希望或需要时，可使用现有技术中已知的材料和方法对如本申请所公开的速释剂型的外表面进行水分屏障层包衣。例如，当通过单位剂型递送的GHB是高度吸湿性的，比如当使用羟丁酸钠时，可能希望在如本申请所公开的速释剂型上提供水分屏障层。例如，通 过对片剂包覆基本上水溶性或不溶性聚合物包衣可提供或增强如本申请所公开的速释剂型在贮存期间的防水。有用的水不溶性或耐水性包衣聚合物包括乙基纤维素和聚醋酸乙烯酯。更多的水不溶性或耐水性包衣聚合物包括聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯等。适宜的水溶性聚合物包括聚乙烯醇和HPMC。更多适宜的水溶性聚合物包括PVP、HPC、HPEC、PEG、HEC
坐寸ο本申请公开了通过给药有效量的如本申请所述的一种或多种剂型以治疗GHB可治疗病症的方法。例如，可通过给药本申请剂型治疗昏睡病患者以减少猝倒和/或白天睡目民。此外，本申请所公开的剂型也可用于治疗多种GHB可治疗的病症，比如改善睡眠质量，或者用于希望增加体内生长激素水平的病症，以及治疗纤维肌痛或慢性疲乏综合征。参见，美国专利号5，990, 162。本申请剂型可用于治疗多种其它适应症，包括药物及酒精滥用、焦虑、脑血管疾病、中枢神经系统紊乱、包括帕金森病和阿尔茨海默病在内的神经障碍、多发性硬化症、孤独症、抑郁症、包括诸如过敏性肠紊乱、局部回肠炎和溃疡性结肠炎的肠部炎症在内的炎性病症、自身免疫性炎性病症、特定内分泌失调和糖尿病。也可通过给药本申请剂型以用于组织保护的目的，包括诸如中风、器官移植、器官保存、心肌梗塞或局部缺血、再灌注损伤的低氧/缺氧后的保护，化学疗法、辐射、早老或诸如源自头部创伤的颅内压水平升高的保护。本申请剂型也可用于治疗其它相信是由脂质过氧化和/或自由基引起或加剧的病理学，比如与氧化应激有关的病理学，包括正常衰老。参见，美国专利公开号US 2004/0092455A1。本申请剂型也可用于治疗运动失调，包括腿多动综合征、肌阵挛、张力障碍和/或特发性震颤。参见，Frucht等，MovementDisorders,20(10)，1330(2005)。也可将本申请所公开的剂型提供为试剂盒，所述试剂盒包含含有多个速释片的单独包装的容器，片剂可分别包装在如箔膜或吸塑包装中。片剂可被包装为多种形态，含有或不含有用于防水的干燥剂或其它材料。也可包含诸如打印标签的说明材料或装置以用于给药，比如，在预选的期限和/或预选的间隔内连续给药以在预选的期限内获得希望的羟丁酸钠体内水平，以治疗预选的病症。可给药羟丁酸钠或诸如式(I)化合物的其它羟丁酸盐的约l-400mg/kg的日剂量以完成本申请所公开的治疗结果。例如，可单次或分次给药约0.5-20g日剂量的羟丁酸钠或式(I)化合物，优选约3-9g。例如在美国专利号5，990，162和6，472，432中公开了有用的给药剂量及方式。通过在诸如小鼠的实验动物中发现的有效剂量推知在人体中的有效剂量的方法是现有技术中已知的。参见美国专利号5，294，430或4，939，949。
实施例实施例I.速释羟丁酸钠片本实施例比较了两种具有大于约70%载药的羟丁酸钠压制片，其中一种为湿法制粒。而另一种为滚压制粒。表I中汇总了片剂的组分，以及各生产3000片片剂的批量。表I制剂A (湿法制粒)
权利要求
1.用于GHB口服递送的速释剂型，所述速释剂型包含 速释制剂，所述速释制剂含有GHB的药学上可接受的盐，所述盐的量按重量计为速释制剂的至少70% ;且 其中所述速释剂型在给药后少于一小时的期限内释放至少90%的包含于其中的GHB盐。
2.根据权利要求I所述的速释剂型，其中所述速释制剂包含至少500毫克的GHB盐。
3.根据权利要求I所述的速释剂型，其中所述速释制剂包含至少750毫克的GHB盐。
4.根据权利要求I所述的速释剂型，其中所述GHB盐选自下组中的至少一种轻丁酸钠、羟丁酸钙、羟丁酸锂、羟丁酸钾、和羟丁酸镁。
5.根据权利要求I所述的速释剂型，其中所述GHB盐是羟丁酸钠。
6.根据权利要求I所述的速释剂型，其中所述GHB盐是羟丁酸钙。
7.根据权利要求I所述的速释剂型，其中所述速释剂型在给药后少于45分钟的期限内释放至少80%的包含于其中的GHB。
8.根据权利要求I所述的速释剂型，其中所述速释制剂中包含GHB盐，所述GHB盐的量按重量计选自下组中的至少一种80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、和 98%。
9.根据权利要求I所述的速释剂型，其中所述速释制剂进一步包含至少一种药学上可接受的赋形剂。
10.根据权利要求I所述的速释剂型，其中所述速释制剂进一步包含粘合剂、润滑剂、和表面活性剂中的至少一种。
11.根据权利要求I所述的速释剂型，其中所述速释制剂进一步包含至少一种选自下组的粘合剂羟丙基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙烯醇、羟乙基纤维素、聚维酮、共聚维酮、预胶凝淀粉、糊精、明胶、麦芽糊精、淀粉、玉米蛋白、阿拉伯胶、海藻酸、卡波姆(交联聚丙烯酸酯)、聚甲基丙烯酸酯、羧甲基纤维素钠、瓜尔胶、氢化植物油(I型)、甲基纤维素、硅酸镁铝、和海藻酸钠。
12.根据权利要求11所述的速释剂型，其中所述速释制剂包含粘合剂，所述粘合剂的量按重量计为约1%至10%的范围。
13.根据权利要求I所述的速释剂型，其中所述速释制剂进一步包含至少一种选自下组的润滑剂硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、氢化蓖麻油、氢化植物油、轻质矿物油、硬脂酸镁、矿物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、硬脂酰醇富马酸钠、和硬脂酸锌。
14.根据权利要求13所述的速释剂型，其中所述速释制剂包含润滑剂，所述润滑剂的量按重量计为约O. 5%至5. 0%的范围。
15.根据权利要求I所述的速释剂型，其中所述速释制剂进一步包含选自离子及非离子表面活性剂中至少一种的表面活性剂。
16.根据权利要求15所述的速释剂型，其中所述速释制剂包含表面活性剂，所述表面活性剂的量按重量计为速释剂型的约O. 5%至3. 0%的范围。
17.根据权利要求15所述的速释剂型，其中所述离子表面活性剂选自多库酯钠(磺基丁二酸钠二辛酯)和月桂硫酸钠中的至少一种。
18.根据权利要求15所述的速释剂型，其中所述非离子表面活性剂选自下组中的至少一种聚氧乙烯烷基酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、泊洛沙姆、聚山梨酯、山梨坦酯、和单油酸甘油酯。
19.根据权利要求18所述的速释剂型，其中所述非离子表面活性剂选自泊洛沙姆188、和聚山梨酯80中的至少一种。
20.根据权利要求I所述的速释剂型，其中所述速释剂型是包含片剂的固体剂型。
21.根据权利要求I所述的速释剂型，其中使用选自湿法制粒、干法制粒、和滚压中至少一种的方法制造所述速释制剂剂型。
22.根据权利要求20所述的速释剂型，进一步包含提供于所述速释制剂上的水分屏障层。
23.用于GHB口服递送的速释制剂，所述速释制剂包含 GHB，其量按重量计为约90-98% ； 至少一种粘合剂，其量按重量计为约1-5% ； 至少一种润滑剂，其量按重量计为约1-5% ;且其中所述速释制剂在给药后少于一小时的期限内释放至少90%的包含于其中的GHB。
24.根据权利要求23所述的速释制剂，其中所述至少一种粘合剂选自下组中的至少一种羟丙基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙烯醇、羟乙基纤维素、聚维酮、共聚维酮、预胶凝淀粉、糊精、明胶、麦芽糊精、淀粉、玉米蛋白、阿拉伯胶、海藻酸、卡波姆(交联聚丙烯酸酯)、聚甲基丙烯酸酯、羧甲基纤维素钠、瓜尔胶、氢化植物油(I型)、甲基纤维素、硅酸镁铝、和海藻酸钠。
25.根据权利要求23所述的速释制剂，其中所述至少一种润滑剂选自下组中的至少一种硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、氢化蓖麻油、氢化植物油、轻质矿物油、硬脂酸镁、矿物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、硬脂酰醇富马酸钠、和硬脂酸锌。
26.根据权利要求23所述的速释制剂，进一步包含至少一种表面活性剂，其中所述速释制剂包含 GHB，其量按重量计为约90-97. 5% ； 至少一种粘合剂，其量按重量计为约1-4% ； 至少一种润滑剂，其量按重量计为约1-4% ;以及 至少一种表面活性剂，其量按重量计为约O. 5-2. 0%。
27.根据权利要求26所述的速释剂型，其中所述速释制剂被制备为包含速释片剂的固体剂型，且所述速释片剂在给药后少于一小时的期限内释放至少90%的包含于其中的GHB。
28.根据权利要求26所述的速释制剂，其中所述至少一种表面活性剂选自下组中的至少一种多库酯钠(磺基丁二酸钠二辛酯)、月桂硫酸钠、聚氧乙烯烷基酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、泊洛沙姆、聚山梨酯、山梨坦酯、和单油酸甘油酯。
29.用于GHB药学上可接受的盐口服递送的速释制剂，所述速释制剂包含 GHB的药学上可接受的盐，按重量计为约90-98%，选自羟丁酸钠和羟丁酸钙； 至少一种粘合剂，其量按重量计为约1-5% ； 至少一种润滑剂，其量按重量计为约1-5% ;且其中所述速释制剂在给药后少于一小时的期限内释放至少90%的包含于其中的GHB的药学上可接受的盐。
30.根据权利要求29所述的速释制剂，其中所述至少一种粘合剂选自下组中的至少一种羟丙基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙烯醇、羟乙基纤维素、聚维酮、共聚维酮、预胶凝淀粉、糊精、明胶、麦芽糊精、淀粉、玉米蛋白、阿拉伯胶、海藻酸、卡波姆(交联聚丙烯酸酯)、聚甲基丙烯酸酯、羧甲基纤维素钠、瓜尔胶、氢化植物油(I型)、甲基纤维素、硅酸镁铝、和海藻酸钠。
31.根据权利要求29所述的速释制剂，其中所述至少一种润滑剂选自下组中的至少一种硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、氢化蓖麻油、氢化植物油、轻质矿物油、硬脂酸镁、矿物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、硬脂酰醇富马酸钠、和硬脂酸锌。
32.根据权利要求29所述的速释制剂，进一步包含至少一种表面活性剂，其中所述速释制剂包含 GHB的药学上可接受的盐，按重量计为约90-97. 5%，选自羟丁酸钠和羟丁酸钙； 至少一种粘合剂，其量按重量计为约1-4% ； 至少一种润滑剂，其量按重量计为约1-4% ;以及 至少一种表面活性剂，其量按重量计为约O. 5-2. 0%。
33.根据权利要求32所述的速释制剂，其中所述至少一种表面活性剂选自下组中的至少一种多库酯钠(磺基丁二酸钠二辛酯)、月桂硫酸钠、聚氧乙烯烷基酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、泊洛沙姆、聚山梨酯、山梨坦酯、和单油酸甘油酯。
34.根据权利要求29所述的速释剂型，其中所述速释制剂被制备为包含速释片剂的固体剂型，且所述速释片剂在给药后少于一小时的期限内释放至少90%的包含于其中的GHB的药学上可接受的盐。
35.根据权利要求32所述的速释剂型，其中所述速释制剂被制备为包含速释片剂的固体剂型，且所述速释片剂在给药后少于一小时的期限内释放至少90%的包含于其中的GHB的药学上可接受的盐。
36.治疗患有GHB可治疗病症的个体的方法，所述方法包含 给药速释制剂用于口服递送羟丁酸钠，所述速释制剂包含 羟丁酸钠，其量按重量计为约90-98% ； 至少一种粘合剂，其量按重量计为约1-5% ； 至少一种润滑剂，其量按重量计为约1-5% ;且 其中所述速释剂型在给药后少于一小时的期限内释放至少90%的包含于其中的GHB。
37.根据权利要求36所述的方法，其中所述至少一种粘合剂选自下组中的至少一种羟丙基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙烯醇、羟乙基纤维素、聚维酮、共聚维酮、预胶凝淀粉、糊精、明胶、麦芽糊精、淀粉、玉米蛋白、阿拉伯胶、海藻酸、卡波姆(交联聚丙烯酸酯)、聚甲基丙烯酸酯、羧甲基纤维素钠、瓜尔胶、氢化植物油(I型)、甲基纤维素、硅酸镁铝、和海藻酸钠。
38.根据权利要求36所述的方法，其中所述至少一种润滑剂选自下组中的至少一种硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、氢化蓖麻油、氢化植物油、轻质矿物油、硬脂酸镁、矿物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、硬脂酰醇富马酸钠、和硬脂酸锌。
39.根据权利要求36所述的方法，其中所述速释制剂包含GHB，其量按重量计为约90-97. 5% ； 至少一种粘合剂，其量按重量计为约1-4% ； 至少一种润滑剂，其量按重量计为约1-4% ;以及 至少一种表面活性剂，其量按重量计为约O. 5-2. 0%。
40.根据权利要求39所述的方法，其中所述至少一种表面活性剂选自下组中的至少一种多库酯钠(磺基丁二酸钠二辛酯)、月桂硫酸钠、聚氧乙烯烷基酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、泊洛沙姆、聚山梨酯、山梨坦酯、和单油酸甘油酯。
41.根据权利要求36所述的方法，其中所述速释制剂被制备为包含速释片剂的固体剂型，且所述速释片剂在给药后少于一小时的期限内释放至少90%的包含于其中的GHB。
42.根据权利要求36所述的方法，其中所述病症为猝倒和与昏睡病相关白天睡眠过多。
43.根据权利要求36所述的方法，其中所述病症选自下组中的至少一种运动失调、腿多动综合征、特发性震颤、纤维肌痛和慢性疲乏综合征。
44.根据权利要求20所述的剂型，其中所述速释制剂包含按重量计为约98-99%的GHB,且进一步包含按重量计为介于约1-2 %的润滑剂，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酰醇富马酸钠及其组合。
45.根据权利要求20所述的剂型，其中所述速释制剂包含按重量计为约90-98%的GHB，且进一步包含按重量计为约2-10%的粘合剂，所述粘合剂选自HPMC、HPC、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、聚维酮、淀粉及其组合。
46.根据权利要求20所述的剂型，其中所述速释制剂包含按重量计为约90-98%的GHB，且进一步包含按重量计为约1-5%的润滑剂，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酰醇富马酸钠及其组合，以及按重量计为约1-5%的粘合剂，所述粘合剂选自HPMC、HPC、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、聚维酮、淀粉及其组合。
47.根据权利要求所述20的剂型，其中所述速释制剂包含按重量计为约96-98%的GHB,且进一步包含按重量计为约1-2%的润滑剂，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酰醇富马酸钠及其组合，以及按重量计为约1-2%的粘合剂，所述粘合剂选自HPMC、HPC、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、聚维酮、淀粉及其组合。
48.根据权利要求20所述的剂型，其中所述速释制剂包含按重量计为约95-98%的GHB,且进一步包含按重量计为1-2 %的表面活性剂，所述表面活性剂选自聚山梨酯80、泊洛沙姆188、月桂硫酸钠、和多库酯钠。
49.根据权利要求20所述的剂型，其中所述速释制剂包含按重量计为约95-98%的GHB，且进一步包含按重量计为1-2%的表面活性剂，所述表面活性剂选自聚山梨酯80、泊洛沙姆188、月桂硫酸钠、和多库酯钠，以及按重量计为约1-3%的粘合剂，所述粘合剂选自HPMC和聚维酮。
50.根据权利要求20所述的剂型，其中所述速释制剂包含按重量计为约95-97.5%的GHB，且进一步包含按重量计为约O. 5-1%的表面活性剂，所述表面活性剂选自聚山梨酯.80、泊洛沙姆188、月桂硫酸钠、和多库酯钠，按重量计为约1-2%的粘合剂，所述粘合剂选自HPMC、HPC、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、聚维酮、淀粉及其组合，以及按重量计为约1-2%的润滑剂，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酰醇富马酸钠及其组合。
51.根据权利要求20所述的剂型，其中所述速释制剂包含按重量计为约90-97. 5%的GHB，且进一步包含按重量计为约O. 5-2%的表面活性剂，所述表面活性剂选自聚山梨酯.80、泊洛沙姆188、月桂硫酸钠、和多库酯钠，按重量计为约1-4%的粘合剂，所述粘合剂选自HPMC、HPC、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、聚维酮、淀粉及其组合，以及按重量计为约1-4%的润滑剂，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酰醇富马酸钠及其组合。
全文摘要
本申请提供了适合GHB口服给药的固体速释剂型。所述固体速释剂型包含速释制剂，所述速释制剂含有相对高重量百分比的GHB，其具有与液体GHB剂型相似的生物利用度。
文档编号A61K9/20GK102946869SQ201080067754
公开日2013年2月27日 申请日期2010年5月4日 优先权日2010年5月4日
发明者M·P·墨菲, J·F·普菲费尔, C·P·奥尔菲恩, A·K·麦克金莱, A·M·罗克 申请人:爵士制药有限公司
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